體外循環(huán)手術(shù)中西維來司他鈉的腦保護(hù)作用

[摘要] 目的 探討體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）管路中預(yù)充西維來司他鈉對心臟瓣膜置換術(shù)患者的腦部保護(hù)作用。方法 選取2022年1月至2023年12月的104例患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=54）和對照組（n=50）。實(shí)驗(yàn)組患者在CPB預(yù)充液中加入西維來司他鈉4.8mg/kg，對照組患者加入等量生理鹽水。在麻醉誘導(dǎo)后5min及主動(dòng)脈開放后10min、4h、24h、72h采集頸內(nèi)靜脈血，檢測血漿S-100蛋白、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的濃度。同時(shí)記錄手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間、平均動(dòng)脈壓及血細(xì)胞比容。結(jié)果 兩組患者的手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間、輔助循環(huán)時(shí)間、平均動(dòng)脈壓及血細(xì)胞比容比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。麻醉后兩組患者的S-100蛋白和IL-6比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），CPB后，兩組患者的血漿S-100蛋白和IL-6濃度均升高，但實(shí)驗(yàn)組患者主動(dòng)脈開放后早期（10min、4h、24h）的S-100蛋白和IL-6濃度顯著低于對照組（Plt;0.05）。結(jié)論 西維來司他鈉作為在CPB心臟手術(shù)中的腦保護(hù)藥物，可降低S-100蛋白和IL-6水平，發(fā)揮保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞的作用。

[關(guān)鍵詞] 西維來司他鈉；S-100蛋白；白細(xì)胞介素-6；腦保護(hù)；體外循環(huán)

[中圖分類號(hào)] R619" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A""" [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.03.013

[Abstract] Objective To investigate the cerebro protective effect of pre-filled sivelestat sodium during cardiopulmonary bypass （CPB） in patients with valve replacement surgery. Methods From January 2022 to December 2023， 104 patients were included and randomly divided into experimental group （n=54） and control group （n=50）. The sivelestat sodium 4.8mg/kg was mixed to the pre-filled solutions for CPB in experimental group， while an equal amount of physiological saline solution was mixed in control group. Internal jugular venous blood was collected 5 minutes after anesthesia induction and 10 minutes， 4 hours， 24 hours， and 72 hours after the aortic cross-clamp was released to detect plasma S-100 protein and interleukin （IL）-6 concentrations. Data on operation time， CPB time， mean arterial pressure， and hematocrit were also recorded. Results There were no statistical differences in operation time， CPB time， assisted circulation time， mean arterial pressure， and hematocrit between two groups （Pgt;0.05）. After anesthesia， there were no significant differences in S-100 protein and IL-6 between two groups （Pgt;0.05）. After， the plasma concentrations of S-100 protein and IL-6 increased in both groups， but the concentrations of S-100 protein and IL-6 in experimental group were significantly lower than those in control group at early stages （10 minutes， 4 hours， 24 hours） after the aortic cross-clamp was released （Plt;0.05）. Conclusion Sivelestat sodium， as a cerebro protective drug in CPB heart surgery， can reduce the levels of S-100 protein and IL-6， demonstrating a protective effect on central nervous cells.

[Key words] Sivelestat sodium; S-100 protein; IL-6; Cerebro protection; Cardiopulmonary bypass

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）在瓣膜置換手術(shù)中可引起低灌注、血液稀釋和炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而損害大腦功能。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6在缺血1h后即觀察到明顯的分泌活動(dòng)增強(qiáng)與含量升高。這些因子可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)及內(nèi)毒素的分泌及趨化作用，故早期治療炎癥反應(yīng)是重點(diǎn)^[1]。S-100蛋白主要存在于形態(tài)膠質(zhì)細(xì)胞及施萬細(xì)胞中，具有高度的神經(jīng)系統(tǒng)特異性^[2]。CPB期間的肝素、魚精蛋白等不影響其含量，神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)血漿S-100蛋白升高，可作為心臟手術(shù)后早期腦損害的敏感指標(biāo)^[3]。西維來司他鈉是一種有效抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）的物質(zhì)，可有效減輕炎癥反應(yīng)對組織的損傷。2022年西維來司他鈉對急性肺損傷和膿毒血癥的治療已納入專家共識(shí)^[4]；國內(nèi)外早期關(guān)于西維來司他鈉對大鼠多種神經(jīng)細(xì)胞損傷模型（包括顱腦損傷、脊髓缺血再灌注損傷及腦缺血再灌注損傷）的保護(hù)作用研究表明，西維來司他鈉可通過抑制NE活性、減少自由基及脂質(zhì)過氧化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，與干細(xì)胞聯(lián)用可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)^[5-9]。本研究旨在探討CPB過程中預(yù)充西維來司他鈉對瓣膜置換手術(shù)患者的腦保護(hù)作用，通過對比分析炎癥指標(biāo)及特異性炎癥蛋白，揭示其腦保護(hù)機(jī)制。

1 "資料與方法

1.1 "研究對象

選取2022年1月至2023年12月的104例患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=54）和對照組（n=50）。實(shí)驗(yàn)組中男24例，女30例，平均年齡（61.56±7.84）歲，體表面積（1.702±0.271）m²，左心室射血分?jǐn)?shù)（57.78±6.92）%，使用1∶4含血停搏液38例；對照組中男20例，女30例，平均年齡（64.27±6.98）歲，體表面積（1.719±0.304）m²，左心室射血分?jǐn)?shù)（55.14±7.38）%，使用1∶4含血停搏液39例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究患者均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)德陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2021-10-033-K01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合現(xiàn)行心臟瓣膜病手術(shù)指南要求的患者；②術(shù)前體溫維持在正常范圍內(nèi)，無發(fā)熱現(xiàn)象；③年齡18～70周歲；④術(shù)前檢查確認(rèn)無感染性心內(nèi)膜炎、糖尿病、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及精神疾病史，且肺部、肝臟及腎臟功能評(píng)估均未見顯著異常，紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；⑤患者對本研究內(nèi)容充分了解，表示同意參與，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)過程中調(diào)整手術(shù)方案，涉及深低溫停循環(huán)技術(shù)；②患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）時(shí)，其降鈣素原水平≥1ng/ml；③進(jìn)入ICU時(shí)，患者體溫gt;37.3℃；④術(shù)后6h內(nèi)，任意1h引流gt;300ml或引流gt;200ml/h，持續(xù)3h，或彩超顯示心臟壓塞；⑤術(shù)后出現(xiàn)惡性心律失常或低心排出量綜合征等嚴(yán)重心臟相關(guān)并發(fā)癥；⑥術(shù)后出現(xiàn)腎功能衰竭、瓣周漏等其他嚴(yán)重并發(fā)癥；⑦術(shù)后再次手術(shù)；⑧術(shù)中、術(shù)后死亡。

1.2 "方法

實(shí)驗(yàn)組患者采用西維來司他鈉（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203093，生產(chǎn)單位：上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g/瓶）按4.8mg/kg溶于100ml生理鹽水加入CPB預(yù)充液中；對照組患者加入等量生理鹽水。兩組患者分別于麻醉誘導(dǎo)后5min（T₀）及主動(dòng)脈開放后10min（T₁）、4h（T₂）、24h（T₃）、72h（T₄）采集頸內(nèi)靜脈血，檢測血漿S-100蛋白、細(xì)胞因子IL-6的濃度。

1.3 "手術(shù)過程

在標(biāo)準(zhǔn)麻醉程序下，手術(shù)通過胸骨正中或右側(cè)胸部的微創(chuàng)小切口進(jìn)行，全身接受肝素化處理（3mg/kg），待激活全血凝固時(shí)間（activated clotting time of whole blood，ACT）延長gt;480s，隨即建立CPB轉(zhuǎn)機(jī)。膜式氧合器氧合，60～80ml/（kg·min），氧流量為灌注量的1/2～2/3進(jìn)行調(diào)整，采用非波動(dòng)性灌注策略及pH穩(wěn)態(tài)方法進(jìn)行血?dú)夤芾?。保持患者的平均?dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）維持在50～80mmHg（1mmHg= 0.133kPa），血液中度稀釋[血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）控制在0.25～0.27]，并維持中度低溫狀態(tài)（鼻咽溫度維持在30℃～32℃）。選用1 ： 4比例的含血停搏液或組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液（histidine-tryptophan- ketoglutarate solution，HTK），通過主動(dòng)脈根部或左右冠狀動(dòng)脈開口精準(zhǔn)灌注。含血停搏液首劑量為20ml/kg，隨后每30min追加10ml/kg。初始給予HTK 2000ml，必要時(shí)于術(shù)中2h后再次使用1 ： 4含血停搏液灌注。CPB結(jié)束后，使用魚精蛋白有效中和體內(nèi)殘余的肝素，使ACT恢復(fù)至接近術(shù)前水平。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測中心靜脈壓、心電圖、靜脈血氧飽和度、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓、尿量、血?dú)夥治?、電解質(zhì)平衡及體溫等關(guān)鍵生理指標(biāo)。

1.4 "觀察指標(biāo)

記錄兩組患者的手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間、輔助循環(huán)時(shí)間。測定麻醉后CPB前、心臟復(fù)跳停10min后、回監(jiān)護(hù)室即刻MAP，血細(xì)胞比容（hematocrit，HCT）。比較組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)及組間相同時(shí)間點(diǎn)血漿S-100蛋白、IL-6的濃度變化。

1.5 ""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c²檢驗(yàn)，nlt;5時(shí)使用Fisher’s精確檢驗(yàn)；組內(nèi)重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，設(shè)置犯Ⅰ類錯(cuò)誤的概率≤5%（雙側(cè)），犯Ⅱ類錯(cuò)誤的概率≤20%。

2" 結(jié)果

2.1 "兩組患者的時(shí)間數(shù)據(jù)、MPA和HCT比較

兩組患者的手術(shù)時(shí)間、CPB總時(shí)間、輔助循環(huán)時(shí)間，T₀、心臟復(fù)跳10min后、返回ICU即刻MAP和HCT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2" 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)的血漿S-100蛋白、IL-6濃度比較

麻醉后兩組患者的S-100蛋白和IL-6比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），經(jīng)CPB后S-100蛋白和IL-6濃度均上升，S-100蛋白在主動(dòng)脈開放4h后達(dá)高峰，IL-6在主動(dòng)脈開放后24h達(dá)高峰。實(shí)驗(yàn)組患者T₁、T₂、T₃時(shí)間點(diǎn)的S-100蛋白和IL-6濃度明顯高于對照組（Plt;0.05），兩組患者T₄時(shí)間點(diǎn)的S-100蛋白和IL-6濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。除實(shí)驗(yàn)組患者T₄時(shí)間點(diǎn)的S-100蛋白與T₀時(shí)間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）外，兩組患者T₁、T₂、T₃、T₄時(shí)間點(diǎn)的S-100蛋白、IL-6濃度均明顯高于T₀時(shí)間點(diǎn)（Plt;0.05），見表2。

3" 討論

NE的活躍可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部炎癥損傷，這與肺血管的通透性和氣管的收縮有關(guān)，目前對該問題的研究已比較成熟，而在急性腦損傷的作用方面研究較少。研究發(fā)現(xiàn)NE破壞血-腦脊液屏障，加劇炎癥細(xì)胞外溢，進(jìn)一步削弱屏障完整性。更嚴(yán)重的是NE滲透腦實(shí)質(zhì)后，降解細(xì)胞外基質(zhì)，威脅神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞生存，造成腦組織深層損害^[10]；Yamauchi" 等^[11]進(jìn)一步通過動(dòng)物模型證實(shí)NE可介導(dǎo)促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。西維來司他鈉是一種NE高度專一的抑制劑，通過抑制NE的活性發(fā)揮作用。李曼霞等^[12]研究發(fā)現(xiàn)西維來司他鈉對缺血再灌注損傷的離體腦星形膠質(zhì)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，蘇海等^[13]、熊啟江等^[5]對大鼠顱腦損傷模型研究發(fā)現(xiàn)西維來司他鈉可抑制顱腦損傷大鼠腦組織NE的釋放，抑制中性粒細(xì)胞活化和浸潤，減少自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)和功能完整，降低血-腦脊液屏障的通透性并減輕腦水腫，表明西維來司鈉對大鼠繼發(fā)性腦損傷有保護(hù)作用。

IL-6作為一種重要的炎癥介質(zhì)，在CPB過程中通常顯著升高。歸因于CPB過程中血液與人工管道的接觸、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷等多種因素共同作用的結(jié)果。因此，臨床上常將IL-6水平作為評(píng)估體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度的一個(gè)重要參考指標(biāo)，其濃度的變化可反映炎癥反應(yīng)的活躍狀態(tài)。Zheng等^[14]研究觀察40例接受CPB的心臟手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)IL-6水平在CPB開始后迅速上升，并在術(shù)后持續(xù)保持高水平。特別是在CPB開始后10min內(nèi)，IL-6水平即顯著升高，提示早期炎癥反應(yīng)被迅速激活。一項(xiàng)關(guān)于CPB對老年患者認(rèn)知功能影響的研究發(fā)現(xiàn)，CPB開始后IL-6水平即顯著升高，并在術(shù)后24h內(nèi)持續(xù)保持高水平^[15]。本研究中，兩組患者術(shù)前血漿中IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在CPB后的各時(shí)間點(diǎn)，促炎性因子IL-6較CPB前均有明顯升高，且在主動(dòng)脈開放后24h達(dá)到頂峰，隨后逐漸下降，但實(shí)驗(yàn)組于主動(dòng)脈開放后10min、4h、24h各時(shí)點(diǎn)顯著低于對照組，在主動(dòng)脈開放后72h兩組患者血漿中的IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在CPB管路中預(yù)充西維來司他鈉術(shù)后早期可顯著減少IL-6的釋放，但后期效果不明顯，這可能與西維來司他鈉的藥物半衰期及后期的抗炎因子釋放有關(guān)系，但本研究并未對此展開更深入的研究。

S-100蛋白是神經(jīng)組織內(nèi)一種具有高度特異性的標(biāo)志性蛋白質(zhì)，其獨(dú)特定位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是施萬細(xì)胞中，這一特性使S-100蛋白受外界非神經(jīng)系統(tǒng)因素的影響微乎其微。當(dāng)大腦損傷時(shí)，S-100蛋白濃度急劇增加，隨后通過受損的血-腦脊液屏障滲漏至血液循環(huán)中。Tollefson等^[16]在一項(xiàng)針對CPB后認(rèn)知功能研究中發(fā)現(xiàn)S-100蛋白水平在CPB開始后4h內(nèi)有所上升，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。然而，術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者的S-100蛋白水平升高更明顯，提示S-100蛋白可能與術(shù)后認(rèn)知功能下降有關(guān)。Wang等^[17]在一項(xiàng)關(guān)于CPB后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然S-100蛋白水平在CPB后有所升高，但升高幅度和時(shí)間點(diǎn)與患者的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率并不完全一致。本研究中兩組患者麻醉后S-100蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)CPB后S-100蛋白在主動(dòng)脈開放4h后達(dá)峰值，主動(dòng)脈開放后10min、4h、24h，實(shí)驗(yàn)組患者的S-100蛋白水平明顯高于對照組，兩組患者72h的S-100蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組患者主動(dòng)脈開放后72h與CPB前的S-100蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余時(shí)間點(diǎn)兩組患者的S-100蛋白水平均高于CPB前，該研究結(jié)果是否說明西維來司他鈉可縮短CPB所致的腦細(xì)胞損傷時(shí)間，值得進(jìn)一步研究。因?yàn)閮山M患者術(shù)后均未發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)惡性臨床事件，所以并未對每例患者進(jìn)行術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查，后期可通過分子水平研究進(jìn)一步探討西維來司他鈉對炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、凋亡等的作用機(jī)制，以便更深入地了解西維來司他鈉對腦組織的保護(hù)作用并設(shè)計(jì)更大規(guī)模、更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證西維來司他鈉的腦保護(hù)作用。

西維來司他鈉作為在CPB心臟手術(shù)中的腦保護(hù)藥物，發(fā)揮其特異性抑制NE活性的作用，可降低S-100蛋白和IL-6水平，在細(xì)胞因子的水平上呈現(xiàn)出中樞神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–27）

（修回日期：2025–01–01）

基金項(xiàng)目：北京市高等教育學(xué)會(huì)面上課題（MS2024311）；王伊光教學(xué)名師工作坊（MSGZF202218）；北京中醫(yī)藥大學(xué)2024年青年教師暑期社會(huì)實(shí)踐項(xiàng)目（2024JSSJ-ZD-02）；北京中醫(yī)藥大學(xué)2024年學(xué)生暑期社會(huì)實(shí)踐項(xiàng)目

通信作者：劉佳霖，電子信箱：jordan181@163.com