基于“毒瘀損絡”理論探討中性粒細胞胞外誘捕網對糖尿病足的影響

摘要：糖尿病足屬于中醫學的“脫疽”范疇，“毒瘀損絡”是糖尿病足的重要發病機制，“毒瘀”是“絡損”的產生前提，糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒既是致病因素亦是病理產物。在高糖環境下，激活患肢的中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）的生成，過剩的NETs誘發持續的炎癥反應，最終導致糖尿病足遷延不愈。NETs參與糖尿病足潰瘍愈合，影響糖尿病足的病程進展，此過程與中醫“毒、瘀”膠結不解而致糖尿病足的過程頗為相像。目前有關傳統中藥對NETs影響的報道較少，通過結合中醫“毒瘀損絡”理論及現代醫學的NETs理論探討糖尿病足，以期為治療糖尿病足藥物的開發提供一定理論指導。

關鍵詞：“毒瘀損絡”理論；中性粒細胞；NETs；糖尿病足

中圖分類號：R587.1"" 文獻標志碼：A"" 文章編號：1007-2349（2025）01-0022-04

糖尿病足是指在糖尿病基礎上，因下肢遠端神經異常和不同程度的血管病變導致的足部皮膚感染、潰瘍及深層組織的破壞，是致殘率、致死率極高的糖尿病并發癥［1］。研究發現，我國的糖尿病足年發病率為8.1 %，年致死率為14.4 %，糖尿病足潰瘍導致截肢的發生率為19.03 %，占全部截肢的27.3 %［2-3］。影響患者的身心健康，同時大大增加患者家庭及社會的經濟負擔。近年研究發現，高血糖激活了中性粒細胞生成外捕網（neutrophil extracellular traps，NETs），使創面中過度表達NETs。NETs作為治療糖尿病足的致病靶點，主要通過激活炎癥小體、影響創面巨噬細胞由 M1 型到 M2 型轉化、提高靜脈血中CRP、ESR和IL-6水平、凝血和纖溶障礙引起局部微循環灌注的障礙，導致糖尿病足潰瘍遷延難愈［4-5］。當NETs被脫氧核糖核酸酶I消化后，NLRP3炎癥小體的釋放受到抑制，加速了傷口愈合［6］。

糖尿病足在傳統醫學中屬于“消渴病”的繼發疾病，可歸屬于“痿證”“脫疽”“血痹”等疾病范疇［7］。《靈樞·癰疽》篇言：“發于足趾，名脫癰。其狀赤黑，死不治……急斬之，不則死矣”，首次提出“脫癰”病名，并指出截肢是“脫癰”治療的重要方法。而在《千金方》中則提到：“消渴之人必于大骨節間發生癰疽而卒，所以戒亡在大癰也”，王燾《外臺秘要》記載“消渴病……多發癰疽”，朱瑞章《衛生寶 鑒》記載“消渴者足膝發惡瘡，至死不救”，明確指出消渴病易并發“癰疽”，也意識到糖尿病足是導致消渴患者死亡的重要原因。清代陳士鐸在《洞天奧旨》中記載：“火毒聚于一處者，亦乘氣血之虧也，脫疽之生，此四余之末，氣血不能周到也，非虛而何？”中醫認為“毒瘀損絡”是導致糖尿病足發生的病機［8］，而“絡虛”是糖尿病足發生的關鍵內因，在臨床治療時，重視“脫毒”的應用。因此，本研究基于“毒瘀損絡”理論指導下探討NETs運用于糖尿病足中的機理，為臨床運用NETs治療糖尿病足提供更為充分的理論依據。

1 “毒瘀損絡”與糖足病發生的關系

毒瘀損絡是糖尿病足的基本病機。絡脈的主要生理功能是運行輸布氣血，毒瘀損絡即指消渴病并發的糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒等病理產物損傷絡脈，使其無法發揮“行氣血營陰陽”的功能，最終導致糖尿病足。《說文解字》：“毒，厚也，害人之草，往往而生”。《黃帝內經》將毒邪描述為病因病機，其認為毒邪是一類劇烈的致病因素，如《素問·生氣通天論》曰：“雖有大風苛毒，弗之能害”，此即無論大小之毒均能造成危害。糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒是糖尿病足常見的致病因素［9］，四者之間相互影響，貫徹疾病全程，致使糖尿病足病程遷延反復，難以治愈。李佃貴教授創立了“濁毒學說”，認為“濁毒病邪膠結作用于人體，導致人體細胞、組織和器官的濁化，即致病過程；濁化的結果導致細胞、組織和器官的濁化，即形態結構的改變，包括現代病理學中的肥大、增生、萎縮、化生和癌變，以及炎癥、變性、凋亡和壞死等變化。濁變的結果是毒害細胞、組織和器官，使之代謝和功能失常，乃至功能衰竭”［10］。糖毒與濁毒皆由水谷精微化生，由于過食肥甘厚膩之品，阻滯脾胃，脾胃不能正常發揮“散精”和“升清”功能，使得氣機升降失常，水谷精微壅滯進而毒邪內生。毒邪流置于下肢，血行不暢，肌膚失養，敗壞經絡，腐爛肌肉筋骨，導致組織壞死，下肢潰爛，如《素問·生氣通天論》所云：“膏粱之變，足生大丁”。糖毒與濁毒進一步發展則易形成熱毒與瘀毒。《素問·奇病論》論“脾癉”指出：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”；《靈樞·五變》論“消癉”指出：“怒則氣上逆……血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”，證明飲食失節，情志失調，皆可導致消渴內熱。熱毒熾盛，煎灼陰液，血液緩澀難行，氣血減耗，肢端失養而破潰成疽，即《諸病源候論·消渴病諸候》言：“津液竭則經絡澀，經絡澀則營衛不行，營衛不行則由熱氣留滯，故成癰疽”。熱性燔灼，損傷脈道，血液溢足外導致出血點與瘀斑。消渴日久，氣陰虧虛，無力推動血行，加上糖毒、濁毒積聚，血液黏稠，氣血輸布受阻，血行無力緩澀，凝滯瘀阻，或因陰虛內熱，煎灼陰津，瘀血內停，阻滯脈道，日久化生瘀毒［11］。瘀血阻塞脈道，肢端久失濡養，皮膚皴裂，破潰日久不愈終致肢端壞死、脫離。

2 NETs與糖尿病足發生發展的關系

糖尿病足是糖尿病后期常見的并發癥，其發病機制尚未完全清楚，但晚期糖基化終產物、神經病變、缺血和缺氧、屏障破壞和感染和巨噬細胞極化失衡等方面被認為是導致糖尿病足的危險因素［12］。糖尿病足的特征是通過神經病變感染、糖尿病外周血管病變等引起下肢或足損傷且難以愈合的一類病變。現代研究證明，中性粒細胞NETs與糖尿病足發生發展關系密切［13-14］。中性粒細胞是哺乳動物外周血中含量最豐富的白細胞，在免疫防御方面起重要作用。中性粒細胞NETs作為一種不同于細胞凋亡和壞死的死亡方式，可釋放NETs以防御病原體及誘導炎癥反應引起組織損傷。NETs是一種DNA網狀結構，其網狀結構附著多種蛋白，如中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、組蛋白3（citrullinated histone，Cit-H3）等，NETs利用這種網狀結構來捕獲和清除炎癥因子和細菌［15］。

糖尿病足潰瘍患者血液中的NETs組分蛋白和傷口的NE水平明顯升高，促進了炎癥反應，延緩創面愈合。高糖環境除了直接影響NETs的生成量，還可通過抑制創面巨噬細胞由M1型到M2型轉化，M1型巨噬細胞持續存在會加重組織損傷，M2型細胞減少導致其吞噬發生NETosis的中性粒細胞能力下降，從而影響潰瘍創面愈合［16］。通過比較糖尿病足高NETs患者和低NETs患者的外周靜脈血，發現高NETs組患者CRP、ESR和IL-6水平高于低NETs組，表明過量NETs引起的炎癥反應會延遲潰瘍面的愈合。而IL-6為輔助性T細胞1型細胞因子，推測NETs可能通過影響輔助性T細胞功能的方式影響局部的炎癥反應進程，進而導致病情加重［17-18］。有研究報道 NETs 可以通過膜受體 TLR-9 誘導 PAK2 激活，經過一系列轉化可促進內皮細胞向間充質細胞轉化，最終阻礙新生血管生成并延遲創面愈合［19］。此外，NETs還可導致凝血和纖溶障礙，由于局部微循環灌注的障礙，可能也是潰瘍愈合延遲的重要原因［20］。

糖尿病足潰瘍創面愈合的過程表現為時間上重疊的三個階段：炎癥、增殖、重塑，中性粒細胞NETs主要作用于炎癥階段。高血糖激活了中性粒細胞生成過量的NETs，NETs過剩引起持續的炎癥反應是糖尿病足潰瘍日久不愈的重要原因［21-23］。所以在治療中既要減少NETs的生成，又要及時清除過多NETs。研究發現乳脂球表皮生長因子 VIII（MFG-E8）通過調節“NLRP3炎性小體-NETs”軸加速糖尿病的傷口愈合，在糖尿病足創面組織中NE水平顯著升高，血清和創面組織的 NE 水平與創面延遲愈合有明顯相關性，故抑制 NETs 生成或降解NETs 可以改善創面的愈合［24］。人羊膜上皮細胞（human amniotic epithelial cells，hAECs）可能通過抑制 NETs 的生成促進糖尿病創面的愈合［25］。NADPH氧化酶可激活 NETs，研究發現 PMA 可抑制 NADPH氧化酶的活性，進而抑制中性粒細胞內染色質解凝，以減少NETs生成，減輕組織的氧化損傷，因此，抑制 NADPH 氧化酶活性的藥物或可用于糖尿病足的防治措施［26］。

3 從“毒瘀損絡”角度論中性粒細胞NETs

中醫理論中，指出凡能對人體產生損害的物質皆可稱之為“毒”。《醫醫瑣言》中言：“精郁則為毒”、“凡入口者，不出乎飲食之二化為三物，常則循行為養，變則停滯為病，其俾病者，謂之毒也”，認為飲食失調、蘊結體內亦可化生為毒。消渴病的發病因素：糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒，與現代醫學中的高血糖、高血脂、炎癥、血液流變學等相關。血糖、血脂是“血中之痰濁”，痰濁凝結，阻塞脈道，形成瘀毒，血液黏稠度升高流速降低，瘀毒日久化熱，灼傷脈道，觸發炎癥反應，損傷血管內皮。基于以上所述，中醫學與現代醫學對于糖尿病足病因的認識是相通的，糖分、血脂沉積、炎癥反應和血流動力學等因素均是糖尿病足的始動和促進因素。炎癥反應存在于糖尿病足的全過程，對糖尿病的發生發展起重要作用，炎癥反應可能是認識NETs相關分子機制與中醫“毒瘀損絡”病機的橋梁。從中西醫結合角度而言，在高糖條件下，NETs調控介導炎癥因子導致糖尿病足的過程與人體毒瘀膠結誘發糖尿病足的過程頗為類似，說明NETs或參與了糖毒、濁毒、熱毒、瘀毒的形成。

4 脫毒生肌療法治療糖尿病足的理論觀

“脫毒生肌”療法是在“毒瘀損絡”的理論指導下建立的對消渴病的治療原則。縱觀目前，治療糖尿病足的治療無論外敷還是內服，都是以脫毒生肌為關鍵。古代醫籍中記有“夫脫疽者，外腐而內壞也”、“腐不去則新肉不生”。針對蜂窩組織炎、局部膿腫等濕性壞疽以及壞死組織已達筋膜肌肉以下感染嚴重的患者，但全身情況良好、血糖控制達標的，予切開引流，清除壞死部分組織，并加入生肌藥；創面紫暗、蒼白，或生命體征不平穩，難以承受一次性清創的，可利用祛腐生肌藥，以“蠶食”法將腐肉轉化為膿液流出，逐步清除壞死組織。內治法則是通過活血化瘀、清熱解毒、益氣補血等療法攻補兼施治療脫疽。

4.1 活血化瘀 病邪阻滯脈絡，導致氣血凝滯、瘀血內生，是脫疽形成的主要病理基礎之一。瘀血阻滯患者常表現為患肢墜脹刺痛拒按，皮色紫黯，趺陽脈搏動消失。舌質暗有瘀斑，苔薄白，脈沉而澀。治宜活血化瘀、通絡止痛，常用桃紅四物湯加減。桃紅四物湯由桃仁、紅花、黃芪加四物湯組成，可活血行氣、祛瘀生新。現代藥理研究表明該方有擴張血管、抗炎、調節免疫功能等作用。[JP3]

4.2 清熱解毒 消渴日久，毒邪入里，肢端創面肌膚腫脹發黑，浸潤蔓延，流膿潰爛，深達筋骨，筋爛肉腐，甚至患趾脫落，伴舌紅絳、苔黃燥或黑苔、脈洪數。常用五味消毒飲、四妙勇安湯等方劑加減，清熱解毒、活血止痛［27］。四妙勇安湯中以金銀花為君藥清熱解毒為主，輔以玄參為清熱涼血、解毒散結、滋陰降火，當歸活血養血、化瘀止痛，甘草生用清熱解毒又調和諸藥。五藥相伍，玄參、生甘草助金銀花解毒清熱，當歸又可合玄參增養血之功，諸藥共奏清熱解毒、活血止痛之用。

4.3 益氣補血 消渴遷延日久，傷津耗氣，陰精虧損、脈道失充，肢體失養。氣虛無力脫毒外出，可致脫疽久不收口，腐肉不脫，新肉不生，纏綿難愈。患者常表現為創面久不愈合色澤不鮮呈蒼白、暗紅色，患肢彈性差，皮溫下降，肌肉萎縮等。舌淡苔白或無苔，脈細。治療上重視補血益氣。常用活血生肌方，方中沒藥、乳香可行氣活血、消腫止痛、斂瘡生肌；當歸、生地黃、雞血藤可活血補血、滋陰清熱；忍冬藤、絡石藤、玄參可清熱解毒、通絡止痛；紅花、丹參可活血化瘀、涼血消癰；諸藥共用可行活血化瘀、通絡生肌之效用。

綜上所述，無論內治法還是外治法都十分注重“脫毒生肌”。現代研究證明，在糖尿病足治療中，外治清創和內服清熱解毒類中藥都可有效減少相關炎癥物質，活血化瘀藥和益氣補血藥可促進血管內皮生成，有效改善患者血液流變學，促進血清NO表達，促進潰瘍組織愈合。

5 小結

基于“毒瘀損絡”的理論，將傳統醫學對糖尿病足的認識與現代醫學的NETs相結合，對于闡明糖尿病足的發生發展過程，臨床防治糖尿病足及尋找有效的干預藥物至關重要。通過體外細胞實驗研究發現，紫草素可通過降低ROS水平，抑制 Cit-H3 表達，從而抑制 NETs 釋放，降低糖尿病足創面的炎癥反應［28］。糖尿病足是遷延性進展性疾病，致病因素復雜，危害內分泌、神經、消化、心血管等系統，控制糖尿病足的發生發展刻不容緩。在毒瘀理論的指導下，運用活血化瘀、清熱解毒、益氣補血治療糖尿病足取得了一定的成果，但目前有關糖尿病足與NETs的機制尚未完全清楚，未來可以建立更完備的動物和細胞模型，深入研究NETs的機制，探索NETs的相關通路以及關鍵作用靶點，進一步深入研究糖尿病足不同病變階段NETs水平與糖尿病足潰瘍面愈合的相關性。

中醫藥治療糖尿病足具有多途徑、多靶點的獨特優勢，但目前中藥靶向NETs的研究尚處于基礎階段；[HJ2.2mm]中醫藥發揮調控NETs的具體成分尚未明確，未來需基于網絡藥理學、分子生物信息等技術對中藥有效成分作用機制進行深層次、多靶點的探索，深入探究中藥干預NETs的作用及機制，對尋找治療糖尿病足的靶向藥物和開發有效的新藥均具有重要意義。

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