基于低氧誘導因子1α通路探討二甲雙胍恩格列凈片對超重/肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗的作用

【摘要】目的 基于低氧誘導因子1α（HIF-1α）通路探討二甲雙胍恩格列凈復方制劑對超重/肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者胰島素抵抗的影響，為臨床提供參考。方法 選取2023年12月至2024年7月浙江省立同德醫院收治的80例新發超重/肥胖的T2DM患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。對照組患者接受鹽酸二甲雙胍片口服治療，觀察組患者接受二甲雙胍恩格列凈片（I）口服治療。比較兩組患者BMI、腰圍、腰臀比、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、HIF-1α、瘦素（Leptin）、脂聯素（APN）水平和不良反應發生情況。結果 治療后，兩組患者各項身體指標均降低，且觀察組均更低（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者各項血脂水平均改善，且觀察組改善均更優（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者各項血糖、胰島功能水平均改善，且觀察組改善均更優（均Plt;0.05）。治療后，兩組患者各項血漿指標水平均改善，且觀察組改善均更優（均Plt;0.05）。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 二甲雙胍恩格列凈復方制劑可有效降低超重/肥胖T2DM患者的體質量，改善血糖、血脂水平，并可通過干預HIF-1α信號通路，改善患者胰島素抵抗。

【關鍵詞】低氧誘導因子1α；二甲雙胍；恩格列凈；超重/肥胖；2型糖尿病；胰島素抵抗；血糖；血脂

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.05.0032.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.05.011

超重/肥胖的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者病情進展更快，胰島素抵抗更嚴重[1]。二甲雙胍的治療效果已被證實，但對于超重/肥胖型患者多數予以2種或以上藥物聯合治療[2]。恩格列凈作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，可加快葡萄糖排泄和能量消耗，減輕患者體質量，而二甲雙胍恩格列凈復方制劑同時具有雙胍類和SGLT2抑制劑的藥理作用，可同時發揮降糖和保護心血管作用，具有服用方便的優勢[3]。有研究顯示，糖尿病患者的低氧誘導因子-1α（HIF-1α）蛋白表達異常或功能受損，可能會導致抗凋亡分子的低表達，進而引發胰島β細胞的凋亡，在糖尿病的發生與發展過程中有著重要意義[4]。基于此，本研究基于低氧誘導因子-1α（HIF-1α）通路探討二甲雙胍恩格列凈復方制劑對超重/肥胖的T2DM患者胰島素抵抗的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2023年12月至2024年7月浙江省立同德醫院收治的80例新發超重/肥胖的T2DM患者，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。對照組：年齡20～73歲，平均年齡（58.77±11.24）歲；女性17例，男性23例。觀察組：年齡22～79歲，平均年齡（59.26±11.41）歲；女性19例，男性21例。兩組患者年齡、性別比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），組間可比。本研究經浙江省立同德醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。納入標準：⑴符合T2DM[5]的診斷標準；⑵BMI≥24 kg/m2；⑶年齡20～79歲。排除標準：⑴合并糖尿病急性并發癥者；⑵合并其他嚴重疾病者；⑶對本研究使用藥物過敏者；⑷妊娠期、哺乳期婦女；⑸繼發性肥胖者；⑹入組前6個月內使用減肥藥、調脂藥物者。

1.2 治療方法 兩組患者均進行常規（飲食、運動指導）干預。對照組：口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：0.5 g/片），0.5 g/次，2次/d，并依據血糖水平每周增加0.5 g，每天最大劑量為2.5 g。觀察組：口服二甲雙胍恩格列凈片（Ⅰ）（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20213448，規格：每片含鹽酸二甲雙胍500 mg與恩格列凈5 mg）治療，1片/次，2次/d。兩組患者均連續治療12周。

1.3 觀察指標 ⑴比較兩組患者身體指標情況。于治療前、治療12周后測量兩組患者體質量、腰圍、臀圍，計算BMI和腰臀比。BMI和=體質量（kg）/身高2（m）；腰臀比=腰圍（cm）/臀圍（cm）。⑵比較兩組患者血脂水平。抽取患者2 mL空腹靜脈血，使用離心機以3 500 r/min的轉速離心10 min（離心半徑：12 cm），取血清，以全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特，型號：DxC 500 AU）檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。治療前、治療12周后進行檢測。⑶比較兩組患者血糖、胰島功能水平。抽取患者2 mL靜脈血，糖化血紅蛋白（HbA1c）使用免疫層析法檢測，另采集患者靜脈血2 mL，離心方式同⑵，取血清，空腹血糖（FBG）以葡萄糖氧化酶法檢測；空腹胰島素（FINS）以放射免疫法檢測。計算胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。HOMA-β=（20×FINS）/（FBG－3.5）；HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5。治療前后檢測。⑷比較兩組患者血漿指標水平。治療前、治療12周后采集患者靜脈血2 mL，離心方式同⑵，HIF-1α、瘦素（Leptin）、脂聯素（APN）均以酶聯免疫吸附法檢測。⑸比較兩組患者不良反應發生情況。不良反應（腹脹+惡心嘔吐）總發生率=各項不良反應發生例數之和/總例數×100%。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行數據處理。計量資料以（x）表示，行t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者身體指標情況比較 治療后，兩組患者BMI、腰圍、腰臀比均降低，且觀察組均更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血脂水平比較 治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且觀察組改善均更優，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者血糖、胰島功能水平比較 治療后，兩組患者FBG、HbA1c、HOMA-IR均降低，HOMA-β均升高，且觀察組改善均更優，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者血漿指標水平比較 治療后，兩組患者HIF-1α、Leptin均降低，APN均升高，且觀察組改善均更優，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者發生腹脹5例，惡心嘔吐6例；對照組患者發生腹脹4例，惡心嘔吐3例。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2值=1.147，P值=0.284）。

3 討論

超重/肥胖型T2DM患者往往有更為嚴重的高血糖癥狀，因此，臨床上對該類患者多采用≥2種以上藥物聯合治療[2]。二甲雙胍與恩格列凈的復方制劑具有兩種藥物的藥理作用，能夠降低血糖，并可降低血脂，減輕體質量，而復方制劑的使用可減少單次服用二甲雙胍的劑量，患者更易接受，利于提高患者治療依從性。HIF-1α通路不僅與胰島素抵抗、炎癥等T2DM的核心病理特征具有緊密聯系，而且還展現出作為潛在治療靶點的巨大潛力，為探索T2DM的新型治療方案提供啟示。因此，本研究通過HIF-1α通路分析該復方制劑改善超重/肥胖型T2DM患者胰島素抵抗的機制，為該復方制劑的臨床應用提供數據支持。

本研究結果顯示，兩組患者治療后BMI、腰圍、腰臀比均降低，且觀察組均更低；兩組患者治療后各項血脂水平均改善，且觀察組改善均更優，提示二甲雙胍恩格列凈復方制劑在降低體質量、改善血脂水平和體態方面具有優勢。分析原因為，恩格列凈可調節二甲雙胍治療效果不理想患者的內臟脂肪，恩格列凈單用或與二甲雙胍聯合均顯現出良好的效果，恩格列凈還可抑制脂肪合成，且其降糖效果不受胰島細胞功能的影響，能消耗能量和分解脂肪，從而改善肥胖和血脂水平[6]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者各項血糖、胰島功能水平均改善，且觀察組改善均更優，提示該復方制劑具有降糖作用，并可有效改善胰島抵抗狀態。分析原因為，恩格列凈是一種具有創新作用機制的降糖藥物，它通過特異性抑制腎臟中的SGLT2活性來發揮其降糖效果。且恩格列凈的作用不依賴于胰島β細胞的功能，因此，恩格列凈通過抑制SGLT2的活性，增加葡萄糖的排泄，從而有效地降低血糖水平。這種獨特的降糖機制不僅能降低患者的FBG和餐后血糖，而且能長期持續地控制血糖。此外，恩格列凈在降糖的同時還具有利尿和消耗熱量的作用。由于抑制SGLT2的活性，葡萄糖的排泄增加，帶走大量的水分，從而產生利尿效果。同時，葡萄糖的排泄也意味著熱量的消耗，這對于控制患者的體質量非常有利。因此，恩格列凈在降糖的同時還能減輕患者的體質量，改善胰島素抵抗[7]。

HIF-1α水平的升高會促進糖酵解反應，從而導致血糖水平升高，這不僅加劇糖尿病的病情，還增加心血管疾病的發病風險。與此同時，Leptin水平的上升會引起胰島素抵抗，干擾胰島素的正常功能，進一步加大血糖控制的難度，并且與多種心血管危險因素密切相關。APN的降低則削弱其增強胰島素敏感性和抗炎的作用，加劇胰島素抵抗和糖代謝的紊亂，同樣提升心血管疾病的發病風險。本研究顯示，兩組患者治療后各項血漿指標水平均改善，提示該復方制劑可通過干預HIF-1α信號通路，改善胰島素抵抗。分析原因為，Leptin、APN水平的改善可能與該復方制劑可改善患者血脂水平和胰島素抵抗有關，同時HIF-1是胰島素抵抗的致病因素。有研究顯示，通過下調HIF-1α通路，可以減緩胰島β細胞的損傷進程。而抑制HIF-1α蛋白的表達，能促進葡萄糖穩態的恢復，進而改善胰島β細胞的功能[8]。分析原因為，該復方制劑可通過調節血糖、血脂作用，調節HIF-1α信號通路，抑制缺氧應激反應，調控脂肪組織炎癥因子的釋放，改善胰島素抵抗，從而改善Leptin、APN水平。另外，本研究兩組患者不良反應總發生率無差異，提示觀察組方案具有良好的安全性。分析原因為，二甲雙胍的消化系統不良反應較大，但復方制劑相對減少二甲雙胍的使用劑量，且恩格列凈經臨床試驗證實，未增加低血糖的風險，具有較高安全性[2]。

綜上所述，二甲雙胍恩格列凈復方制劑用于超重/肥胖T2DM患者可有效降低患者體質量，改善血脂、血糖和Leptin、APN水平，并可通過干預HIF-1α信號通路，改善患者胰島抵抗狀態，安全性理想。

參考文獻

宋文娟，吳俊杰，李玉濤，等. 2型糖尿病患者肥胖與內分泌指數的關系研究[J].浙江預防醫學， 2020， 32（5）： 508-511.

劉向陽，曹宏偉，賴敬波，等.恩格列凈聯合二甲雙胍治療新診斷超重及肥胖2型糖尿病的臨床觀察[J].解放軍醫藥雜志， 2020， 32（9）： 26-29.

阮丹丹，林勇，王寅.恩格列凈聯合吡格列酮二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床效果[J].中國醫藥， 2022， 17（3）： 407-410.

謝敏，陳楓，陳莊. HIF-1α與糖尿病研究進展[J].現代預防醫學， 2013， 40（21）： 4060-4063.

中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）[J].中國實用內科雜志， 2021， 41（8）： 668-695.

王璐，魏安華，曾露，等.恩格列凈治療2型糖尿病有效性安全性和經濟性的快速衛生技術評估[J].醫藥導報， 2023， 42（12）： 1841-1849.

賈慧霞，高磊.恩格列凈對2型糖尿病患者左心功能及血糖血脂水平變化的影響分析[J].國際生物醫學工程雜志， 2021， 44（4）： 281-285.

張茜，魏皓月，魏代浩，等.缺氧誘導因子1α/6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2， 6-二磷酸酶3信號通路對糖酵解誘導胰島β細胞去分化作用的研究進展[J].中國糖尿病雜志， 2024， 32（3）： 222-226.

基金項目：浙江省醫學會臨床醫學專項資金項目（編號：2023ZYC-A03）

作者簡介：吳翔，碩士研究生，主治醫師，研究方向：內分泌疾病的診療。