頸部淋巴結細針穿刺洗脫液中甲狀腺球蛋白檢測的應用現狀

【摘要】 分化型甲狀腺癌（DTC）是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，其區域淋巴結轉移發生率較高，準確診斷淋巴結轉移情況對制定合理的治療方案至關重要。細針穿刺活檢（FNA）是評估甲狀腺結節性質及淋巴結轉移狀況的重要方法，在FNA洗脫液中檢測甲狀腺球蛋白（Tg）水平作為細胞學檢查的補充手段，近年來受到廣泛關注。FNA-Tg可提高細胞學陰性淋巴結轉移的檢出率，具有較高的靈敏度和特異度，與其他診斷方法如血清學、影像學結合可進一步提高診斷價值。然而，FNA-Tg操作和標本處理尚缺乏統一規程，定量Tg的方法學和判讀標準尚未建立，多種因素如甲狀腺激素替代治療、Tg自身抗體和甲狀腺殘留組織等是否影響FNA-Tg的檢測結果仍有爭議。文章綜述了頸部淋巴結FNA-Tg檢測的應用現狀及其面臨的挑戰，以期為FNA-Tg檢測在診斷DTC淋巴結轉移的臨床應用提供參考。

【關鍵詞】 細針穿刺；洗脫液；甲狀腺球蛋白；甲狀腺癌；淋巴結；超聲

Application of thyroglobulin detection in fine-needle aspiration washout fluid from

cervical lymph node

ZENG Qingxin ， ZHONG Haifeng

（Department of Thyroid Surgery， Meizhou People’ s Hospital， Meizhou Academy of Medical Sciences， Meizhou 514031， China）

Corresponding author： ZENG Qingxin， E-mail： zengqingxin87@126.com

【Abstract】 Differentiated thyroid carcinoma （DTC） is the most common type of thyroid malignancy， with a high incidence of regional lymph node metastasis. Accurate diagnosis of lymph node metastasis is crucial for determining appropriate treatment strategies. Fine-needle aspiration （FNA） is an important method for evaluating the nature of thyroid nodules and lymph node metastasis. In recent years， the detection of thyroglobulin （Tg） levels in FNA washout fluid has received widespread attention as a supplementary tool for cytological examination. FNA-Tg can increase the detection rate of cytology- negative lymph node metastasis， with high sensitivity and specificity. Combined with other diagnostic methods such as serology examination and imaging analysis， it can further enhance diagnostic value. However， there is currently a lack of standardized procedures for FNA-Tg operation and specimen handling. The methodological and interpretative standards for quantitative Tg have not been established. And it is still controversial whether various factors， such as thyroid hormone replacement therapy， Tg autoantibodies， and residual thyroid tissue， affect the results of FNA-Tg. This article reviews the current status and dilemma of the application of FNA-Tg testing in neck lymph nodes to provide a reference for the clinical application of FNA-Tg testing in the diagnosis of lymph node metastasis in DTC.

【Key words】 Fine needle aspiration； Washout； Thyroglobulin； Thyroid cancer； Lymph node； Ultrasound

甲狀腺癌是內分泌系統中常見的惡性腫瘤，近年來其發病率在全球范圍內呈現持續上升趨勢。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）是甲狀腺癌的主要病理類型，約占所有甲狀腺癌的90%［1］。盡管DTC總體預后較好，但淋巴結轉移仍是影響患者預后的重要因素之一。因此，早期準確診斷DTC的淋巴結轉移對制定合理的治療策略以及改善患者預后具有重要意義。

細針穿刺活檢（fine-needle aspiration，FNA）是一種安全、微創且經濟的診斷方法，已被廣泛應用于甲狀腺結節的診斷［2］。FNA主要依賴細胞學形態進行判斷，其診斷陽性率受病理醫師的經驗及樣本質量的影響。近年來，FNA中甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）檢測在DTC淋巴結性質診斷中的應用受到越來越多的關注。FNA-Tg通過檢測洗脫液中的Tg濃度，具有更高的靈敏度，尤其在細胞量不足或術后的監測隨訪中表現出顯著優勢，能夠有效彌補細胞學檢查的不足。2019年，歐洲腫瘤內科學會發布的甲狀腺癌臨床實踐指南強調了FNA-Tg檢測在DTC淋巴結診斷中的重要價值［3］。Zhu等［4］通過納入22項研究共2 670個淋巴結的薈萃分析提示，FNA-Tg的總體靈敏度為0.91，特異度為0.94，證實了FNA-Tg檢測具有較高的診斷效能。

盡管FNA-Tg檢測在DTC淋巴結性質的診斷中展現出良好的應用前景，但目前仍存在一些亟待解決的問題和挑戰。首先，FNA操作方法、洗脫液種類、樣本制備等缺乏標準化流程［5］，操作流程和測定方法的差異可能影響FNA-Tg檢測結果的準確性和可重復性。其次，FNA-Tg檢測的最佳閾值尚未達成共識，不同研究報告的最佳閾值差異較大，導致其診斷效能存在較大差異［6］。此外，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）、血清Tg（serum Tg，s-Tg）以及殘留甲狀腺組織等對FNA-Tg檢測結果的影響有待進一步評估［7-8］。

本文擬對FNA-Tg檢測在頸部淋巴結診斷中的應用現狀進行綜述，并探討其面臨的困境與挑戰，以期為FNA-Tg檢測在甲狀腺癌診治的臨床應用提供參考。

1 FNA-Tg檢測的操作程序尚不統一

1.1 FNA-Tg的檢測原理

Tg是一種由甲狀腺濾泡細胞分泌的糖蛋白，正常情況下只存在于甲狀腺組織內或血清中［9］。在甲狀腺癌尤其是DTC患者中，Tg可在癌細胞轉移的淋巴結中被檢測到［4］。FNA-Tg檢測是通過對細針穿刺后殘留在針頭內的細胞間液進行洗脫，并檢測其中Tg的濃度［10］。由于Tg通常不應存在于甲狀腺以外的組織中，因此在淋巴結穿刺洗脫液中檢測到Tg，高度提示該淋巴結可能存在甲狀腺癌轉移或腫瘤復發。

1.2 FNA-Tg的操作程序

淋巴結穿刺通常在超聲引導下進行，理想的超聲設備須具備高分辨率和實時影像功能，以確保穿刺的準確性。建議使用至少12 MHz高頻線性探頭以獲取清晰的淺表結構圖像，6～8 MHz的小扇形或凸形探頭可用于觀察上縱隔的深部病變［11］。超聲應同時具備彩色多普勒功能，有助于區分血管和淋巴結［6］。

進行FNA-Tg檢測的穿刺針規格選擇一般在21～27 G之間［6， 8］，使用22 G和23 G的較多，暫無關于穿刺針型號對FNA-Tg檢測影響的研究報道。穿刺時沿探頭長軸進針，可以采用垂直或平行兩種方法［6］，通過在超聲引導下實時觀察針頭運動，確保穿刺針進入目標淋巴結。針頭一旦達到預定深度，適度抽吸并緩慢進退，同時避免溶血和血液污染。穿刺后將采集到的淋巴結內容物注入保存液中并輕輕混勻，確保細胞完整性，力求將針內殘留的細胞成分充分洗脫，以增加Tg測定的準確性。操作過程中細針的直徑、穿刺次數以及是否充分混合樣本均可能導致檢測結果的差異。

1.3 洗脫液的容量、種類和樣品的儲存

在FNA-Tg檢測中，洗脫液的容量是影響檢測結果準確性的重要因素。目前，洗脫液的常用容量范圍為0.5～2.0 mL，這一范圍已在多項研究中得到應用和驗證［10， 12-13］，然而，也有研究報道了更小（125～195 μL）［14-15］或更大（5 mL）［16］的洗脫液容量。盡管如此，目前尚無統一的標準。在實際應用中，最常見的洗脫液容量是1 mL，洗脫液過多可能會導致目標蛋白過度稀釋，降低檢測的靈敏度；過少則可能會由于獲取的細胞數量少，影響分析的準確性。因此，洗脫液容量的標準化對于不同研究中FNA-Tg截斷值的比較具有重要意義。

目前常用的洗脫液種類包括生理鹽水、無Tg血清、磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline， PBS）和商品化的細胞保存液等［13-14， 17］。在選擇洗脫液時，需考慮“基質效應”這一問題，即洗脫液或樣品中其他成分對目標物質測定結果的干擾［18］。“基質效應”可能導致假陽性或假陰性結果，從而影響診斷的準確性。生理鹽水因其成分簡單，來源易得，價格低廉且不會干擾Tg的測量［19］，是目前應用最廣泛的洗脫液。然而，也有研究表明生理鹽水存在“基質效應”［20-21］。此外，生理鹽水的保存性能較差，由于Tg在儲存管上的非特異性吸附，當樣品Tg濃度較低時，Tg在生理鹽水溶液中的濃度隨著時間迅速下降；而在相同的儲存條件下，血清樣品、含血清白蛋白的緩沖液或商品化的洗脫液則可維持樣品中Tg濃度的穩定［17， 22］，

已有研究證實在含有1%牛血清白蛋白中未觀察到“基質效應”［17］。因此，對于短期保存或直接檢測的樣品，生理鹽水因其“基質效應”較小且成本低廉，仍然是首選的洗脫液；對于需要長時間保存或運輸的樣品，含血清白蛋白的生理鹽水、PBS或商品化保存液可能更適合。

不同的采血管可能干擾FNA-Tg的檢測結果。有學者以生理鹽水作為洗脫液，取等份液分別裝入普通血清管（紅帽）、血清分離管（黃帽）和肝素管（綠帽）中，研究結果表明，血清分離管和肝素管可降低FNA-Tg檢測的濃度，因此強烈建議將普通血清管作為洗脫液收集的容器［23］。

1.4 Tg的檢測方法

電化學發光免疫分析法（electrochemilumine-scence immunoassay， ECLIA）是最常用的Tg檢測方法，因為它具有高重復性、高靈敏度和高穩定性［24-25］，此外免疫放射測定法（immunoradiometric assay，IRMA）也是較常見的Tg檢測方法［15， 26］。一項前瞻性研究結果提示，采用膠體金免疫層析法（colloidal gold-based immunochromatographic assay，GICA）測量Tg在術中診斷淋巴結轉移和ECLIA法及冰凍切片具有同樣的診斷效能［24］。

目前，頸部淋巴結FNA-Tg檢測尚無統一的標準化程序，差異體現在上述多方面，導致結果的可比性和可靠性受限。針對這一現狀，臨床工作中應注重標準化流程的建立和推廣，以減少人為因素引起的檢測偏差。

2 FNA-Tg的診斷界值暫未確定

盡管多項研究已證實FNA-Tg檢測在診斷DTC頸部淋巴結轉移或腫瘤復發中有較高的診斷效

能［4， 12， 15］，但由于目前缺乏關于FNA-Tg檢測的統一方法學標準，不同研究得出的診斷界值各不相同，尚未確定統一的診斷界值。2015年美國甲狀腺協會《成年甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌患者管理指南》建議，當FNA-Tg lt; 1 ng/mL時，診斷為陰性；當FNA-Tg gt; 10 ng/mL時，診斷為陽性；當FNA-Tg介于1～10 ng/mL之間時，FNA-Tg/s-Tg lt; 1診斷為陰性，FNA-Tg/s-Tg gt; 1診斷為陽性［27］。一項包含22項研究共2 670枚淋巴結的薈萃分析提示，FNA-Tg的診斷效能會因不同的截斷值而異［4］。通過亞組分析，1 ng/mL的截斷值顯示出最高的靈敏度（94%，95% CI 0.91～0.96），而40 ng/mL則具有最高的特異度（97%，95% CI 0.94～0.99）。另一項大型回顧性研究結果提示［25］，在不考慮患者是否手術的情況下，FNA-Tg的最佳截斷值為25.17 μg/L，

進一步根據患者是否進行甲狀腺切除術分為兩組，非手術組和手術組FNA-Tg的最佳截斷值分別為25.17 μg/L和28.30 μg/L。這提示我們可能需要根據患者不同的疾病狀態制定合適的截斷值，以優化FNA-Tg的診斷效能。

表1匯總了近5年發表的多項關于FNA-Tg在淋巴結病變診斷中的研究，并重點對比了各研究的FNA-Tg截斷值及其診斷效能，不同研究的截斷值差異較大，最低為1.0 ng/mL［28］，最高則達到

33.28 ng/mL［10］。此外，有學者報道，不同研究中FNA-Tg的截斷值范圍從0.2 ng/mL到100 ng/mL［4］，這種差異可能受到洗脫液種類和容量、樣本量、檢測方法及其他實驗條件的影響。在診斷效能方面，盡管不同研究報道的靈敏度和特異度存在差異，但總體均處于較高水平，表明FNA-Tg檢測在區分淋巴結病變方面具有較高的診斷效能。

3 FNA-Tg檢測結果的影響因素仍有爭議

目前，關于影響FNA-Tg檢測結果的因素仍存在爭議。這些影響因素復雜多樣，主要包括操作過程的技術性因素、患者的疾病狀態、甲狀腺組織的狀態以及血清學相關指標等［8］。盡管已有不少學者嘗試揭示這些因素對FNA-Tg檢測結果的影響，但由于不同研究在方法、樣本特征以及分析方法上的差異，各研究的結論并不完全一致。

3.1 甲狀腺組織

由于Tg在甲狀腺組織和甲狀腺癌細胞中均有表達，因此殘余甲狀腺組織可能會釋放Tg，從而對FNA-Tg的檢測結果產生干擾。然而，甲狀腺組織的存在狀態是否影響FNA-Tg的檢測結果，目前不同研究的結論尚不一致。

一項前瞻性研究顯示，在不同甲狀腺狀態下，FNA-Tg的診斷效能存在差異［34］。在存在甲狀腺組織的情況下，FNA-Tg診斷甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）頸部淋巴結轉移的最佳截斷值為2.2 ng/mL；而對于已行全甲狀腺切除術的患者，FNA-Tg的截斷值下降到0.6 ng/mL。另一項回顧性研究結果顯示，FNA-Tg診斷DTC患者淋巴結轉移的截斷值為3.14 ng/mL，當單獨分析有甲狀腺組織的亞組時，FNA-Tg的最佳截斷值為15.5 ng/mL［29］。我國學者的研究也提示FNA-Tg診斷PTC淋巴結轉移的最佳截斷值應根據甲狀腺狀態選擇，甲狀腺存在者的截斷值高于甲狀腺缺失者［35-36］。當甲狀腺組織存在時，如果穿刺針接觸到周圍的正常甲狀腺組織，可能會導致正常甲狀腺組織的細胞進入樣本中，造成FNA-Tg水平偏高。此外，如果患者存在殘余的甲狀腺組織，Tg水平可能會出現較高的基礎值，且采樣時樣本被外周血污染，則有可能導致FNA-Tg測定值偏高。然而，也有研究認為甲狀腺組織的有無對FNA-Tg截斷值影響不大［8］。例如，Wang等［33］的研究結果提示，當血清Tg水平低于10 ng/mL時，FNA-Tg的診斷效能不受甲狀腺有無的影響。原因是血清蛋白對穿刺樣本的污染可以忽略不計，即使穿刺操作時存在血液污染，FNA樣本經過洗脫液稀釋后，外周血所含有的Tg濃度也會明顯低于陽性的FNA樣本［19］。

因此，甲狀腺組織是否對FNA-Tg的檢測結果產生影響仍存爭議。在臨床實踐中，應結合影像學檢查，優化穿刺位置和技術，以降低鄰近甲狀腺組織的干擾，確保結果的準確性。

3.2 血清學指標

患者的血清學指標如TgAb、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、s-Tg等亦有可能干擾FNA-Tg的診斷界值和診斷效能，原因可能是穿刺過程中受外周血液的污染［10］。Moon等［37］的研究顯示，甲狀腺組織的存在使FNA-Tg診斷甲狀腺腫瘤良惡性的界值升高，他們進一步比較了接受和未接受甲狀腺切除術患者的FNA-Tg、TSH和s-Tg水平后發現，未行甲狀腺切除術的患者TSH和s-Tg水平均較高，TSH抑制和s-Tg存在是影響FNA-Tg診斷效能的獨立因素。這種FNA-Tg診斷界值差異可能是由于甲狀腺切除術前后患者TSH和s-Tg水平不同所致。此外，Kargun等［29］的研究顯示，血清Tg和TSH水平與陽性淋巴結的FNA-Tg水平呈正相關。然而，Sun等［35］的研究則提示無論甲狀腺狀態如何，血清中的Tg、TSH和TgAb均不會影響FNA-Tg診斷PTC頸部淋巴結轉移的最佳截斷值。近年來，陸續有學者提出使用FNA-Tg與s-Tg的比值來消除s-Tg的干擾，Kahramangil等［16］納入了64例行甲狀腺全切術后的DTC患者，結果提示FNA-Tg含量、FNA-Tg/s-Tg預測轉移灶的最佳臨界值分別為2.5 ng/mL（靈敏度為94%，特異度為100%）和0.1（靈敏度和特異度均為100%）。然而，部分患者s-Tg無法檢測到，因此該比值無法計算。Kim等［26］回顧性分析了169例接受改良根治性頸清掃治療的PTC患者，結果提示FNA-Tg≥20 ng/mL作為診斷淋巴結轉移的臨界值，靈敏度為86.6%，特異度為66.7%；而FNA-Tg/s-Tg≥3的靈敏度為82.7%，特異度為73.8%。總體而言，FNA-Tg/s-Tg作為預測淋巴結轉移的指標，具有良好的應用前景，但在s-Tg無法檢測或未采集s-Tg結果的患者中存在一定的應用限制。

TgAb是另一個可能對FNA-Tg檢測結果產生干擾的血清學指標，它是一種針對Tg的自身抗體，在合并某些自身免疫性甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎（hashimoto thyroiditis，HT）、Graves病的情況下，免疫系統會錯誤地將Tg識別為“外來”物質，從而產生針對它的抗體。一項回顧性研究顯示，血清TgAb與FNA-Tg水平呈負相關［8］，和Wang等［32］的研究結果一致。然而，也有研究得出相反的結論，例如，Baskin等［38］的研究表明，細胞內的Tg并不一定暴露于循環中的TgAb；此外，轉移性淋巴結中FNA-Tg的濃度遠高于TgAb，導致TgAb結合位點飽和，從而覆蓋了TgAb的干擾［39］。

上述血清學指標是否影響FNA-Tg的檢測結果尚未明確。在臨床實踐中，建議結合患者的血清Tg、TgAb和TSH水平，尤其是TgAb陽性的患者，綜合評估FNA-Tg結果。部分患者可以考慮暫時停用左甲狀腺素后再進行FNA-Tg檢測，并通過優化檢測方法或采用校正模型，盡量減少對結果的干擾。

3.3 其他因素

如前所述，由于FNA-Tg的制備程序尚未建立國際化標準，洗脫液種類和容量、穿刺針型號、Tg檢測試劑和設備等均可能影響FNA-Tg的診斷效能。此外，超聲設備的性能、穿刺操作技巧以及病理檢測能力的影響亦不容忽視。FNA-Tg的診斷界值還可能受淋巴結穿刺部位的影響，對于靠近甲狀腺的中央區淋巴結，穿刺針可能刺穿腺體或周圍的血管，導致s-Tg釋放并污染洗脫液，從而增加假陽性率；而VI區淋巴結直徑較小，受氣管和胸骨干擾，超聲更難發現和精確定位，容易導致漏診，增加假陰性率［30］。此外，部分患者可能存在異位甲狀腺組織，這些組織亦會分泌Tg，如誤穿刺了異位甲狀腺組織，可能導致FNA-Tg假陽性［7］。此外，放射性碘（radioactive iodine，RAI）治療對FNA-Tg水平的影響亦值得關注。接受RAI治療的患者，由于RAI引起甲狀腺細胞破壞性釋放，可能導致短期內Tg水平急劇上升［40］。因此，在RAI治療后短期內進行FNA-Tg檢測可能會導致假陽性結果。

綜上所述，各種因素對檢測結果的影響存在爭議，針對爭議，有學者建議以ng/FNA而不是ng/mL或mg/L作為結果的表示單位［17， 41］。此外，采用FNA-Tg與s-Tg的比值作為新的結果表示方法，有望消除Tg測定、穿刺針、洗脫液、洗脫管、Tg單位等混雜因素的影響［42］。

4 結語與展望

當前，頸部淋巴結FNA-Tg檢測在甲狀腺癌患者的術后隨訪與轉移性淋巴結診斷中發揮了重要作用。然而，FNA-Tg檢測的操作流程尚未統一，診斷界值亦未確定，且多種因素對檢測結果的影響仍存在爭議。這些問題的存在限制了FNA-Tg檢測在臨床應用中的普及。未來的研究應致力于建立一套標準化的操作規程，并開展大規模的前瞻性多中心研究，以確定合理的診斷參考值范圍。

總之，隨著研究的深入和檢測技術的改進，FNA-Tg檢測有望成為甲狀腺癌患者術后監測及頸部淋巴結復發轉移診斷的重要工具。未來，通過規范化操作流程、標準化診斷界值和優化檢測條件，FNA-Tg檢測的臨床價值將進一步提升，為甲狀腺癌患者的精準診療提供科學依據。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：鄭巧蘭）