室管膜瘤的研究進展

[摘要]"室管膜瘤是一種少見的原發于中樞神經系統的神經上皮性腫瘤，可發生于所有年齡段，是最常見的兒童腦腫瘤之一。2021年，世界衛生組織將室管膜瘤按組織病理學分子特征及解剖部位分為10個亞組，以精確反映室管膜瘤的生物學特性及患者預后。本文從影像學、組織病理學特征、分子特征、治療方法及預后等方面對室管膜瘤予以綜述。

[關鍵詞]"室管膜瘤；組織病理學；分子特征；治療方法；預后

[中圖分類號]"R739.41""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.023

室管膜瘤是一種少見的原發于中樞神經系統的神經上皮性腫瘤，起源于腦室、脊髓中央管、皮質室管膜細胞。室管膜瘤可發生于各年齡段。在成年人中，室管膜瘤約占所有中樞神經系統腫瘤的5%；在兒童中，室管膜瘤約占所有中樞神經系統腫瘤的10%[1]。室管膜瘤是最常見的兒童腦腫瘤之一[2]。2021年，世界衛生組織（World"Health"Organization，WHO）按組織病理學分子特征及解剖部位將室管膜瘤重新分類為幕上室管膜瘤、后顱窩室管膜瘤和脊髓室管膜瘤3個分子亞型[3]。幕上室管膜瘤包括鋅指移位相關（zinc"finger"translocation"associated，ZFTA）融合型和Yes相關蛋白1（Yes-associated"protein"1，YAP1）融合型。根據甲基化分析結果，將后顱窩室管膜瘤分為后顱窩室管膜瘤A組（posterior"fossa"ependymoma"group"A，EPN_PFA）和后顱窩室管膜瘤B組（posterior"fossa"ependymoma"group"B，EPN_PFB）。除室管膜瘤下瘤及黏液乳頭型室管膜瘤外，新增脊髓室管膜瘤伴人N-myc原癌基因蛋白（human"N-myc"proto-oncogene"protein，MYCN）擴增分子亞型。

1""室管膜瘤的影像學及組織病理學特征

1.1""影像學特征

幕上、后顱窩、脊髓3個解剖部位的室管膜瘤具有不同的影像學特征。幕上及后顱窩室管膜瘤起源于腦室，通常包含鈣化和囊性成分，并伴有不同程度的出血和不均勻強化；脊髓室管膜瘤鈣化較少見，囊性變、出血多見，可表現為“帽征”及脊髓中央管擴張[4]。Sahu等[5]提出ZFTA融合型幕上室管膜瘤的磁共振圖像特征主要包括腫瘤位于腦室周圍或腦室內、伴有囊性成分、壞死和長春花征，并發現ZFTA融合與囊性成分存在顯著關聯。EPN_PFA和EPN_PFB的影像學特點并不相同。EPN_PFA主要見于幼兒患者，常表現為腫瘤正中或外側組織出現鈣化，增強掃描后病灶呈不完全強化，可導致患兒出現明顯腦積水和后顱窩孔浸潤；EPN_PFB主要見于青少年和成人，腫瘤通常為非鈣化腫塊，囊性為主，增強掃描后病灶可呈完全均勻強化[6]。

1.2""組織病理學特征

假菊形團（腫瘤細胞呈放射狀圍繞在血管周圍，纖維突起形成一個無核區）是室管膜瘤典型的組織病理學特征，少數患者中可見真菊形團結構（腫瘤細胞呈放射狀圍繞中心空的管腔形成，腔內壁有一層界膜）。幕上室管膜瘤可見分支樣毛細血管，透明細胞表型在幕上室管膜瘤中也更為常見。室管膜瘤的腫瘤細胞大小較一致，細胞核呈圓形、橢圓形，細胞邊界不清晰，部分也可見伸長細胞。WHO推薦將有絲分裂活躍和微血管增生這兩個組織學特點作為室管膜瘤的高級別評判標準[7]。

2""室管膜瘤的分子學特征

2.1""幕上室管膜瘤，ZFTA融合陽性

室管膜瘤的1/3是幕上室管膜瘤，以ZFTA融合改變為主。ZFTA融合陽性主要發生于兒童及成年人。ZFTA是一種功能未知的基因，位于人染色體11q13.1上，其與多種轉錄共激活因子發生融合而導致室管膜瘤的發生。Kupp等[8]通過ZFTA融合易位相關研究提出，自發性核轉位、廣泛的染色質結合及人體染色體重塑復合物SWI/SNF、乙酰化酶復合物SAGA和NuA4/Tip60組蛋白乙酰轉移酶染色質修飾復合物募集的三方轉化機制。ZFTA常與人RELA原癌基因，NF-kB亞基（RELA"proto-"oncogene，NF-kB"subunit，RELA）發生融合。RELA與炎癥和腫瘤等多種病理生理學過程密切相關。在外部刺激作用下，RELA從細胞質中釋放出來并移位到細胞核中，調節靶基因的表達[9-11]。位于核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）信號通路下游的細胞周期蛋白D1、p65（RELA基因編碼蛋白）和L1細胞黏附分子（L1"cell"adhesion"molecule，L1CAM）過表達[12]。在一項納入42例室管膜瘤患者的研究中發現，p65、L1CAM共表達對幕上室管膜瘤伴RELA融合診斷有較高的指向性[13]。因此可選擇LICAM、p65作為診斷ZFTA-RLEA融合的初篩抗體。但當L1CAM及p65均陰性時并無法排除ZFTA融合陽性的存在，因此最準確的診斷方法依然是依靠分子生物學檢測技術。ZFTA-RELA融合不僅發生于室管膜瘤，在惡性軟骨樣脂肪瘤中也見報道[14]。ZFTA可與主腦樣轉錄協同激活因子2（mastermind"like"transcriptional"coactivator"2，MAML2）、核受體共激活因子1/2（nuclear"receptor"coactivator"1/2，NCOA1/2）、雙同源框蛋白4（double"homeo-box"4，DUX4）、YAP1等基因發生融合，目前ZTFA-YAP1融合病例在室管膜瘤中僅報道1例，發生于脊髓[15-18]。

2.2""幕上室管膜瘤，YAP1融合陽性

幕上室管膜瘤伴YAP1融合陽性主要見于嬰兒，而在成人中極少見，發生率為6.0%～7.4%；YAP1主要與含策劃樣結構域1（mastermind"like"domain"containing"1，MAMLD1）發生融合，但也有與具有序列相似性的家族118成員B（family"with"sequence"similarity"118"member"B，FAM118B）、MAML2發生融合的相關報道[7，19-20]。YAP1是Hippo信號通路的轉錄共激活因子和下游效應子。Hippo信號通路的核心是激酶級聯反應。哺乳動物不育系20樣激酶1/2（mammalian"sterile"20-like"kinase"1/2，MST1/2）發生磷酸化并激活大腫瘤抑制子1/2（large"tumor"suppressor"1/2，LATS1/2），LATS1/2又磷酸化YAP/具有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（transcriptional"co-activator"with"PDZ-binding"motif，TAZ），通過泛素化途徑引發蛋白質細胞質定位和蛋白質不穩定。相反，LATS1/2去磷酸化后可穩定YAP/TAZ蛋白并易位到細胞核，與轉錄增強相關結構域（transcriptional"enhanced"associate"domain，TEAD）1～4和其他轉錄因子相互作用，促進細胞增殖并抑制凋亡相關的基因表達[21-22]。Dadras等[22]指出YAP1融合蛋白在核凝聚物中的定位是YAP1介導的室管膜瘤形成的必要步驟，這為靶向治療YAP1融合相關室管膜瘤提供新思路。通過對小鼠腦腫瘤的驗證實驗，Pajtler等[23]得出結論，YAP1-MAMLD1融合通過募集TEAD和核因子Ⅰ作為室管膜瘤的致癌驅動因素發揮作用，提示可通過阻斷YAP1與核因子Ⅰ和TEAD轉錄因子之間的相互作用探究室管膜瘤的新治療方法。

2.3""后顱窩室管膜瘤

EPN_PFA主要發生于兒童，中位年齡為3歲，lt;4歲兒童后顱窩室管膜瘤幾乎都為EPN_PFA；EPN_PFB主要見于成人，中位年齡為30歲[2，7，24]。診斷EPN_PFA的標準是腫瘤細胞核中組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（trimethylated"histone"H3"at"lysine"27，H3K27me3）的表達缺失。WHO推薦以腫瘤細胞核80%陽性染色作為臨界值，高于該臨界值可歸入EPN_PFB診斷。H3K27me3由多梳抑制復合物2（polycomb"repressive"complex"2，PRC2）產生，PRC2主要由Zeste基因增強子同源物2（enhancer"of"zeste"2"polycomb"repressive"complex"2，EZH2）、胚胎外胚層發育蛋白和Zeste"12同源物抑制子3部分核心亞基組成[25]。H3K27me3表達缺失與EHZ抑制蛋白（EZH"inhibitory"protein，EZHIP，既往稱為CXorf67）過表達密切相關。EZHIP過表達在PFA中較多見，但在室管膜瘤的其他分子組中并不常見[24，26]。研究表明EZHIP與PRC2結合并使H3K27me3表達水平降低[24-27]。9.4%的EPN_PFA中存在EZHIP突變，4.2%的EPN_PFA中存在組蛋白H3第27位賴氨酸突變為甲硫氨酸（histone"H3"lysine"27-to-methionine"mutations，H3K27M），這兩種突變是相互排斥的，但均可抑制EZH2表達，使PRC2沉默轉錄驅動基因，致驅動基因無法被激活，H3K27me3蛋白表達缺失[26，28]。一項多中心研究發現，EPN_PFA患者復發時存在大規模染色體增加和丟失的情況，以1號染色體長臂（1q）增加和（或）6號染色體長臂（6q）缺失為主，揭示其可作為EPN_PFA患者預后的相關因素[29]。Cavalli等[30]將EPN_PFB分為5個亞型，組內存在顯著的生物學異質性，且13號染色體長臂（13q）的缺失與EPN_PFB不良預后相關，這比染色體1q的增加更可靠，PFB也表現出多種染色體畸變，包括單體的6號染色體、三體的18號染色體、22號染色體長臂缺失、1q增加等。

2.4""脊髓室管膜瘤

脊髓室管膜瘤主要發生在頸椎，其次是胸椎和腰椎，大多數存在2型神經纖維瘤病（neurofibromatosis"type"2，NF2）基因突變，中位年齡41歲[4，7]。SPN-"MYCN是2021年WHO中樞神經系統室管膜瘤分類中新增的一組具有侵襲性的分子亞型。該亞型非常罕見，僅有少數病例報道，且在SPN-MYCN相關病例報道中一般未見NF2基因突變[31-34]。在WHO"3級脊髓室管膜瘤中，MYCN擴增頻率顯著增高，與無MYCN擴增的患者相比，MYCN擴增患者的疾病復發和進展趨勢增加，且SPN-MYCN患者易發生彌漫性輕腦膜擴散和脊髓浸潤性侵犯，預后不良[31-34]。盡管MYCN可調節細胞生長相關基因的表達，且其擴增可加速腫瘤生長，但MYCN擴增在脊髓室管膜瘤進展中的作用機制尚不清楚。MYCN擴增也不是脊髓室管膜瘤特有的，在膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、髓母細胞瘤和視網膜母細胞瘤中均有發現該基因的表達發生改變[35-39]。

2.5""黏液乳頭型室管膜瘤

黏液乳頭型室管膜瘤（myxopapillary"ependymoma，MPE）是一種少見的、生長緩慢的室管膜瘤亞型，多見于成人，幾乎只發生于脊髓圓錐和終絲位置，其在顱內報道較少見，顱外也可見該腫瘤的發生[40-41]。2021年WHO將MPE從組織學分級1級上調為2級，認為其有一定的局部復發和轉移傾向。MPE典型的組織學特征為腫瘤細胞以乳頭狀的方式在玻璃樣纖維血管周圍呈放射狀排列，血管周圍和微囊中含有嗜堿性黏液樣物質[2，7]。目前研究認為MPE可能由Warburg代謝表型所驅動，使Warburg代謝表型相關的關鍵酶如己糖激酶2、丙酮酸激酶M2、丙酮酸脫氫酶激酶表達水平出現上調[42]；其特征性分子改變是存在16號染色體增加和10號染色體缺失[43]。

3""室管膜瘤的治療方式及預后

3.1""手術治療

多項研究表明，手術是治療室管膜瘤的關鍵方法且與腫瘤復發及患者預后密切相關[44-47]。腫瘤全部切除患者相較于腫瘤部分切除患者的5年無進展生存期（progression"free"survival，PFS）及總生存期（overall"survival，OS）更長。在Malhotra等[48]的研究中，手術全切（gross"total"resection，GTR）可提高室管膜瘤患者的生存率。GTR/近乎全切除已成為室管膜瘤最重要的預后因素。此外，對無法進行GTR的患者需輔助放療或化療。

3.2""放療

放療是一種有效的輔助治療方法，尤其是在腫瘤未完全切除的情況下，或對WHO"3級室管膜瘤。放療可提高室管膜瘤患者的生存率并延緩腫瘤復發。一項前瞻性研究對356例室管膜瘤患者進行為期5年的隨訪觀察，結果發現術后立即行適形放療患者的5年無事件生存率與腫瘤分級具有相關性，但與年齡、腫瘤位置、RELA融合狀態、PFA/PFB分型無相關性[46]。在另一項482例室管膜瘤患者的研究中，無論是WHO"2級還是3級患者，放療組的10年OS均高于未放療組，表明放療可提高室管膜瘤患者的OS[47]。另一項前瞻性KiProReg研究對105例中位年齡為2.8歲（0.9～17.0歲）的室管膜瘤患者進行質子治療（proton"therapy，PT），患者的3年OS和PFS分別為93.7%和55.6%，研究認為PT對治療局限性室管膜瘤患者是有效的，且患者耐受性良好[49]。Rudà等[44]也提出對WHO"2級或3級顱內室管膜瘤患兒而言，無論殘留腫瘤體積大小如何，手術后均應進行局部放療。在成人室管膜瘤患者中，放療適用于WHO"3級患者及WHO"2級室管膜瘤切除不完全患者。而單獨化療推薦僅用于lt;12個月患兒及無法再接受手術和放療的復發性成人患者中。綜上，放療是一種除手術治療外的有效治療方法，與手術聯合應用可提高患者的生存率。

3.3""化療

化療是一種有爭議的治療方法。嬰幼兒患者神經易受到放療損害，因此當無法進行放療時，可通過化療控制腫瘤的生長。在一項89例3歲以下室管膜瘤患兒的研究中，患兒的5年生存率為76%，說明通過化療可避免或推遲嬰幼兒的放療，但不影響患兒的生存率[50]。Gilbert等[51]應用替莫唑胺和拉帕替尼治療復發性室管膜瘤，結果顯示患者的中位PFS為7.8個月，6個月和12個月的PFS分別為55%和38%，且大多數患者的中重度疼痛及其他疾病相關癥狀得到緩解。綜上，對無法進行手術及放療的嬰幼兒患者及復發性患者可考慮化療。

3.4""潛在靶向治療

室管膜瘤分子研究的不斷進展為研究開發新的靶向藥物提供新方向。目前新療法包括酪氨酸激酶抑制劑、端粒酶抑制劑、抗VEGF治療及免疫治療等[52]。但由于血–腦脊液屏障的存在及腫瘤的異質性使新療法研究進展困難。目前尚無相關療法可用于室管膜瘤的臨床治療。但隨著分子時代的發展，更精確受益的治療方法終將到來。

4""結語

室管膜瘤的分子分型更清晰地反映其腫瘤的異質性，為進一步認識這類疾病并為精準靶向治療提供基礎。分子分型還與患者預后密切相關，其中伴有ZFTA、MYCN分子改變及PFA亞組的室管膜瘤常伴隨更差的預后。目前對室管膜瘤最有效的治療方法是手術治療，術后輔助放療及化療依據個體情況而定，新興療法需進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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