產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所娩新生兒的不同抗生素使用療程對比研究

摘要：目的 了解產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所生新生兒住院期間抗生素的使用情況，分析影響抗生素療程長短的危險因素。方法 選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年1月—2022年12月因母親產(chǎn)時發(fā)熱收住新生兒科的足月新生兒進行病例對照研究，根據(jù)抗生素使用天數(shù)將其分為短療程組（≤3 d）及中長療程組（＞3 d），對比兩組間影響抗生素療程長短的臨床危險因素及實驗室檢查指標(biāo)（血常規(guī)及炎癥因子）的差異，使用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 共納入221例患兒，其中短療程組53例，中長療程組168例。中長療程組新生兒出生后首次炎癥因子指標(biāo)高于短療程組CRP14.15 mg/L（9.20， 20.75） vs7.90 mg/L（5.95， 14.05），PCT 2.48 ng/mL （1.22， 4.85） vs 1.51 ng/mL （0.70， 2.84），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中長療程組新生兒的第二次炎癥因子指標(biāo)高于短療程組CRP 15.2 mg/L （11.20， 22.65） vs 8.2 mg/L （6.60， 10.60），PCT 1.6 ng/mL （0.75， 3.40） vs 0.99 ng/mL （0.49， 1.76），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組在新生兒出生后首次及第二次血檢中WBC指標(biāo)上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；中長療程組新生兒的母親發(fā)生羊水污染、確診絨毛膜羊膜炎、發(fā)生胎膜早破比例高于短療程組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)過Logistic回歸分析顯示：新生兒生后第二次CRP指標(biāo)高（OR=1.178，95%CI 1.086～1.279，Plt;0.05）、產(chǎn)婦發(fā)生胎膜早破（OR=2.384，95%CI 1.039～5.470，Plt;0.05）、產(chǎn)婦確診絨毛膜羊膜炎（OR=3.344，95%CI 1.503～7.438，Plt;0.05），是影響抗生素療程長的獨立危險因素。結(jié)論 臨床中產(chǎn)婦胎膜早破、明確絨毛膜羊膜炎及新生兒生后第二次CRP升高會影響醫(yī)生判斷，延長抗生素的使用療程。

關(guān)鍵詞：產(chǎn)時發(fā)熱；新生兒；抗生素使用；臨床研究

中圖分類號：R978.1 文獻標(biāo)志碼：A

A comparative study on different antibiotic treatment courses used in hospitalized newborns delivered by mothers with intrapartum fever

Wang Xiaokang 1， "Han Xingwang2， "and Zhu Yanping1

（1 Department of Neonatology， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830011;

2 School of Pediatrics， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011）

Abstract Objective To investigate the use of antibiotics in neonates born to mothers with intrapartum fever during hospitalization and to analyze the risk factors affecting the duration of antibiotic treatment. Methods The full-term neonates admitted to the neonatal department of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University due to maternal intrapartum fever from January 2020 to December 2022 were enrolled in a case-control study， and they were divided into short-term course groups （≤ 3 days） and medium-long course groups （gt;3 days） according to the number of days of antibiotic use. The differences between the two groups were compared in clinical risk factors and laboratory tests （blood counts and inflammatory factors）， which were concerned as factors affecting the length of antibiotic course. Statistical software of SPSS version 23.0 was used for statistical analysis. Results A total of 221 children were enrolled， including 53 in the short-term course group and 168 in the medium-long course group. The first-time inflammatory factors in the medium-long course group were significantly higher than those in the short-term course group. Specifically， the CRP was 14.15 mg/L （9.20， 20.75） compared to 7.90 mg/L （5.95， 14.05）， and the PCT was 2.48 ng/mL （1.22， 4.85） compared to 1.51 ng/mL （0.70， 2.84）. The difference was statistically significant （Plt;0.05）. The second-time inflammatory factors of newborns in the medium-long course group was higher than that of the short course group. The CRP was 15.2 mg/L （11.20， 22.65） compared to 8.2 mg/L （6.60， 10.60）， and PCT was 1.6 ng/mL （0.75， 3.40） compared to 0.99 ng/mL （0.49， 1.76）. The differences were statistically significant （Plt;0.05）. However， there was no significant difference in WBC between the two groups in the first and second blood tests after birth. The proportions of amniotic fluid contamination， confirmed chorioamnionitis and premature rupture of membranes in the medium-long course group were higher than those in the short-term course group， and the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Logistic regression analysis showed that the high CRP index of the second postnatal birth （OR=1.178， 95%CI 1.086～1.279， Plt;0.05）， the maternal prelabour rupture of membranes （OR=2.384， 95%CI 1.039～5.470， Plt;0.05）， and the maternal diagnosis of chorioamnionitis （OR=3.344， 95%CI 1.503～7.438， Plt;0.05）， which were the independent risk factors for the duration of antibiotic therapy. Conclusion Premature rupture of maternal and fetal membranes， definite chorioamnionitis and the second-time increase in CRP in neonates after birth might affect the judgment of doctors and prolong the course of antibiotic use.

Key words Intrapartum fever; Neonates; Antibiotic use; Clinical research

產(chǎn)時發(fā)熱是絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis， IAI）產(chǎn)婦典型的臨床表現(xiàn)之一，IAI產(chǎn)婦如合并有其他高危因素如羊水污染、產(chǎn)婦篩查GBS陽性、胎膜早破及胎膜早破時間≥18 h等，所娩出新生兒感染的風(fēng)險將明顯增加[1]。基于此當(dāng)產(chǎn)婦產(chǎn)時出現(xiàn)發(fā)熱表現(xiàn)疑似感染時，對其所娩新生兒臨床醫(yī)生將會給予嚴(yán)密關(guān)注，并常常啟用經(jīng)驗性抗感染治療直到排除感染問題。但也有研究顯示患有IAI的產(chǎn)婦所娩新生兒發(fā)生感染概率低[2-3]，經(jīng)驗性使用抗生素療程超過3～5 d[4-5]可能會導(dǎo)致新生兒腸道出現(xiàn)微生態(tài)變化、破壞胃腸道屏障完整性，造成新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等不良后果，同時會增加患兒耐藥性風(fēng)險，提高治療難度，使醫(yī)療費用大幅提高[6]。因此減少非必要的抗生素使用及縮短抗生素使用時間，避免不良并發(fā)癥發(fā)生，對新生兒的長期預(yù)后是極為重要的[7]。

本研究通過分析本院產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所娩新生兒的相關(guān)臨床資料及實驗室檢查指標(biāo)（血常規(guī)及炎癥因子）等，旨在探討影響臨床醫(yī)生使用抗生素療程的相關(guān)因素，以期為臨床合理使用抗生素提供一定的數(shù)據(jù)參考。

1 研究內(nèi)容與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2022年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院分娩、因母親產(chǎn)時發(fā)熱（體溫≥37.5 ℃）于新生兒科收治的足月新生兒（37周≤胎齡＜42周）作為研究對象，納入使用抗生素的病例進行病例對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間未使用抗生素；②住院48 h內(nèi)自動出院；③患有遺傳性疾病或先天性畸形；④臨床數(shù)據(jù)有缺項者。

依據(jù)抗生素使用天數(shù)將其分為短療程組（≤3 d）與中長療程組（＞3 d）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

通過檢索查閱病歷收集患兒及其母親的臨床資料。①母親：年齡、麻醉方式、分娩方式、羊水情況、胎盤病理結(jié)果、胎膜早破及時間、妊娠期合并癥。②新生兒：胎齡、出生體重、性別、抗生素的使用情況、臨床轉(zhuǎn)歸、感染診斷，首次及第二次降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。

1.2.2 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：患兒抗生素使用天數(shù)（d）、入院后首次和第二次的血化驗指標(biāo)（WBC、PCT、CRP）等。次要觀察指標(biāo)：產(chǎn)婦產(chǎn)時體溫、產(chǎn)前血化驗指標(biāo)、麻醉方式、胎膜早破及時長、羊水污染、分娩方式、有無絨毛膜羊膜炎，新生兒體重、胎齡、結(jié)局、使用抗生素類型、性別等。

1.2.3 相關(guān)定義

根據(jù)《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）指南》，存在感染高危因素的新生兒需要在12～24 h內(nèi)完成首次血常規(guī)及炎癥指標(biāo)檢查，間隔24 h完成第二次血常規(guī)及炎癥指標(biāo)檢查。新生兒敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）疑似診斷：有下列任何一項，①異常臨床表現(xiàn)，②母親有絨毛膜羊膜炎，③胎膜早破時間≥18 h。

（2）臨床診斷：有臨床異常表現(xiàn)，同時滿足下列條件中任何一項，①血液非特異性檢查≥2項陽性，②腦脊液生化檢查為化膿性腦膜炎改變；③血中檢出致病菌DNA。（3）確定診斷：有臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液（或其他無菌腔液）培養(yǎng)陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，組間差異性分析采用卡方檢驗，計量資料服從正態(tài)性采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間差異性分析采用兩獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)性采用四分位數(shù)表示，組間差異性分析采用非參數(shù)檢驗，采用二分類Logistics回歸分析影響新生兒感染抗生素使用療程發(fā)生的獨立因素，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

此次研究共納入280例患兒，其中有49例患兒未使用抗生素治療，5例患兒住院48 h內(nèi)自動出院，3例患兒合并嚴(yán)重先天畸形，2例患兒孕母資料缺失，均排除；最終收集221例接受抗生素使用的患兒臨床資料，平均胎齡（39.30±1.01）周，平均出生體重（3370.31±397.68） g，血培養(yǎng)均為陰性，6例臨床診斷為“新生兒早發(fā)型敗血癥”；抗生素使用時間1～14 d，中位抗生素使用天數(shù)為5（4， 6） d，停止抗生素后住院時長0～10 d，中位住院天數(shù)為7（6， 8） d。臨床轉(zhuǎn)歸均好轉(zhuǎn)，后期門診隨訪均未見異常。

其中短療程組53例，抗生素使用時間1～3 d；中位抗生素使用天數(shù)3（3， 3） d，使用抗生素種類以頭孢呋辛鈉為主（96.22%），其次為頭孢他啶（3.78%）；中長療程組168例，抗生素使用時間為4～14 d，中位抗生素使用天數(shù)5（5， 6） d，使用抗生素種類以頭孢呋辛鈉（81.81%）為主，其次是頭孢他啶（11.11%）。

2.2 短療程組與中長療程組間產(chǎn)婦相關(guān)圍產(chǎn)期指標(biāo)比較

中長療程組新生兒的母親發(fā)生羊水污染、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破及破膜時間≥18 h比例高于短療程組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 短療程組與中長療程組間新生兒一般情況比較

在性別、出生體重、胎齡、喂養(yǎng)情況、黃疸情況、反應(yīng)狀況等變量中，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表2。

2.4 短療程組與中長療程組間新生兒血化驗指標(biāo)比較

兩組在生后首次及第二次WBC指標(biāo)上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；中長療程組新生兒出生后首次CRP及PCT化驗指標(biāo)高于短療程組，同時生后第二次CRP及PCT的化驗指標(biāo)高于短療程組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.5 新生兒抗生素療程多因素分析

將單因素分析結(jié)果中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義及以往研究有意義的變量納入多因素回歸分析模型中，將新生兒抗生素的治療療程作為因變量（短療程組=0，中長療程組=1），將生后首次CRP、生后首次PCT、第二次CRP、第二次PCT、羊水情況、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎作為自變量，進行多因素Logistic回歸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患兒出生后第二次CRP指標(biāo)異常、產(chǎn)婦發(fā)生過胎膜早破和絨毛膜羊膜炎均是引起新生兒抗生素長療程的獨立性影響因素，結(jié)果見表4。

3 討論

既往國內(nèi)外研究報告，產(chǎn)婦產(chǎn)時發(fā)熱發(fā)生率為4.93%～6.8%[8-9]。產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所娩新生兒會出現(xiàn)新生兒腦病、肌張力低下和氧氣需求增加等風(fēng)險[10]，因此在臨床備受關(guān)注。Curtin等[19-24]進行了分析發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎是產(chǎn)婦分娩期間發(fā)熱的獨立危險因素[11]，如產(chǎn)婦存在后者問題，提示新生兒出現(xiàn)早發(fā)性敗血癥可能性增加。然而臨床中尚未有確切的證據(jù)可有效準(zhǔn)確的將兩者進行區(qū)分。有研究報道產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦與新生兒敗血癥相關(guān)[12-13]，美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）曾指出，產(chǎn)婦在分娩時發(fā)熱提示可能存在絨毛膜羊膜炎風(fēng)險，需對新生兒進行嚴(yán)密的評估，并采取抗生素治療措施[14]。

因擔(dān)憂敗血癥對新生兒造成死亡、神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后等風(fēng)險，針對產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所分娩的新生兒，臨床醫(yī)生會積極關(guān)注，必要時予以經(jīng)驗性抗感染治療，但目前國內(nèi)外均存在住院期間抗生素使用率高，抗生素使用時間長的問題[15-16]。本研究針對產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所分娩的新生兒住院期間抗生素使用的療程長短情況進行對比討論。

此次研究共收集280例患兒病例資料，僅有49例患兒未使用抗生素治療，抗生素的使用率為78%，Cantey等[17]發(fā)現(xiàn)新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit， NICU）住院患兒中有超70%接受了抗生素治療，這與本研究基本一致。Towers等[18]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)時發(fā)熱產(chǎn)婦所娩新生兒的敗血癥發(fā)生率為0.24%，我院此次研究中，僅6例診斷為臨床敗血癥，無血培養(yǎng)陽性患兒。這提示產(chǎn)婦產(chǎn)時發(fā)熱與新生兒敗血癥之間關(guān)聯(lián)的不確定性，因此對這一部分新生兒常規(guī)使用抗生素缺乏合理性。同時過度使用抗生素會對新生兒正常菌群造成影響，引發(fā)晚發(fā)型敗血癥、侵襲性念珠菌感染、壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)發(fā)育障礙等并發(fā)癥，甚至有造成新生兒死亡風(fēng)險。同時多重耐藥菌群的出現(xiàn)，也是不可忽視的嚴(yán)重后果，世界衛(wèi)生組織已宣布抗生素耐藥性是未來十年重點關(guān)注的主要問題之一[25]。

針對產(chǎn)婦產(chǎn)時發(fā)熱所分娩的新生兒，在使用抗生素前需嚴(yán)密關(guān)注患兒臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)呼吸困難等異常表現(xiàn)，發(fā)生敗血癥可能性大[26]。《2004年新西蘭EOS管理和預(yù)防指南》建議對有感染風(fēng)險的嬰兒進行嚴(yán)密連續(xù)觀察，且僅需在出現(xiàn)臨床體征時進行實驗室檢查和治療[27]。Camargo等[28]證實大多數(shù)存在感染高危因素的嬰兒需嚴(yán)密關(guān)注48 h，如無異常臨床表現(xiàn)可不使用抗生素，治療好轉(zhuǎn)出院后在后期的隨訪中未出現(xiàn)敗血癥問題，但必須要有醫(yī)療團隊進行專業(yè)評估，同時需要取得家屬配合理解。

血培養(yǎng)陽性對于診斷新生兒敗血癥具有決定性意義，然而，由于血培養(yǎng)耗時較長，無法迅速判斷感染狀況，且存在假陰性風(fēng)險。因此，臨床實踐中常借助PCT及CRP等生物標(biāo)志物來輔助評估感染情況。據(jù)相關(guān)研究顯示，高達20%的新生兒在出生后會出現(xiàn)CRP生理性升高至10 mg/L以上的情況，其針對新生兒敗血癥的陽性預(yù)測值僅為14%[29]。此外，Brown等[30]也指出，CRP指標(biāo)不能單獨作為新生兒敗血癥的診斷標(biāo)志或確診實驗。

經(jīng)過研究驗證[31]血清PCT水平在診斷膿毒癥方面具有顯著優(yōu)勢，其敏感性范圍可達97.6%，特異性范圍為89%。然而，在非感染性病理條件下，如出血、氣胸或圍產(chǎn)期窒息的新生兒中，PCT水平也可能出現(xiàn)升高[32]。盡管這些非感染性病理條件下PCT水平的升高幅度通常小于感染時的升高幅度，但在實際應(yīng)用中，醫(yī)生仍需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和其他檢查結(jié)果進行綜合判斷，以提高診斷的準(zhǔn)確性。

目前，生物標(biāo)志物的陰性預(yù)測值已受到廣泛關(guān)注。2017年，Stocker等[33]對1710名明確患有早發(fā)型敗血癥的患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)通過降鈣素原評估抗生素的使用療程，可以將抗生素治療的使用時間減少約20%。此外，有研究表明，在抗生素治療開始后36～48 h，CRP和PCT的陰性預(yù)測值并不會增加。若36 h內(nèi)CRPlt;16 mg/L且PCTlt;2.8 ng/L，可安全停藥[30]。本次研究遵照2019年《新生兒敗血癥診斷及治療專家指南》，CRPlt;10 mg/L且PCTlt;0.5 ng/L則被認(rèn)為安全，可排除感染問題。同時，Rehman等[34]的研究證實，EOS新生兒血液培養(yǎng)陽性中位時間為12 h，陽性報告會在24 h內(nèi)提示。因此，基于CRP和PCT的表現(xiàn)，可將決策停藥時間提前至36 h，這對于縮短抗生素療程起到了重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，中長療程組患兒出生后初次及第二次CRP和PCT水平均顯著高于短療程組，差異具備統(tǒng)計學(xué)意義。通過多因素回歸分析進一步揭示，第二次CRP指標(biāo)的增高與抗生素使用時長延長有關(guān)。這提示我們，炎癥指標(biāo)的異常在本院抗生素使用決策中具有重要的參考價值。然而，值得注意的是，本研究中有8例新生兒因故提前出院，盡管其出院時炎癥因子尚未恢復(fù)至正常范圍，臨床感染癥狀也未能完全控制，但隨后的門診隨訪顯示病情均有所好轉(zhuǎn)。此外，在221例感染高危患兒中，僅有6例被臨床診斷為新生兒敗血癥，剩余215例為疑似感染，162例患兒使用抗生素時長為3 d以上。這些發(fā)現(xiàn)表明，單純依賴血液化驗指標(biāo)的異常作為抗生素使用的唯一依據(jù)可能不夠準(zhǔn)確，實際應(yīng)用中仍需結(jié)合更多的臨床證據(jù)進行決策。

綜上所述，臨床醫(yī)生在處理分娩過程中出現(xiàn)發(fā)熱及其他高危因素的產(chǎn)婦所分娩的新生兒時，常常擔(dān)憂其感染風(fēng)險。然而，由于過度依賴血液檢查和非特異性實驗室指標(biāo)，使得新生兒抗生素使用療程普遍超過3 d以上，其中大部分為疑似感染患兒。因此，在臨床實踐中，需要不斷深入學(xué)習(xí)與研究，結(jié)合患兒的臨床癥狀、病史及實驗室指標(biāo)，嚴(yán)格執(zhí)行感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，并審慎決策抗生素的使用療程。

參 考 文 獻

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