氣道正壓通氣在妊娠期阻塞性睡眠呼吸暫停中的應用進展

【摘要】 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）在妊娠期患病率高，是妊娠期高血壓、子癇前期和妊娠期糖尿病的獨立危險因素，同時易導致新生兒早產、低出生體質量等多種不良妊娠結局。及時治療對改善妊娠期OSA癥狀甚至逆轉不良妊娠結局有著重要的作用。氣道正壓通氣（PAP）是治療OSA的首選方法，其在妊娠期患者中的應用也日益受到關注。文章對PAP治療妊娠期OSA的現狀進行綜述，詳細探討了PAP對改善妊娠期OSA癥狀、控制妊娠期高血壓、高血糖的進展及改善機體生物學標志物等的積極影響。以期提高臨床工作者對妊娠期OSA診治的重視程度，為臨床治療提供參考。

【關鍵詞】 氣道正壓通氣；阻塞性睡眠呼吸暫停；妊娠期高血壓疾病；妊娠期糖尿病；妊娠結局

Review of positive airway pressure in the treatment of pregnancy with obstructive sleep apnea syndrome

LIU Xinran 1，2， WANG Jingyu 2，HAN Fang 2， LIU Guoli 3

（1. Nursing School of Peking University， Beijing 100191， China；2. Department of Respiratory and Sleep Medicine， Peking University People’ s Hospital， Beijing 100044， China；3. Department of Obstetrics and Gynecology， Peking University People’ s Hospital， Beijing 100044， China）

Corresponding author： LIU Guoli， E-mail： guoleeliu@163.com

【Abstract】 Obstructive sleep apnea （OSA） exhibits a high prevalence during pregnancy and serves as an independent risk factor for hypertensive disorders during pregnancy， preeclampsia， and gestational diabetes mellitus. Moreover， it readily leads to various adverse pregnancy outcomes， such as preterm birth and low birth weight. Timely treatment plays a crucial role in improving OSA during pregnancy and may even reverse adverse pregnancy outcomes. Positive airway pressure （PAP） is the preferred treatment for OSA， and its application in pregnant patients is increasingly receiving attention. This review provides a comprehensive review of the current status of positive airway pressure （PAP） therapy for obstructive sleep apnea （OSA） during pregnancy， delving into the positive impacts of PAP on alleviating OSA symptoms during pregnancy， controlling the progression of gestational hypertension and hyperglycemia， and improving biomarkers in the body. The aim is to enhance the awareness of clinical practitioners towards the diagnosis and treatment of OSA during pregnancy and to provide reference for clinical treatment.

【Key words】 Positive airway pressure； Obstructive sleep apnea； Hypertensive disorders complicating pregnancy；

Gestational diabetes mellitus； Pregnancy outcomes

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種常見卻容易被忽視的睡眠呼吸障礙疾病。由于孕期的體質量增加、激素水平變化引起水鈉潴留導致上氣道狹窄等生理變化［1］，妊娠人群的患病率高于非妊娠人群［2］。研究顯示，妊娠人群中OSA患病率高達15%［3］。OSA是妊娠期高血壓（gestational hypertension，GH）、子癇前期（pre-eclampsia，PE）和妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）的獨立危險因素［4］，同時還會導致早產、新生兒低出生體質量并增加新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU）轉入率等不良結局［5-6］。盡管在妊娠結束后體質量減輕、激素水平回歸正常，大部分患者的OSA嚴重程度會減輕［7］，但仍有部分研究表明，OSA會增加患者遠期心血管疾病的發病風險［8］，對患者的生活質量［9］、患者分娩的新生兒兒童時期早期發育也可能存在影響［10］。因此，及時治療OSA對于改善孕期健康、逆轉妊娠結局，甚至減少未來心血管代謝風險具有重要意義。氣道正壓通氣（positive airway pressure，PAP）是妊娠期OSA的首選治療方法［11］，但目前臨床醫師對妊娠期OSA的認識存在不足，PAP治療在妊娠人群中也尚未形成系統的、完整的診治體系。本文通過對PAP治療在妊娠期OSA患者中的應用現狀進行綜述，旨在提高臨床工作者對妊娠期OSA診治的認知，為規范化治療提供證據支持。

1 妊娠期OSA患者PAP治療指征

目前國內外尚無針對妊娠期OSA患者的治療指南，妊娠期OSA的治療大多遵循普通人群的治療指南。國內僅有一篇專家共識指出以下妊娠期OSA患者存在PAP治療指征［11］：①睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）5～30次/

小時，偶爾經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）lt;90%，并有臨床癥狀；②AHIgt;30次/小時；③經常性SpO2lt;90%。同時此共識也指出以下妊娠期OSA患者需慎用PAP治療：①存在肺大皰、氣胸、縱隔氣腫；②血壓低于90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或休克；③存在血流動力學指標不穩定的急性心肌梗死；④存在腦脊液漏、顱腦外傷、顱內積氣；⑤存在急性中耳炎、鼻炎、鼻竇炎、存在未控制的感染；⑥存在青光眼等。

在某些特殊人群中，診斷OSA的標準各不相同，具有特異性的診斷標準對治療OSA、減少其對機體的影響具有重要意義。如在兒童中，AHIgt;

1次/小時即可診斷OSA［12］。相比于普通人群，妊娠期間母體和胎兒對低氧狀態更加敏感，OSA引起的一系列病理生理反應所導致的后果更嚴峻。因此，對于妊娠期OSA的診斷標準和治療指征還需進一步的研究和討論。

2 妊娠期OSA患者PAP的治療模式與策略

目前有3種常規PAP治療模式：持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、雙向氣道正壓通氣（bilevel positive airway pressure，BPAP）和自動調節氣道正壓通氣（auto-continuous positive airway pressure，APAP）。CPAP是治療OSA的初始治療模式，在呼氣和吸氣時都給予相同的持續性正壓，防止咽顎部軟組織塌陷，從而保持呼吸道通暢。APAP根據患者實時呼吸監測的氣道塌陷程度自動調整壓力水平，適用于對CPAP治療不耐受或治療效果欠佳的患者。其優點在于可以提高患者的舒適度，進一步提高患者的依從性。BPAP主要適用于不耐受CPAP和APAP呼吸功能不全以及通氣不足的患者，其治療費用昂貴，在臨床中應用較少［13］。目前妊娠人群在臨床中最常用的治療模式為APAP和CPAP。

在臨床中，妊娠早、中、晚期的治療策略暫無差異，但共識中提出：應定期評估患者的癥狀和依從性、并及時調整PAP的治療參數。在早期和中期確診的患者需要定期隨訪，以監測PAP治療數據及使用感受，確保患者能夠充分適應孕期體質量增加等生理變化所帶來的壓力增加等情況［11］。盡管部分由孕激素、水腫等原因導致的妊娠期OSA會在產后緩解，但有研究表明，部分妊娠期女性在產后仍存在OSA的癥狀［7］。因此，建議在產后對患者再次進行多導睡眠監測（polysomnography，PSG），以確定是否仍需要繼續應用PAP治療。

3 PAP治療妊娠期OSA的有效性

3.1 PAP治療可改善妊娠期患者呼吸暫停及相關癥狀

國內外研究均表明PAP治療對妊娠期女性是安全有效的，PAP治療可以降低妊娠期OSA患者的呼吸暫停、糾正缺氧、提高血氧飽和度并改善患者的臨床癥狀［14］。國外學者Rice等［15］納入23例妊娠期OSA并存在PAP治療指征的患者，所有患者均達到依從性好的標準；在使用CPAP治療后，患者的AHI由（17.5±9.5）次/小時降為（1±1.4）次/小時，治療效果顯著。Facco等［16］的研究共納入24例使用APAP治療的妊娠期患者和24例使用假APAP治療的妊娠期患者進行對照，治療前2組間的平均AHI分別為10次/小時和

9.54次/小時；治療2周后，治療組的平均AHI降至3.29次/小時，而對照組平均AHI為9.12次/

小時，提示PAP治療對妊娠期OSA的患者有效，這與前述Rice等［15］的研究結果相似。

PAP治療不僅可以改善患者的缺氧狀況，還能改善患者的睡眠質量和日間嗜睡癥狀。研究表明，為期1～2個月的PAP治療可以將患者的平均睡眠效率從71.29%提升至85.41%，且3期、快眼動期的時長高于對照組；除此之外，PAP治療后患者的Epworth嗜睡量表評分較治療前明顯下降，匹茲堡睡眠質量指數評分較治療前升高，說明患者白天嗜睡癥狀和睡眠質量有所改善［17-18］。

盡管以上研究結果一致顯示PAP治療在有效降低患者的AHI、提高平均血氧飽和度的同時改善了患者的睡眠質量，但目前缺少大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，且各個研究的干預時長不一致，這些因素均會導致OSA的改善程度存在一定差異。此外，目前并無妊娠期OSA患者PAP最佳治療周期和時長的研究，臨床也多以確診OSA起至妊娠結束作為整個治療周期。且由于婦產科醫師普遍未重視睡眠疾病的診治，導致大部分患者篩查不及時，確診時間較晚。現有研究也缺少對于妊娠人群PAP治療時長有效性的研究，因此PAP治療妊娠期OSA的最佳治療時長還有待進一步深入討論。

3.2 PAP治療可減少妊娠期高血壓疾病的發生與發展

國內外已有研究提示妊娠期OSA與妊娠期高血壓疾病（hypertension disorders in pregnancy，HDP）的發生發展有顯著相關性。盡管目前針對PAP治療對HDP患者影響的研究數量不多，但絕大多數得到了較為積極的結果。Rice等［15］對462例接受OSA篩查的孕婦進行了回顧性研究，23例選擇使用PAP治療且依從性良好的患者與77例未治療的OSA患者相比，前者的總體患病率更低，且差異有統計學意義。雖然2組發生的妊娠期高血壓、子癇前期、子癇和HELLP綜合征比較差異無統計學意義，但選擇使用PAP治療并依從性良好的患者的幾種HDP發生率均低于未治療的OSA患者。另一項研究對51例使用PAP治療的OSA患者、41例保守治療的OSA患者和19名健康對照者進行了比較，結果顯示保守治療組子癇前期的發生概率更高［19］。以上2項研究均表明，通過PAP治療OSA患者可以降低HDP的患病率。

此外，使用PAP治療后，OSA合并HDP患者的血壓較前下降。Edwards等［20］研究了11例重度子癇前期患者使用CPAP治療一晚的血壓狀況，結果顯示，患者治療當晚的平均血壓（129±4/73±

3）mmHg相較于治療前的（139±6/83±5）mmHg顯著降低，比較差異具有統計學意義。Blyton等［21］對12例重度子癇前期患者進行隨訪研究，共有7例患者完成了基線數據收集和2次治療后隨訪，從妊娠第3個月至分娩期間，這7例患者無加量使用降壓藥物且血壓沒有隨孕周的增長而升高，所有患者的血壓均呈杓型曲線。Guilleminault等［22］在一項前瞻性、縱向、隨機對照試驗中隨訪了16例存在子癇前期風險因素的OSA患者，其中7例患者接受CPAP治療，9例患者作為對照組接受常規護理。孕29周后對照組的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）均呈進行性升高，而治療組呈持續性降低；對照組的降壓藥使用劑量增加，治療組劑量保持不變或減少。一項多中心的隨機對照試驗表明，CPAP治療組的SBP和DBP顯著低于常規治療組，且每使用PAP治療1 h，SBP和DBP降低0.60 mmHg和

0.50 mmHg［23］。

但一些研究結果表明，PAP治療未能降低妊娠期高血壓患者的血壓。Reid等［24］在11例HDP患者中使用APAP治療1晚，治療后第1天的晨起血壓并未得到改善。提示治療時長對 PAP 治療的療效存在影響。得出此結果可能是由于多種因素共同作用的：首先，此研究的納入標準為HDP患者，HDP合并OSA的患者僅有4例，研究中存在過多不符合診斷標準的患者；其次，盡管患者APAP的平均使用時長達6.5 h，但PAP治療時長為1 d，干預時間較短且無法驗證治療的有效性；在血壓測量的時間和技術方面也較為局限。故與上述研究結果存在差異。

由此可見，PAP治療可以在一定程度上減少HDP的患病率，同時在控制妊娠期血壓中發揮重要作用。但目前研究仍存在局限性，如研究的樣本量較小；血壓數據的測量均選用診室血壓，而OSA引起的高血壓多為夜間和晨起高血壓，形態多為“非杓型”血壓，診室血壓無法反映血壓變化的全貌，從而無法評估PAP治療的真正價值。在未來需優化血壓動態監測指標并進行長期隨訪，為PAP治療HDP提供更多理論依據。

3.3 PAP治療可影響代謝相關指標

OSA患者反復出現的呼吸暫停會導致炎癥反應與氧化應激增加、血管內皮功能損傷等病理生理反應，這些應激性因素會影響機體相關代謝功能［25］。

研究表明OSA與GDM存在相關性［26］，但目前治療OSA對妊娠期患者的糖代謝的改善效果尚不明確。有研究者納入診斷為GDM A1型合并OSA的患者，將其隨機分為對照組和實驗組［27］。在使用2周CPAP治療后，2組患者的空腹血糖水平和血糖的組間比較差異無統計學意義，但PAP治療改善了機體對胰島素的敏感性并改善胰島B細胞的功能。另一項研究選用空腹胰島素水平、空腹血糖水平和胰島素抵抗指數作為結局指標，治療前后組間比較差異無統計學意義［16］。導致2項研究結果組間比較差異不顯著的原因可能在于PAP治療的依從性低，治療效果不理想。

3.4 PAP治療可改善機體生物學標志物水平

除糖代謝指標外，其他生物學標志物也可以通過治療OSA得到改善。胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）是促血管舒張的血管生長蛋白，其表達水平低已經成為子癇前期強有力的預測因子［28］；可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）會抑制PLGF的分泌，從而干擾血管的舒張。兩者已被證實是誘發子癇前期的重要炎癥介質。一項縱向隨訪研究顯示在PAP治療后的2次隨訪中，上述指標數值均較治療前降低，但比較差異無統計學意義［16］。

單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是促進單核細胞黏附到內皮細胞介導血管炎癥反應的重要因子；血清氧化蛋白產物（advanced oxidation protein products，AOPP）是反映蛋白氧化損傷程度的可靠指標；這2種蛋白在子癇前期的發病機制中起重要作用［29］。卞海艷等［29］的研究表明，經 PAP 治療后妊娠期 OSA 患者2種生物學標志物水平顯著低于對照組。

白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-18是炎癥反應中的關鍵作用因子，它們通過多種機制參與HDP的發生發展，同時與OSA的發病顯著相關［30-31］。研究表明，在有效的PAP治療后，妊娠期OSA患者以上炎癥因子水平顯著降低［32-33］。

生物學標志物可為疾病的發生發展機制、診斷、治療和判斷預后提供重要證據。目前對于PAP治療改變妊娠期OSA相關生物學標志物的研究仍在初步探索階段。在未來還應尋找理想的生物學標志物，探索PAP治療妊娠期OSA的潛在機制，為精準醫療提供更多有力證據。

3.5 PAP治療可改善妊娠結局

多項研究已證實妊娠期OSA可導致多種不良妊娠結局，而OSA治療成為改善甚至逆轉不良結局的關鍵措施。在妊娠期糖尿病合并OSA的患者中，與未使用PAP治療組相比，PAP治療組發生早產、計劃外剖宮產和NICU轉診率更低，但2組新生兒的出生體質量和Apgar評分無差異［27］。在子癇前期患者的研究報告中，接受PAP治療患者的新生兒Apgar評分較高［22］。另一項研究對象為普通OSA妊娠期患者的研究表明，母親使用PAP治療的新生兒出生體質量比未使用組高。國內的一項研究表明，中重度妊娠期OSA患者經過PAP治療后產后出血、胎兒生長受限、胎兒宮內窘迫的發生率更低［34］。

此外，PAP治療可以通過改善異常的血流動力學進而促進胎兒的生長、糾正胎兒生長受限［35］；同時有研究表明，子癇前期的患者與正常妊娠婦女相比，前者的快動眼期睡眠胎動減少，而這種情況可以通過CPAP治療改善，從而促進胎兒健康生長［36］。

由于研究對象的納入與排除標準、PAP治療時長、患者依從性和結局指標的不同，目前針對妊娠結局研究的結果存在差異性，未來還需要優化研究設計，進一步探究PAP治療對妊娠結局的影響。

4 妊娠期患者PAP治療的依從性

治療依從性是PAP治療成功與否的關鍵，同樣也是改善妊娠結局、提高患者生活質量的重要影響因素。谷亮等［37］探究了PAP治療依從性對妊娠結局的影響，以平均每月使用PAP的治療時長是否大于120 h為界，分別比較了中度、重度OSA患者使用PAP高依從性、低依從性和拒絕使用PAP治療者的妊娠結局。結果顯示，中度OSA患者PAP依從性對妊娠結局無影響；在重度OSA患者中，高依從性患者HDP、GDM、宮內窘迫、早產和低出生體質量兒的發生率降低。

在普通人群中，PAP治療依從性好的定義為：1周內≥70%的晚上應用呼吸機且治療時間≥

4 h［38］。在一項納入15例使用CPAP的妊娠期患者中，依從性好的患者共7例，依從率為46.7%，依從性好的患者在基線調查時Epworth嗜睡量表評分較高，其余指標無顯著差異。使用CPAP超過2周直至生產和使用≤2周的患者相比，早產（P =

0.002）、非計劃性剖宮產（P = 0.005）和NICU轉診率（P lt; 0.001）更低［27］。Rice等［15］的隨機對照研究顯示，僅38%的患者達到依從性好的標準。以上2項研究與普通人群的數據較為相似。一項研究表明PAP在第一階段的使用率僅為（0.4±0.6）小時/晚，且僅有4%的患者使用了≥4 h的PAP治療；使用的第二階段僅為（1.3±2.3）小時/晚，18%的患者使用了≥4 h的PAP治療，總體依從性較低，認為可能是沒有進行行為干預和激勵所導致的。但有研究顯示，分析PAP治療依從性對妊娠結局的影響，隨著使用PAP時間的增加，空腹血糖值降低，且GDM A2型的患病率更低［16］。

治療依從性低一直是OSA治療的最大挑戰，為了有針對性地提高妊娠期患者的治療依從性，需進一步探索影響治療依從性的原因并完善相關流程及措施，以期提高治療成功率，逆轉患者的妊娠結局。

5 結語與展望

綜上所述，妊娠人群因為其獨特的病理生理表現導致OSA的患病率遠高于普通人群，且其重要性未被充分認識。治療妊娠期OSA對提高患者生活質量、改善妊娠結局具有重要意義。PAP治療妊娠期OSA患者的治療效果顯著，通過現有研究發現，PAP治療不僅能夠有效緩解患者的呼吸暫停癥狀、改善其睡眠質量，還能降低妊娠期高血壓疾病的發病率，并對妊娠期患者的代謝指標和生物學標志物水平產生積極影響，從而有助于改善妊娠結局。

盡管PAP治療在妊娠期OSA患者中具有諸多優勢，但仍存在一些問題亟待解決。首先，既往多數研究的樣本量較小、質量參差不齊，從而限制了PAP治療妊娠期OSA療效的全面評估。因此，未來有必要開展更大規模、更高質量的隨機對照研究以進一步驗證PAP治療的有效性和安全性。其次，PAP治療妊娠期OSA的最佳治療時長、治療介入時機尚不明確，治療模式也未成體系，不同類型的患者對于PAP治療的反應存在一定差異，未來應深入探討這些因素對PAP治療效果的影響，以優化治療方案。此外，治療依從性也并未得到系統性管理，還需進一步探索影響妊娠期患者PAP治療依從性的因素，并制定相應的干預措施以提高患者的治療依從性。最后，隨著對妊娠期OSA認識的不斷深入，未來還需對妊娠期OSA相關炎癥、氧化應激等生物學標志物進行探索，開展大型前瞻性隊列研究進行臨床表型分析，探究PAP治療改善妊娠期OSA的潛在機制，以更好指導妊娠期OSA的治療。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：洪悅民）