2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進(jìn)展

[摘要]"骨質(zhì)疏松癥是2型糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年升高已引發(fā)社會(huì)廣泛關(guān)注。骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨脆性和骨折易感性增加，是糖尿病患者生活質(zhì)量下降的主要原因，也是致殘率居高不下的主因之一。近年來(lái)大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究表明藥物治療對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥具有較好的治療作用，本文就藥物治療對(duì)糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]"2型糖尿病；骨質(zhì)疏松癥；藥物治療

[中圖分類號(hào)]"R587.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.032

2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）主要特征為胰島素分泌不足和血糖升高，隨病程進(jìn)展可引發(fā)多系統(tǒng)損害，造成神經(jīng)、血管、骨骼等逐漸出現(xiàn)病理變化[1]。骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是T2DM的常見(jiàn)并發(fā)癥，是一種骨微結(jié)構(gòu)破壞引起的骨密度（bone"mineral"density，BMD）和質(zhì)量降低的代謝性骨病，涉及骨細(xì)胞吸收、形成功能失衡[2]。

OP相關(guān)骨折嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。因此迫切需要了解降糖藥物影響骨代謝的不同機(jī)制。本文綜述降糖藥物對(duì)糖尿病合并OP的作用機(jī)制和研究進(jìn)展，為未來(lái)探索更高效的防治手段提供參考。

1""發(fā)病機(jī)制

T2DM并發(fā)OP的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前明確的機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)。

1.1""高血糖毒性

高血糖直接抑制骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致成骨細(xì)胞增殖能力降低并增加凋亡；減少成骨細(xì)胞趨化性，使骨微結(jié)構(gòu)礦化不均勻[3]。持久的高血糖狀態(tài)提高成骨細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，抑制堿性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）活性，最終減弱骨細(xì)胞活力。此外，高血糖狀態(tài)可引發(fā)晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced"glycation"end"products，AGEs）異常蓄積，不僅抑制成骨細(xì)胞分化，還可促進(jìn)生成骨吸收因子[4]。

1.2""胰島素因素

骨組織的生長(zhǎng)、分化受胰島素及其受體的影響和調(diào)節(jié)。正常情況下，胰島素刺激成骨細(xì)胞表面受體激活信號(hào)通路并刺激細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨鈣素和膠原蛋白合成[5]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like"growth"factor"1，IGF-1）同樣對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生影響，通過(guò)抑制骨膠原降解和促進(jìn)骨基質(zhì)礦化促進(jìn)成骨、維持BMD[6]。

1.3""腎臟病變

糖尿病腎病致腎小球?yàn)V過(guò)功能改變。一方面，尿糖上升和滲透壓增加加快鈣、磷排泄，導(dǎo)致血鈣濃度降低；另一方面，高血糖抑制腎小管離子的再吸收，導(dǎo)致鈣、磷、鎂代謝失衡，進(jìn)一步刺激甲狀旁腺激素（parathyroid"hormone，PTH）分泌，加重骨質(zhì)流失和強(qiáng)度下降[7]。此外，腎臟病變致血肌酐上升，對(duì)1α-羥化酶水平的影響抑制活性維生素D合成，減少腸道鈣吸收和骨合成[8]。

1.4""代謝紊亂

糖尿病代謝紊亂影響糖脂穩(wěn)態(tài)，血脂水平與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Patsch等[9]研究發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪成分改變與脆性骨折和糖尿病有關(guān)，脂肪組織釋放脂肪因子和增加骨轉(zhuǎn)換的炎癥因子影響骨細(xì)胞調(diào)節(jié)骨形成。此外，代謝紊亂還導(dǎo)致微量元素及礦物質(zhì)失衡，加劇骨吸收，加速OP。

1.5""炎癥反應(yīng)

高糖環(huán)境可激活多種信號(hào)通路，并產(chǎn)生炎性因子、AGEs等，加劇體內(nèi)炎癥反應(yīng)。炎性細(xì)胞因子不僅可刺激骨髓中破骨細(xì)胞前體的增殖、分化及成熟，加速骨吸收，如腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）[10]；還可引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激。在生理?xiàng)l件下，活性氧參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)并維持細(xì)胞生理功能。然而，高血糖、AGEs和炎癥導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧異常增加，胰島素分泌及表達(dá)下降，進(jìn)而減少骨形成[11]。

2""藥物治療

T2DM合并OP的治療旨在控制血糖、增加BMD，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。單一OP藥物治療可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果，因此需考慮聯(lián)合降糖藥物治療。

2.1""雙胍類

二甲雙胍（metformin，MF）是臨床上廣泛使用的雙胍類藥物，可改善胰島素敏感度、提高葡萄糖代謝率、降低血糖[12]。Zheng等[13]研究通過(guò)激活腺苷5'-單磷酸活化蛋白激酶（AMP-activated-protein-"kinase，AMPK）減弱過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體-γ（peroxisome"proliferator-activated"receptor"γ，PPARγ）活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖及相關(guān)成骨因子的表達(dá)。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，將MF的日劑量提高3個(gè)月后，T2DM老年男性的腰椎和髖部BMD顯著增加[14]。另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)MF治療可降低T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[15]。盡管部分骨折影響的數(shù)據(jù)存在矛盾，但負(fù)性結(jié)果數(shù)據(jù)較少，不具有普遍性。

2.2""胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like"peptide-1，GLP-1）可有效控制血糖，具有低風(fēng)險(xiǎn)且治療窗寬的特點(diǎn)，是近年關(guān)注的新藥[16]。GLP-1對(duì)骨骼有積極影響，通過(guò)與胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，增強(qiáng)骨代謝調(diào)控。GLP-1受體還介導(dǎo)BMSCs向成骨分化，為骨骼修復(fù)與重建提供重要支持[17]。Xie等[18]研究發(fā)現(xiàn)GLP-1激動(dòng)劑增加骨密度的同時(shí)可有效維護(hù)骨健康。GLP-1可有效緩解臨床癥狀，顯著降低骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，為患者長(zhǎng)期健康提供有力保障。

2.3""鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2

鈉–葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent"glucose"transporters"2，SGLT-2）抑制劑通過(guò)阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少腎臟葡萄糖重吸收并促進(jìn)其排泄，可獨(dú)立于胰島素作用之外降低血糖[19]。SGLT-2抑制劑可調(diào)節(jié)骨代謝，但機(jī)制尚存爭(zhēng)議。SGLT-2在高糖環(huán)境下維持胰島功能，保護(hù)胰島β細(xì)胞免受過(guò)度刺激，有利于發(fā)揮胰島素對(duì)骨代謝的正向作用[20]。但SGLT-2抑制劑有可能引起滲透性利尿及直立性低血壓，導(dǎo)致脫水并增加跌倒和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

趙宇潔等[21]納入100例老年糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2組患者與非SGLT-2組患者治療后的BMD無(wú)顯著差異，表明SGLT-2對(duì)OP影響不大。Lee等[22]開(kāi)展的隊(duì)列研究顯示，SGLT-2抑制劑較其他降糖藥物更易加劇椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)老年女性患者。總之，SGLT-2抑制劑與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)顯著相關(guān)性，但需謹(jǐn)慎使用以防骨健康潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.4""磺酰脲類

磺酰脲類降血糖藥物通過(guò)與胰島β細(xì)胞上的磺酰脲類受體結(jié)合促進(jìn)胰島素分泌，快速有效降低血糖，安全性良好[23]。磺酰脲類藥物對(duì)OP的影響存在爭(zhēng)議；其可激活磷脂酰肌醇-3激酶通路，增加成骨細(xì)胞增殖分化[24]；但亦可加速骨代謝相關(guān)酶作用，增加骨鈣鹽的流失，加快OP發(fā)生。Tsai等[25]在一項(xiàng)納入161項(xiàng)研究的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，磺酰脲類較安慰劑具有更好的骨折保護(hù)效果，效果優(yōu)于噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）及二肽基肽酶4（dipeptidyl"peptidase"4，DPP-4）抑制劑。然而，Zhang等[26]研究顯示磺酰脲類藥物可增加T2DM患者骨折概率。需注意的是，多數(shù)研究認(rèn)為磺酰脲類藥物對(duì)骨代謝呈中性，但老年患者用藥后低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，易導(dǎo)致跌倒和骨折。磺酰脲類藥物對(duì)骨代謝影響的臨床研究較少，需嚴(yán)格掌控適應(yīng)證后使用。

2.5""TZD

TZD是口服降糖藥，其作用機(jī)理涉及PPARγ，可增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感度[27]。TZD作為PPARγ家族核受體的選擇性激動(dòng)劑，主要通過(guò)活化PPARγ抑制成骨細(xì)胞分化并增加骨調(diào)節(jié)蛋白的生成[28]。此外，PPARγ的激活還影響骨代謝相關(guān)激素、細(xì)胞因子水平，對(duì)骨組織產(chǎn)生間接負(fù)面影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明TZD可促進(jìn)小鼠破骨細(xì)胞形成，導(dǎo)致骨質(zhì)丟失并損害骨微結(jié)構(gòu)。該類藥物增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，并降低腰椎、全髖部和前臂BMD[29]。一項(xiàng)關(guān)于吡格列酮的Meta分析表明，TZD可顯著降低髖關(guān)節(jié)和腰椎等部位BMD[30]。目前，多數(shù)證據(jù)表明TZD對(duì)骨骼有破壞作用，尤其是對(duì)女性及骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.6""DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑可結(jié)合二肽基肽酶的活性部位，短時(shí)間內(nèi)抑制DPP-4活性，從而提高GLP水平，刺激胰島素釋放，實(shí)現(xiàn)降低血糖的效果[31]。DPP-4抑制劑通過(guò)提升機(jī)體內(nèi)GLP-1的濃度，對(duì)骨代謝產(chǎn)生積極影響[32]。GLP-1可刺激成骨細(xì)胞的增殖，并顯著降低骨鈣的吸收速度，有效維護(hù)骨形成過(guò)程。Huang等[33]進(jìn)行的Meta分析顯示，接受DPP-4抑制劑治療的患者BMD有所上升，且OP風(fēng)險(xiǎn)降低。中國(guó)臺(tái)灣開(kāi)展的回顧性隊(duì)列研究表明，DPP-4抑制劑藥物可預(yù)防骨折，且效果與累計(jì)劑量呈正相關(guān)[34]。由此可見(jiàn)，DPP-4抑制劑可有效改善患者的骨代謝水平，為糖尿病合并OP的治療提供新選擇。

2.7""胰島素

胰島素與骨質(zhì)及軟骨的形成密切相關(guān)。胰島素與成骨細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合后，展現(xiàn)出促進(jìn)骨合成的代謝作用；即成骨細(xì)胞與胰島素受體底物-1及胰島素受體底物-2相互作用，激發(fā)骨生成過(guò)程[35]。盡管胰島素被認(rèn)為可促進(jìn)骨組織的合成代謝，但目前并未觀察到胰島素對(duì)OP有明顯改善作用，甚至一些研究顯示其可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[36]進(jìn)行的Meta分析發(fā)現(xiàn)，接受胰島素治療的患者OP性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高，但這一結(jié)果受多因素影響。一項(xiàng)對(duì)比MF、胰島素和磺酰脲類藥物的觀察性研究顯示，除MF外，其余兩組藥物均增加髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)[37]。使用胰島素的患者病程更長(zhǎng)和（或）血糖控制較差，并伴有并發(fā)癥，進(jìn)一步增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。若能積極預(yù)防低血糖的發(fā)生，胰島素治療可帶來(lái)雙重益處。

3""小結(jié)

糖尿病合并OP給患者帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。及早干預(yù)、控制病程已成為臨床治療的重中之重。這不僅關(guān)乎患者的健康狀況，更對(duì)其未來(lái)的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。本綜述闡釋疾病的發(fā)病機(jī)制，總結(jié)分析相關(guān)藥物特點(diǎn)，旨在為未來(lái)預(yù)防和個(gè)體化治療提供新的思路，提高治療效果并減少不良反應(yīng)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rachdaoui"N."Insulin："The"friend"and"the"foe"in"the"development"of"type"2"diabetes"mellitus[J]."Int"J"Mol"Sci，"2020，"21（5）："1770.

[2] DOMBROWSKI"S，"KOSTEV"K，"JACOB"L."Use"of"dipeptidyl"peptidase-4"inhibitors"and"risk"of"bone"fracture"in"patients"with"type"2"diabetes"in"Germany—A"retrospective"analysis"of"real-world"data[J]."Osteoporos"Int，"2017，"28："2421–2428.

[3] PAHWA"H，"KHAN"M"T，"SHARAN"K."Hyperglycemia"impairs"osteoblast"cell"migration"and"chemotaxis"due"to"a"decrease"in"mitochondrial"biogenesis[J]."Mol"Cell"Biochem，"2020，"469："109–118.

[4] CIPRIANI"C，"COLANGELO"L，"SANTORI"R，"et"al."The"interplay"between"bone"and"glucose"metabolism[J]."Front"endocrinol"（Lausanne），"2020，"11："122.

[5] 楊倩，"任增花，"李利娟，"等."2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的中老年患者血清骨鈣素與糖脂代謝及骨密度的關(guān)系[J]."中國(guó)臨床保健雜志，"2022，"25（2）："199–203.

[6] KITAURA"H，"OGAWA"S，"OHORI"F，"et"al."Effects"of"incretin-related"diabetes"drugs"on"bone"formation"and"bone"resorption[J]."Int"J"Mol"Sci，"2021，"22（12）："6578.

[7] 虞萌，"黃家愷，"徐臺(tái)林，"等."2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者骨密度、25-羥基維生素D與生化指標(biāo)的相關(guān)性研究[J]."中外醫(yī)學(xué)研究，"2023，"21（11）："65–68.

[8] 劉宇航，"張永明，"王建華."唑來(lái)膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效觀察[J]."中華老年骨科與康復(fù)電子雜志，"2019，"5（4）："206–210.

[9] PATSCH"J"M，"LI"X，"BAUM"T，"et"al."Bone"marrow""""fat"composition"as"a"novel"imaging"biomarker"in"postmenopausal"women"with"prevalent"fragility"fractures[J]."J"Bone"Miner"Res，"2013，"28（8）："1721–1728

[10] ZHOU"P，"ZHENG"T，"ZHAO"B."Cytokine-mediated"immunomodulation"of"osteoclastogenesis[J]."Bone，"2022，"164："116540.

[11] SHENG"N，"XING"F，"WANG"J，"et"al."Recent"progress"in"bone-repair"strategies"in"diabetic"conditions[J]."Mater"Today"Bio，"2023，"23："100835.

[12] HORAKOVA"O，"KROUPOVA"P，"BARDOVA"K，"et"al."Metformin"acutely"lowers"blood"glucose"levels"by"inhibition"of"intestinal"glucose"transport[J]."Sci"Rep，"2019，"9（1）："6156.

[13] ZHENG"L，"SHEN"X，"XIE"Y，"et"al."Metformin"promotes"osteogenic"differentiation"and"prevents"hyperglycaemia-"induced"osteoporosis"by"suppressing"PPARγ"expression[J]."Acta"Biochim"Biophys"Sin，"2023，"55（3）："394–403.

[14] WANG"L"X，"WANG"G"Y，"SU"N，"et"al."Effects"of"different"doses"of"metformin"on"bone"mineral"density"and"bone"metabolism"in"elderly"male"patients"with"type"2"diabetes"mellitus[J]."World"J"Clin"Cases，"2020，"8（18）："4010.

[15] HIDAYAT"K，"DU"X，"WU"M"J，"et"al."The"use"ofnbsp;metformin，"insulin，"sulphonylureas，"and"thiazolidinediones"and"the"risk"of"fracture："Systematic"review"and"Meta-"analysis"of"observational"studies[J]."Obes"Rev，"2019，"20（10）："1494–1503.

[16] CORNELL"S."A"review"of"GLP‐1"receptor"agonists"in"type"2"diabetes："A"focus"on"the"mechanism"of"action"of"once‐weekly"agents[J]."J"Clin"Pharm"Ther，"2020，"45："17–27.

[17] DANIILOPOULOU"I，"VLACHOU"E，"LAMBROU"G"I，"et"al."The"impact"of"GLP1"agonists"on"bone"metabolism："A"systematic"review[J]."Medicina"（Kaunas），"2022，"58（2）："224.

[18] XIE"B，"CHEN"S，"XU"Y，"et"al."The"impact"of"glucagon-"like"peptide"1"receptor"agonists"on"bone"metabolism"and"its"possible"mechanisms"in"osteoporosis"treatment[J]."Front"Pharmacol，"2021，"12："1481.

[19] BENDOTTI"G，"MONTEFUSCO"L，"PASTORE"I，"et"al."The"anti-inflammatory"and"immunological"properties"of"SGLT-2"inhibitors[J]."J"Endocrinol"Invest，"2023，"46（12）："2445–2452.

[20] KARLSSON"D，"AHNMARK"A，"SABIRSH"A，"et"al."Inhibition"of"SGLT2"preserves"function"and"promotes"proliferation"of"human"islets"cells"in"vivo"in"diabetic"mice[J]."Biomedicines，"2022，"10（2）："203.

[21] 趙宇潔，"肖童，"王麗."QCT骨密度測(cè)定對(duì)應(yīng)用SGLT-2抑制劑的老年糖尿病患者骨質(zhì)疏松和預(yù)后的評(píng)估[J]."臨床醫(yī)學(xué)工程，"2024，"31（6）："663–664.

[22] LEE"S，"YU"M"H，"HONG"N，"et"al."Association"of"sodium-glucose"cotransporter"2"inhibitor"use"with"risk"of"osteoporotic"fracture"among"older"women："A"nationwide，"population-based"cohort"study[J]."Diabetes"Res"Clin"Pract，"2024，"213："111712.

[23] 呂金鳳，"劉梅."胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)2型糖尿病的效果評(píng)價(jià)[J]."糖尿病新世界，"2023，"26（11）："84–87.

[24] WIKAREK"A，"GRABARCZYK"M，"KLIMEK"K，"et"al."Effect"of"drugs"used"in"pharmacotherapy"of"type"2"diabetes"on"bone"density"and"risk"of"bone"fractures[J]."Medicina"（Kaunas），"2024，"60（3）："393.

[25] TSAI"W"H，"KONG"S"K，"LIN"C"L，"et"al."Risk"of"fracture"caused"by"anti-diabetic"drugs"in"individuals"with"type"2"diabetes："A"network"Meta-analysis[J]."Diabetes"Res"Clin"Pract，"2022，"192："110082.

[26] ZHANG"Z，"CAO"Y，"TAO"Y，"et"al."Sulfonylurea"and"fracture"risk"in"patients"with"type"2"diabetes"mellitus："A"Meta‐analysis[J]."Diabetes"Res"Clin"Pract，"2020，"159："107990.

[27] 吳華平，"劉洋."抗糖尿病藥的分類及其臨床應(yīng)用[J]."基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，"2021，"40（2）："953–957.

[28] 倪維歡，"李峰."糖尿病藥物與抗骨質(zhì)疏松藥物在糖代謝和骨代謝中相互作用的研究進(jìn)展[J]."藥物生物技術(shù)，"2024，"31（1）："107–110.

[29] K?SEO?LU"D，"KAPLANO?LU"G"T，"YILMAZ"B"A，"et"al."The"effect"of"diabetes"mellitus，"insulin，"and"thiazolidinediones"on"bone"histomorphometry"in"streptozotocin-induced"diabetic"postmenopausal"wistar"rats[J]."Sudan"J"Med"Sci，"2021，"16（1）："56–69.

[30] ZUO"L，"WANG"J，"ZHANG"N，"et"al."Pioglitazone"therapy"decreases"bone"mass"density"and"increases"fat"mass："A"Meta-analysis[J]."Curr"Pharm"Des，"2019，"25（33）："3590–3596.

[31] 歐素巧，"任偉."腸促胰素相關(guān)降糖藥對(duì)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生及轉(zhuǎn)歸影響研究進(jìn)展[J]."現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，"2019，"35（11）："1677–1680.

[32] 何小龍，"胡鑫鑫."口服降糖藥物對(duì)糖尿病患者骨代謝影響的研究進(jìn)展[J]."山東醫(yī)藥，"2024，"64（2）："89–92.

[33] HUANG"L，"ZHONG"W，"LIANG"X，"et"al."Meta-analysis"on"the"association"between"DPP-4"inhibitors"and"bone"mineral"density"and"osteoporosis[J]."J"Clin"Densitom，"2024，"27（1）："101455.

[34] CHANG"C"H，"LU"C"H，"CHUNG"C"H，"et"al."Dipeptidyl"peptidase-4"inhibitors"attenuates"osteoporosis"in"patients"with"diabetes："A"nationwide，"retrospective，"matched-"cohort"study"in"Taiwan[J]."J"Chin"Med"Assoc，"2022，nbsp;85（7）："747–753.

[35] KALAITZOGLOU"E，"FOWLKES"J"L，"POPESCU"I，"et"al."Diabetes"pharmacotherapy"and"effects"on"the"musculoskeletal"system[J]."Diabetes"Metab"Res"Rev，"2019，"35（2）："e3100.

[36] ZHANG"Y，"CHEN"Q，"LIANG"Y，"et"al."Insulin"use"and"fracture"risk"in"patients"with"type"2"diabetes："A"Meta?"analysis"of"138"690"patients[J]."Exp"Ther"Med，"2019，"17（5）："3957–3964.

[37] BAHARDOUST"M，"YARALI"M，"DONYADIDEH"G，""et"al."The"use"of"metformin，"sulfonylurea"compounds"and"insulin"and"the"risk"of"hip"fractures"in"diabetic"patients："A"systematic"review"and"Meta-analysis"of"observational"studies[J]."BMC"Musculoskelet"Disord，"2023，"24（1）："367.

（收稿日期：2024–08–11）

（修回日期：2025–02–13）