卡瑞利珠單抗聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝細(xì)胞癌的效果觀察

【摘要】目的 探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療中晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的效果。方法 選取2020年10月至2023年10月濱州市中心醫(yī)院收治的60例中晚期HCC患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方式的不同分為對照組和觀察組，各30例。對照組患者接受TACE治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。比較兩組患者療效、T淋巴細(xì)胞亞群水平、腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白（AFP）、細(xì)胞角蛋白19（CK19）和癌胚抗原（CEA）]水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者整體療效更優(yōu)，客觀緩解率更高（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比水平均升高，且觀察組均更高，觀察組患者CD4+/CD8+比值高于治療前和對照組（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且觀察組均更低（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 將卡瑞利珠單抗與TACE相結(jié)合，在治療HCC患者時(shí)取得良好的效果，不僅改善患者免疫功能，還能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平，具備安全性。

【關(guān)鍵詞】卡瑞利珠單抗；肝動脈化療栓塞術(shù)；中晚期肝細(xì)胞癌；免疫功能

【中圖分類號】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.05.0010.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.05.004

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）早期可經(jīng)手術(shù)根治，預(yù)后良好，但多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，該階段患者多出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、梗阻性黃疸、發(fā)熱、乏力等癥狀，甚至出現(xiàn)腹腔積液、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命安全。目前，肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）主要用于治療不可手術(shù)的HCC患者，但因中晚期HCC患者多伴有不同程度的肝功能不全，TACE控制HCC生長的遠(yuǎn)期療效不佳[1]。卡瑞利珠單抗對程序性死亡受體1（PD-1）親和力較高，可阻斷PD-1及其配體（PD-L1）的信號通路，抑制腫瘤免疫逃逸，達(dá)到滅殺腫瘤細(xì)胞目的[2]。有研究顯示，免疫治療聯(lián)合TACE可延長HCC患者生存期[3]。基于此，本研究將卡瑞利珠單抗與TACE相結(jié)合治療HCC患者，評估療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月至2023年10月濱州市中心醫(yī)院收治的60例中晚期HCC患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方式的不同分為對照組和觀察組，各30例。對照組患者中男性22例，女性8例；年齡38～79歲，平均年齡（60.24±7.33）歲；Child-Pugh分級[4]：A級13例，B級17例；肝外轉(zhuǎn)移17例；肝硬化25例；乙型肝炎23例。觀察組患者中男性20例，女性10例；年齡36～77歲，平均年齡（59.61±7.12）歲；Child-Pugh分級：A級15例，B級15例；肝外轉(zhuǎn)移18例；肝硬化22例；乙型肝炎24例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），有可比性。本研究經(jīng)濱州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵巴塞羅那分期[6]為B、C期；⑶Child-Pugh分級為A、B級；⑷有2個(gè)以上可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴繼發(fā)性肝癌者；⑵預(yù)計(jì)生存時(shí)間短于3個(gè)月者；⑶合并凝血功能障礙者；⑷合并其他惡性腫瘤者；⑸合并精神病史或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬锎嬖诮勺C者；⑹合并肝性腦病者；⑺合并重度感染或自身免疫性疾病者；⑻存在肝臟創(chuàng)傷或手術(shù)史者。

1.2 治療方法 對照組：行TACE。術(shù)前常規(guī)消毒、鋪巾，皮下注射2%鹽酸利多卡因注射液（國藥集團(tuán)新疆制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H65020295，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）5 mL行局部麻醉，經(jīng)皮穿刺（Seldinger）技術(shù)穿刺右股動脈，置入導(dǎo)管鞘（杭州啟明醫(yī)療器械股份有限公司，浙械注準(zhǔn)20232031288，型號：GS1635），行肝動脈造影，超微導(dǎo)管至腫瘤血供血管，取100～150 mg注射用奧沙利鉑（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123347，規(guī)格：100 mg/支）+100 mL葡萄糖注射液靜脈滴注，再取4 mg注射用雷替曲塞（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20223017，規(guī)格：2 mg/支）+100 mL生理鹽水靜脈滴注，時(shí)間均gt;20 min。給予5～10 mL碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL/支），注射用鹽酸表柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990280，規(guī)格：10 mg/瓶）20 mg栓塞后，再予以明膠海綿顆粒栓塞劑[杭州艾力康醫(yī)藥科技有限公司，型號：Gelfoam 560（560～710 μm）]栓塞。每隔1個(gè)月復(fù)查1次，患者出現(xiàn)新病灶時(shí)再次行TACE，共復(fù)查2次。觀察組：予以注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶）200 mg，先用5 mL滅菌注射用水復(fù)溶，再與100 mL的5%葡萄糖注射液混勻，靜脈滴注，于TACE后間隔至少30 min使用，1次/3周，共靜脈滴注3次。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴療效。完全緩解（CR）：病灶消失且持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：病灶縮小≥30%，且持續(xù)1個(gè)月以上；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶縮小lt;30%或增加lt;20%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶增加≥20%或有新病灶出現(xiàn)[7]。客觀緩解率=CR率+PR率。⑵T淋巴細(xì)胞亞群。包括CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值。于治療前后采集患者空腹靜脈血4 mL，抗凝后采用流式細(xì)胞儀（深圳唯公生物科技有限公司，型號：EasyCell 103A0）檢測上述指標(biāo)。⑶腫瘤標(biāo)志物。包括治療前后的甲胎蛋白（AFP）、細(xì)胞角蛋白19（CK19）和癌胚抗原（CEA）水平。采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，采用離心機(jī)制備血清（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min；離心半徑：10 cm；離心時(shí)間：13 min），檢測上述指標(biāo)（方法為酶聯(lián)免疫吸附法）。⑷不良反應(yīng)。不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（胃腸系統(tǒng)反應(yīng)+轉(zhuǎn)氨酶升高+手足綜合征+骨髓抑制+腹瀉+食欲減退）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，行t檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者整體療效更優(yōu)，客觀緩解率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療后，兩組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比水平均升高，且觀察組均更高，觀察組患者CD4+/CD8+比值高于治療前和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比水平、對照組患者治療前后CD4+/CD8+比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者治療后腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

TACE是治療中晚期HCC的主要手段，其能夠通過微創(chuàng)介入的方式將化療藥物直接注入，使藥物濃度在肝癌局部達(dá)到較高水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡，延長中晚期HCC患者的生存期，但由于中晚期HCC患者常伴有不同程度的肝功能不全，單一TACE的治療效果有限。有研究顯示，免疫抑制劑用于癌癥效果確切，且卡瑞利珠單抗可使病情進(jìn)展者獲益，為肝癌治療提供新方向[8]。

本研究顯示，相較于對照組，觀察組患者在整體治療效果及客觀緩解率方面均表現(xiàn)出更顯著的改善，這提示觀察組方案可提升療效。分析原因?yàn)椋琓ACE可直接栓塞病灶，達(dá)到滅殺腫瘤細(xì)胞目的；而卡瑞利珠作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，能夠與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合通路，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，加強(qiáng)免疫功能，實(shí)現(xiàn)免疫抗腫瘤效果。兩種方案聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，增強(qiáng)療效[9]。免疫系統(tǒng)在監(jiān)控和清除異常細(xì)胞方面起著重要作用，免疫功能低下可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)，HCC的腫瘤微環(huán)境復(fù)雜，免疫功能受損是其特征之一，影響治療效果和預(yù)后。本研究顯示，兩組患者治療后CD4+T淋巴細(xì)胞百分比水平均升高，且觀察組均更高，觀察組患者CD4+/CD8+比值高于治療前和對照組，這提示觀察組方案可提高患者免疫功能。分析原因?yàn)椋琓ACE可通過多種機(jī)制影響腫瘤免疫，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞釋放，還可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞凋亡，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫微環(huán)境。卡瑞利珠單抗可特異性地靶向結(jié)合淋巴細(xì)胞受體，發(fā)揮免疫抑制和降低腫瘤負(fù)荷作用，提高HCC患者機(jī)體抗腫瘤功能；此外，卡瑞利珠單抗還能夠下調(diào)腫瘤微環(huán)境中負(fù)向調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，改善腫瘤組織內(nèi)的免疫微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答[10]。AFP作為診斷HCC的關(guān)鍵腫瘤標(biāo)志物，盡管其應(yīng)用廣泛，但特異性方面存在局限。而CK19不僅能幫助識別肝癌細(xì)胞的起源與類型，還反映出肝癌的惡性程度及病情進(jìn)展。同時(shí)，CEA在多數(shù)肝癌病例中呈現(xiàn)陽性，其與肝癌的分化程度、癌栓生成及轉(zhuǎn)移行為緊密相連。本研究揭示，在接受治療后，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均有所下降，且觀察組的下降程度更為顯著，這表明觀察組所采用的治療方案在抗腫瘤作用上表現(xiàn)更佳。分析原因?yàn)椋琓ACE可使局部腫瘤組織壞死，并且局部灌注化療藥物，可有效滅殺腫瘤細(xì)胞，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平；卡瑞利珠單抗可通過重建機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)栓塞藥物沉淀，增強(qiáng)TACE治療效果，提高化療敏感性[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，提示卡瑞利珠單抗與TACE聯(lián)合的治療方案安全性理想。分析原因?yàn)椋鹄閱慰沟拿庖咧委煓C(jī)制與TACE的局部治療機(jī)制具有協(xié)同作用，且大多數(shù)不良反應(yīng)患者可耐受，因此，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有良好的安全性。但本研究在探索卡瑞利珠聯(lián)合TACE治療HCC患者的過程中仍存在一定的局限性，如研究樣本量較少等，在未來的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，從而提升研究結(jié)果的科學(xué)性與準(zhǔn)確率。

綜上所述，卡瑞利珠單抗與TACE治療HCC效果較好，這種聯(lián)合治療方法不僅改善患者免疫功能，還能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平，具備安全性。

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作者簡介：楊會利，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤的內(nèi)科診療。