單源雙能CT能譜成像定量參數預測胃癌高度微衛星不穩定狀態的價值

［摘要］ 目的：探討單源雙能CT能譜成像定量參數無創預測胃癌高度微衛星不穩定（MSI-H）狀態的價值。方法：收集行雙能CT增強掃描且術后病理證實為胃癌的患者123例，其中MSI-H組41例，微衛星穩定（MSS）/低度微衛星不穩定（MSI-L）組82例。測量病灶平掃及3期增強掃描40～70 keV單能量CT 值、能譜曲線斜率（K40～70）、3期增強掃描碘濃度（IC）值、標準化碘濃度（NIC）值、平掃有效原子序數（Zeff）值。比較2組病灶各參數值的差異，采用logistic回歸分析篩選預測胃癌MSI-H的獨立影響因素。采用ROC曲線和DeLong檢驗比較各參數效能。結果：MSI-H組平掃40～60 keV CT值、Zeff值及K40～70值均大于MSS/MSI-L組；MSI-H組的3期增強掃描40～70 keV CT值、K40～70值、IC值，靜脈期及延遲期NIC值均小于MSS/MSI-L組（均P＜0.05）。各參數預測胃癌MSI-H的AUC為0.612～0.723。logistic回歸分析顯示，平掃40 keV CT值、靜脈期50 keV CT值為獨立影響因素（均P＜0.05），兩者聯合診斷效能（AUC=0.746）高于各參數單獨診斷。結論：單源雙能CT的多種參數能有效預測胃癌MSI-H，平掃40 keV CT值、靜脈期50 keV CT值聯合可提升診斷效能。

［關鍵詞］ 胃腫瘤；微衛星不穩定；體層攝影術，X線計算機；能譜成像

Quantitative parameters of single-source dual-energy CT spectral imaging in preoperative prediction of gastric cancer with high microsatellite instability

HU Wenjun，CHEN Anliang，LIU Yijun，LIU Ailian

Department of Radiology，First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116011，China.

［Abstract］ Objective：To evaluate the utility of quantitative parameters derived from single-source dual-energy CT （DECT） for noninvasive prediction of high microsatellite instability （MSI-H） status in gastric cancer. Methods：This retrospective study enrolled 123 patients with gastric cancer who underwent preoperative contrast-enhanced DECT. All patients were stratified into MSI-H group （41 cases） and microsatellite stable/low microsatellite instability （MSS/MSI-L） group （82 cases）. Spectral imaging parameters were analyzed，including virtual monochromatic image （VMI） CT values at 40—70 keV，spectral curve slope （K40—70），iodine concentration （IC），normalized iodine concentration （NIC），and effective atomic number （Zeff） in plain scan and contrast enhancement. Intergroup differences were compared using independent t-tests. Logistic regression identified independent predictors，while ROC curves and DeLong tests assessed diagnostic performance. Results：The MSI-H group exhibited significantly higher CT values at 40—60 keV，Zeff，and K40—70 in plain scan compared to the MSS/MSI-L group （all Plt;0.05）. Conversely，lower CT values at 40—70 keV，K40—70，IC in arterial，venous and delayed phases，and NIC in venous and delayed phases were observed in the MSI-H group （all Plt;0.05）. The AUC values of the individual parameters for predicting MSI-H status ranged from 0.612 to 0.723. Logistic regression analysis identified CT value at 40 keV in plain scan and CT value at 50 keV in venous phase as independent predictors （both Plt;0.05），and their combination yielded superior diagnostic accuracy （AUC=0.746） compared to individual parameters. Conclusions：Quantitative spectral parameters from single-source DECT enable preoperative discrimination of MSI-H status in gastric cancer. The synergistic combination of CT value at 40 keV in plain scan and CT value at 50 keV in venous phase demonstrates enhanced diagnostic efficacy.

［Key words］ Stomach neoplasms；Microsatellite instability；Tomography，X-ray computed；Spectral imaging

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，傳統治療方法在不同個體間治療效果差異較大，5年生存率＜30%［1-2］。微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）狀態是胃癌的一種獨立分子亞型，具有特殊的生物學行為，包括預后較好、無法從化療中獲益及對免疫檢查點抑制劑治療敏感［3］。2017年，美國食品藥品監督管理局批準PD-1檢查點抑制劑派姆單抗用于治療MSI狀態的進展期或無替代治療晚期胃癌患者［4］。2021版美國國立綜合癌癥網絡《胃癌臨床實踐指南》推薦所有新診斷的胃癌患者常規檢測MSI狀態［5］。MSI的檢測方法主要有免疫組化法和聚合酶鏈反應法［6］，均需依靠胃鏡活檢或術后病理獲得的組織樣本進行檢測，但存在有創、取樣異質性、操作復雜及價格昂貴等不足，限制了在臨床的廣泛應用。因此，尋找一種無創、低成本術前預測MSI狀態的方法至關重要。

雙能CT通過單能量圖像及物質分離等可提供多種能譜參數對組織同時進行定性、定量分析，在胃癌的診斷、分期、療效預測等方面有良好的應用價值［7］。Zhu等［8］發現雙層探測器光譜CT產生的靜脈期能譜參數與胃癌MSI狀態密切相關，由于不同雙能CT技術具有不同的高低能級分離方法，該結論是否適用于單源雙能CT還未可知，且研究未分析平掃、延遲期及各單能量CT值對MSI狀態的預測效能。因此，本研究旨在進一步探討單源雙能CT平掃及3期增強能譜掃描參數預測胃癌MSI的價值，并篩選獨立影響因素，為患者個體化精準治療提供依據。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集2017年12月至2021年8月我院經病理證實的胃癌患者。納入標準：①根治術后經病理證實的胃癌患者；②術前1個月內行單源雙能CT平掃及3期增強能譜模式掃描；③術后腫瘤組織樣本經免疫組化法獲得胃癌高度微衛星不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）狀態。排除標準：①能譜CT檢查前接受過胃癌相關治療，如手術、放療、化療等；②胃部充盈不佳、病灶顯示不清或嚴重偽影造成圖像質量差。多發病灶者選擇最大病灶分析。共有MSI-H 41例（MSI-H組）；微衛星穩定（microsatellite stable，MSS）/低頻度微衛星不穩定（microsatellite instability-low，MSI-L）419例，為避免樣本不均衡導致的診斷偏倚，按照MSI-H與MSS/MSI-L患者1∶2的比例用簡單隨機抽樣方法抽取82例MSS/MSI-L（MSS/MSI-L組）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（批號：PJ-KS-KY-2024-393）。

1.2" 儀器與方法

1.2.1 CT檢查方法" 采用GE單源雙能CT（Revolution CT）行平掃及3期增強能譜模式掃描。患者空腹6～12 h后于檢查前20 min飲水800～1 000 mL，取仰臥位。掃描參數：80和140 kV瞬時切換，195～445 mA，螺距0.992∶1，轉速0.6 s/r，探測器寬度80 mm，層厚、層距均為5 mm，標準算法重建，重建層厚、層距均為1.25 mm。經肘正中靜脈注射對比劑碘海醇（碘濃度350 mg/mL）、碘佛醇（碘濃度320 mg/mL）或歐乃派克（碘濃度350 mg/mL），流率3～5 mL/s，劑量300～500 mg/kg體質量。通過智能觸發監測行動脈期掃描，在腹主動脈中選擇ROI，在達到閾值180 HU后5.9 s行動脈期掃描，前一期相掃描后28、90 s行靜脈期及延遲期。

1.2.2" MSI-H狀態的檢測" 采用免疫組化法檢測術后病理標本MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白）的表達狀況，判斷是否有MMR系統功能缺陷。以腫瘤組織基質細胞和正常非腫瘤細胞的核染色作為陽性對照，磷酸鹽緩沖液作為陰性對照。腫瘤細胞核呈棕色染色為MMR蛋白表達陽性，腫瘤細胞核未見著色而基質及正常組織核染色為MMR蛋白表達陰性。4種MMR蛋白均表達陽性定義為MSS/MSI-L，任一MMR蛋白表達陰性為MSI-H。

1.3" 圖像分析與數據測量

將原始數據傳至AW4.6工作站，使用GSI Viewer軟件重建出平掃及3期增強掃描40～70 keV單能量圖像（間隔10 keV）、3期增強掃描碘（水）圖、平掃有效原子序數（effective atomic number，Zeff）圖。由2位分別具有2、6年腹部CT讀片經驗的醫師1和醫師2采用雙盲法進行圖像分析及測量。參照增強掃描圖像及MPR圖像上選取腫瘤最大層面，于病灶實性部分放置3個ROI并取平均值，大小 ≥ 50 mm2，距腫瘤邊緣＞2 mm，避開大血管、出血壞死、鈣化區，并根據各期圖像病灶的變化，使各期ROI位置和大小盡量保持一致。

測量參數包括：①平掃及3期增強掃描40～70 keV單能量CT值；計算能譜曲線斜率（K40～70），公式為：K40～70=（CT40 keV-CT70 keV）/30。②3期增強掃描胃癌病灶的碘濃度（iodine concentration，IC）值，同時放置大小約100 mm2的ROI于同層腹主動脈內，計算各期病灶的標準化碘濃度（normalizing iodine concentration，NIC）值，NIC值為病灶與同層腹主動脈IC值的比值。③Zeff值。

1.4" 統計學方法

使用SPSS 26.0和Medcalc19.1.2軟件分析數據。采用ICC評價2位醫師測量的一致性，ICC＜0.40為一致性差，0.40 ≤ ICC＜0.75為一致性中等，ICC ≥ 0.75為一致性好。通過Kolmogorov-Smirnov檢測數據是否正態分布，正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；偏態性分布的計量資料以M（QL，QU）表示，組間比較行Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。采用logistic回歸分析篩選預測胃癌MSI-H的獨立影響因素，首先采用單因素logistic回歸分析篩選P＜0.05的特征，再納入多因素logistic回歸分析，采用Foward：conditional法逐個排除冗余變量。采用ROC曲線評估參數單獨應用和不同參數聯合的預測效能。通過DeLong檢驗比較各參數的AUC差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 2組臨床特征比較

MSI-H組中，男26例，女15例，年齡32～82歲，中位年齡65歲；MSS/MSI-L組中，男57例，女25例，年齡48～82歲，中位年齡64歲。MSI-H組腫瘤多位于胃遠端，直徑大于MSS/MSI-L組，TNM分期早于MSS/MSI-L組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。2組其他臨床特征差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2" 2位醫師測量結果的一致性分析

2位醫師測量病灶各參數的一致性好（ICC 0.791～0.994）。取醫師2的測量結果進一步分析。

2.3" 2組病灶CT能譜成像參數比較

MSI-H組的平掃40～60 keV CT值、Zeff值及K40～70值均大于MSS/MSI-L組；MSI-H組的3期增強掃描40～70 keV CT值、K40～70值、IC值，靜脈期及延遲期NIC值均小于MSS/MSI-L組；以上差異均有統計學意義（均P＜0.05）。2組平掃70 keV CT值及動脈期NIC值差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表2，圖1～3）。

2.4" logistic回歸分析

單因素logistic回歸分析顯示，平掃40～50 keV CT值、K40～70值及Zeff值，3期增強掃描40～70 keV CT值、K40～70值、IC值，靜脈期及延遲期NIC值2組差異均有統計學意義（均P＜0.05）；多因素logistic回歸顯示，僅靜脈期50 keV CT值和平掃40 keV CT值為胃癌MSI-H的獨立影響因素（均P＜0.05）（表3）。

2.5" CT能譜成像參數診斷效能分析

單因素logistic回歸分析差異有統計學意義的各CT能譜參數預測胃癌MSI-H的AUC為0.612～0.723，平掃40 keV CT值和靜脈期50 keV CT值的聯合診斷效能（AUC=0.746）高于各參數單獨診斷，與平掃各參數及動脈期K40～70值、IC值之間的AUC差異均有統計學意義（均P＜0.05）（表4）。

3" 討論

3.1" MSI-H胃癌的臨床病理特征

本研究發現，MSI-H型胃癌更易發生在胃遠端，可能與不同部位胃癌的不同致癌遺傳途徑有關［9-10］，與既往研究［11-12］相似。本研究中MSI-H型胃癌TNM分期更早，這也與MSI-H型胃癌的較好預后相符。本研究還發現，MSI-H型較MSS/MSI-L型胃癌腫瘤直徑更大，與Kim等［13］的研究結果一致，可能與MSS/MSI-L型胃癌的膨脹性生長模式、低侵襲性有關。

3.2" 平掃雙能CT能譜成像參數在MSI-H和MSS/MSI-L型胃癌間的差異

平掃雙能CT生成的Zeff值可顯示物質間的原子序數差別，反映組織密度變化［14］。虛擬單能量圖像可消除硬化偽影，獲得較常規CT更穩定精確的CT值［15］。能譜曲線斜率代表不同能級下X線衰減的變化程度，可反映腫瘤組織成分的差異［16］。本研究選取組織對比度較大的40～70 keV單能量圖像進行分析，研究顯示MSI-H組的平掃各參數大于MSS/MSI-L組，這可能與MSI-H型和MSS/MSI-L型胃癌的組織結構差異有關，既往病理研究顯示MSI-H型胃癌細胞呈實體樣緊密排列，伴大量淋巴細胞在腫瘤間質募集，而MSS/MSI-L胃癌中低黏附癌、印戒細胞癌占比較多，細胞排列松散且含大量黏液，因此MSI-H型胃癌細胞密度更高，對X線的衰減更明顯，導致平掃各參數值更高［17-18］。不同于本研究，詹鵬超等［19］研究發現MSI-H和MSS/MSI-L胃癌常規CT平掃CT值間差異無統計學意義，這可能是因為傳統混合能量成像CT值測量不準確導致的。

3.3" 增強雙能CT能譜參數在MSI-H和MSS/MSI-L型胃癌間的差異

在增強掃描圖像中，低keV單能量圖及其能譜曲線斜率會放大碘衰減，更清晰顯示腫瘤強化結構及程度的差異［20］。碘（水）圖可準確顯示腫瘤內的碘含量及分布情況，間接反映腫瘤血管生成水平［21-22］。與Zhu等［8，23］的研究結果相同，本研究顯示MSI-H組的3期增強掃描40～70 keV CT值、K40～70值、IC值，以及靜脈期、延遲期NIC值小于MSS/MSI-L組，可能與MSS/MSI-L胃癌相比，MSI-H胃癌的血管相關基因表達、血管內皮生長因子及微血管密度更低［24-25］，增強掃描后的碘對比劑濃度低，因此增強掃描各參數值更小。黃喆等［26］在常規CT的研究中也發現相似結果，即MSI-H組的增強斜率小于MSS/MSI-L組。

3.4" 單能量CT值預測胃癌MSI-H的價值

本研究中多個能譜成像參數在MSI-H和MSS/MSI-L組間差異均有統計學意義，但logistic回歸分析顯示僅平掃40 keV CT值、靜脈期50 keV CT值為胃癌MSI-H的獨立影響因素。這可能表明單能量圖可能提供了比碘圖更豐富的信息，MSI-H與MSS/MSI-L型胃癌間組織結構及細胞密度的差異較單純的血供差異更大。既往研究證實腫瘤內大量淋巴細胞的活化和募集是MSI-H胃癌特殊生物學行為的主要原因［3，6］，MSI-H型胃癌的腫瘤浸潤淋巴細胞水平較MSS/MSI-L型更高［27-28］；而低keV單能量圖像具有較高的對比噪聲比［29-30］，可提高組織對比度，放大MSI-H和MSS/MSI-L組間的細胞密度差異。Zhu等［8］研究顯示，雙層探測器光譜CT產生的靜脈期NIC、Zeff及能譜曲線斜率是胃癌MSI-H的獨立影響因素，研究間差異可能是由于使用了不同的雙能CT技術及研究測量方法導致的，因此不同能譜參數預測胃癌MSI-H狀態的價值仍需進一步探索。

本研究的局限性：①樣本量較小，未來需更大的樣本量和多中心數據集進一步驗證結果；②為回顧性研究，可能存在病例選擇偏倚；③MSI-H表達具有腫瘤異質性，放置ROI的位置未完全與病理切片對照，可能影響測量準確性。

綜上所述，雙能CT能譜成像的多種參數均對預測胃癌MSI-H有一定價值，其中平掃40 keV CT值和靜脈期50 keV CT值為胃癌MSI-H的獨立影響因素，兩者聯合可提升診斷效能，可作為無創預測胃癌MSI-H的潛在影像標志物，未來將通過多中心、前瞻性研究進一步驗證本研究結果。

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（收稿日期" 2024-11-26）