雙層探測器光譜CT多參數成像術前預測粗梁實體型肝細胞癌的價值

［摘要］ 目的：探討雙層探測器光譜CT多參數成像預測粗梁實體型肝細胞癌（MTM-HCC）的價值。方法：回顧性收集經手術病理證實的肝細胞癌患者52例，根據術后病理結果分為MTM-HCC組18例和非MTM-HCC組34例。用40 keV單能量圖像對病灶的定性影像學特征進行分析，包括腫瘤大小、非邊緣動脈期高強化、非邊緣門靜脈期廓清、不光整的腫瘤邊緣、包膜完整、瘤內壞死、瘤內血管、動脈期瘤內低強化區；測量并計算病灶的門靜脈期、平衡期的碘濃度（IC）、標準化碘濃度（NIC）、有效原子序數（Zeff）和能譜曲線斜率（λ）等定量指標。2組定量資料比較行獨立樣本t檢驗，定性資料比較行χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析評估MTM-HCC的獨立危險因素，并構建聯合模型。采用ROC曲線評估各獨立危險因素和聯合模型的診斷效能。結果：2組血清甲胎蛋白水平、動脈期瘤內低強化區，以及門靜脈期和平衡期IC、Zeff、λ差異均有統計學意義（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，動脈期瘤內低強化區和平衡期IC是評估MTM-HCC的獨立危險因素（OR=5.494，21.071；均P＜0.05）。動脈期瘤內低強化區、平衡期IC和兩者構建的聯合模型預測MTM-HCC的AUC分別為0.714、0.761、0.829。結論：光譜CT的動脈期瘤內低強化區和平衡期IC對預測MTM-HCC具有巨大潛在價值；兩者構建的聯合模型診斷效能較好。

［關鍵詞］ 癌，肝細胞；粗梁實體型；光譜成像；體層攝影術，X線計算機

Predictive value of dual-layer spectral detector CT multi-parameter imaging for macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma （MTM-HCC）

YU Yongquan LIANG Xiaoxue HOU Guoqi CHEN Xingbiao HOU Hongjun ZHANG Hongsheng

1Department of Imaging，Weihai Central Hospital Affiliated to Qingdao University，Weihai 264400，China；2Weihai Key Laboratory of Interventional Minimally Invasive Technology Based on Radiology，Weihai 264400，China；3Department of Pathology，Weihai Central Hospital Affiliated to Qingdao University，Weihai 264400，China；4Clinical Science，Philips Healthcare，Shanghai 200070，China.

［Abstract］ Objective：To investigate the predictive value of dual-layer spectral detector CT （DLCT） multi-parameter imaging for macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma （MTM-HCC）. Methods：This retrospective study included 52 HCC patients，classified into MTM-HCC group （18 cases） and non-MTM-HCC group （34 cases） based on postoperative histopathology. Qualitative imaging features were evaluated on 40 keV virtual monoenergetic images （VMI），including tumor size，non-peripheral arterial hyperenhancement，non-peripheral portal phase washout，irregular tumor margins，capsule integrity，intratumoral necrosis，intratumoral vessels，and arterial phase intratumoral hypovascular components. Quantitative parameters were measured during portal and equilibrium phases，including iodine concentration （IC），normalized iodine concentration （NIC），effective atomic number （Zeff），and spectral curve slope （λ）. Independent t-tests and [χ]2 tests compared quantitative and qualitative data，respectively. Multivariate logistic regression identified independent predictors of MTM-HCC，followed by ROC curve analysis to evaluate diagnostic performance. Results：Significant intergroup differences were observed in AFP，arterial phase intratumoral hypovascular components，and IC，Zeff，and λ during portal and equilibrium phases （all Plt;0.05）. Multivariate logistic regression analysis identified arterial phase intratumoral hypovascular components and equilibrium phase IC as independent predictors of MTM-HCC （OR=5.494，21.071，both Plt;0.05）. The AUCs for predicting MTM-HCC were 0.714 （arterial phase intratumoral hypovascular components），0.761 （equilibrium phase IC），and 0.829 （the combined model）. Conclusions：The arterial phase intratumoral hypovascular components and equilibrium phase IC derived from DLCT have significant potential for predicting MTM-HCC，and their combined model has a better diagnostic efficiency for MTM-HCC.

［Key words］ Carcinoma，hepatocellular；Macrotrabecular-massive subtype；Spectral imaging；Tomography，X-ray computed

肝細胞癌是肝臟最常見的原發性惡性腫瘤，占原發性肝癌的75%～85%，其發病率和致死率分別居全球第6位和第4位［1］。肝細胞癌的治療多采用外科手術切除和肝移植，然而術后5年復發率仍較高［2-4］。肝細胞癌的預后與其組織病理學亞型密切相關［5］。粗梁實體型肝細胞癌（macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma，MTM-HCC）是肝細胞癌的一種特殊病理學亞型，其特點為粗梁結構＞6個細胞厚度，占腫瘤比例＞50%［6-7］；且MTM-HCC具有血管包繞腫瘤簇的獨特血管轉移模式［8］。研究表明，MTM-HCC具有較強的血管侵犯和轉移潛能，即使手術切除或行射頻消融術治療，仍存在早期復發和生存率低的風險［9-10］。早期診斷并選擇科學的治療方案有助于改善預后、降低復發風險。目前臨床對MTM-HCC的診斷依賴術后病理學檢查，存在明顯滯后性和有創性；而穿刺活檢的病理樣本也較局限，無法對MTM-HCC進行全面診斷。因此，術前精準、無創地預測MTM-HCC對制訂個體化治療方案并改善患者預后具有重要意義。雙層探測器光譜CT具有多參數功能成像的特點，可無創、定量地反映腫瘤的病理學特征［11-12］。但關于雙層探測器光譜CT多參數特征與MTM-HCC的相關性研究鮮有報道。本研究旨在探討雙層探測器光譜CT多參數功能成像預測MTM-HCC的價值，為臨床術前無創預測MTM-HCC提供新的診斷依據。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集2020年5月至2024年4月在威海市中心醫院就診的肝細胞癌患者。納入標準：①經手術病理證實；②術前1周內完善肝臟光譜CT增強掃描及相關實驗室檢查。排除標準：①肝細胞癌術后復發；②術前接受抗癌治療；③圖像有嚴重呼吸運動偽影；④通過穿刺活檢獲得組織病理學檢查；⑤多發病灶。共納入52例，其中MTM-HCC 18例（MTM-HCC組），非MTM-HCC 34例（非MTM-HCC組）。本研究獲得威海市中心醫院倫理委員會批準（批號：2022-121-01）。

1.2" 儀器與方法

采用雙層探測器光譜CT（Philips Healthcare，Best，The Netherlands）。掃描參數：120 kV，自動調節管電流，探測器寬度0.625 mm×64，球管轉速0.5 s/r，螺距1.234∶1。采用Smart Prep動態監測技術監測肝門水平腹主動脈對比劑濃度，當CT值達100 HU時，自動觸發，觸發后5 s行動脈期掃描，掃描結束后40、120 s行門靜脈期和平衡期掃描。

1.3" 圖像分析

由2位具有8年以上工作經驗的影像醫師對腫瘤的定性和定量指標進行評估，不一致時經協商達成一致。在40 keV虛擬單能量圖像上對肝細胞癌的形態學進行評估，參考既往文獻［6，13］和肝臟成像報告和數據系統v2018［14］，評估內容包括：①腫瘤最大徑，橫軸位主病灶的最大徑線；②非邊緣動脈期高強化；③非邊緣門靜脈期廓清；④不光整的腫瘤邊緣，有突出于腫瘤邊緣或局部呈浸潤性的芽狀突起；⑤包膜完整，腫瘤大部分或全部與周圍肝實質分界清楚，門脈期或平衡期可見環形強化；⑥瘤內壞死，橫軸位腫瘤最大徑線層面各期均無強化區域占同層面腫瘤面積的比例≥20%；⑦瘤內血管，動脈期腫瘤內部持續存在的血管影；⑧動脈期瘤內低強化區，不包含瘤內壞死的動脈期腫瘤相對低強化區域占腫瘤體積的比例 ≥ 20%［15］。

由于動脈期腫瘤不均勻或不明顯的強化會影響ROI選取的準確性，定量指標評估選擇門脈期和平衡期的碘濃度（iodine concentration，IC）、標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）、有效原子序數（Z-effective atomic number，Zeff）及能譜曲線斜率（λ）。在同一病灶中選擇多個圓形ROI，測量時應避開血管、鈣化和液化壞死區域，取平均值，同時測量病灶同層面腹主動脈的IC。NIC的計算公式為：NIC=IC病灶/IC腹主動脈；λ的計算公式為：λ=（CT40 keV-CT90 keV）/（90-40）。

1.4" 組織病理學分析

由1位具有10年工作經驗的病理科醫師在不知曉其他臨床和影像結果的情況下評價病理HE染色標本。MTM-HCC定義為粗梁結構＞6個細胞厚度，且占腫瘤比例＞50%。

1.5" 統計學方法

使用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov?Smirnov對定量數據行正態性檢驗，符合正態分布的以x±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗。腫瘤標志物及光譜CT定性指標組間比較行χ2檢驗。采用單因素分析篩選出差異有統計學意義的變量納入到多因素logistic回歸分析中，獲得預測MTM-HCC的獨立危險因素。對獨立危險因素及其建立的聯合模型行ROC曲線分析，采用DeLong檢驗比較各獨立危險因素及聯合模型AUC的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 2組腫瘤標志物比較

MTM-HCC組血清AFP ≥ 400 μg/L的患者占比高于非MTM-HCC組，差異有統計學意義（P=0.014）。2組間CEA ≥ 5 μg/L、異常凝血酶原 ≥ 500 AU/L的患者占比差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2" 2組光譜CT定性影像學特征比較

MTM-HCC組的動脈期瘤內低強化區明顯高于非MTM-HCC組，差異有統計學意義（P=0.003）；2組腫瘤最大徑、瘤內血管、動脈期非邊緣高強化、門脈期非邊緣廓清、包膜完整、腫瘤邊緣不光滑、瘤內壞死差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

2.3" 2組光譜CT定量參數比較

MTM-HCC組門脈期及平衡期IC、Zeff、λ均高于非MTM-HCC組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；2組門脈期及平衡期NIC差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。2組光譜CT多參數圖像及病理圖像見圖1，2。

2.4" logistic回歸分析及ROC曲線分析

將單因素分析中差異有統計學意義的變量AFP ≥ 400 μg/L、動脈期瘤內低強化區、門脈期及平衡期IC、Zeff、λ納入多因素logistic回歸分析中，結果顯示動脈期瘤內低強化區［OR=5.494（95%CI 1.365～22.109），P=0.016］和平衡期IC［OR=21.071（95%CI 2.024～219.371），P=0.011］是預測MTM-HCC的獨立危險因素。將兩者聯合構建聯合模型，ROC曲線顯示動脈期瘤內低強化區、平衡期IC和聯合模型的AUC分別是0.714、0.761和0.829（表2，圖3）。DeLong檢驗顯示，聯合模型預測MTM-HCC的AUC大于動脈期瘤內低強化區和平衡期IC，聯合模型與動脈期瘤內低強化區的AUC差異有統計學意義（Z=2.259，P=0.024），聯合模型與平衡期IC的AUC差異無統計學意義（Z=1.338，P=0.181）。

3" 討論

MTM-HCC是肝細胞癌的一種特定亞型［16］，其具有強大的血管生成能力，以及較高的血管侵襲和轉移潛力，易導致術后復發風險增加和存活率降低［17］。MTM-HCC的微環境因為缺乏三級淋巴結構，可能不利于有效的抗腫瘤免疫［18］。在精準醫學時代，區分MTM-HCC與其他亞型對預測預后及制訂治療方案至關重要。本研究利用光譜CT多參數特征來預測MTM-HCC，從而實現其早期無創預測，為治療方案的選擇和預后評估提供指導。

本研究顯示，MTM-HCC組血清AFP水平明顯高于非MTM-HCC組。Chen等［19-20］也發現血清AFP水平與MTM-HCC顯著相關。AFP是肝細胞癌早期診斷的敏感標志物，其水平越高，腫瘤分化程度越差，復發率越高，同時免疫系統的抑制作用也越強［21］。

本研究采用動脈期40 keV單能量圖像觀察腫瘤內的低強化區，結果顯示腫瘤內動脈期低強化區與MTM-HCC顯著相關。這與Rhee等［6，22］的研究結果相似。推測原因可能為：①與MTM-HCC的特殊結構有關，具有血流灌注功能的蜘蛛網狀竇隙結構會降低血管的相對密度，竇隙會壓迫周圍的血管空間，導致局部血供不足［23］；②蜘蛛網狀的結構也會阻礙血液的流動，降低碘對比劑的流入和流出速度［24］；③腫瘤內豐富的纖維化間質也是MTM-HCC動脈期出現大片低強化區的重要原因，纖維組織間質增強掃描后往往呈延遲漸進性強化，而早期強化反而不明顯［6］。這也能解釋本研究MTM-HCC組門脈期、平衡期IC均顯著高于非MTM-HCC組的原因，MTM-HCC蜘蛛網狀竇隙及腫瘤組織內豐富的纖維化間質表現為延遲增強。本研究發現平衡期NIC在MTM-HCC組與非MTM-HCC組間差異無統計學意義，推測原因可能是本研究是基于肝硬化、肝癌患者，入組時大多是肝硬化甚至失代償期的患者，受肝硬化諸多并發癥影響，在發生肝癌時易出現肝硬化合并的血流動力學紊亂或心衰等，這些因素均會影響NIC的準確性；另外，可能與樣本量有限有關，存在一定數量的肝硬化失代償合并肝癌樣本時會影響整體結果。

既往研究報道瘤內動脈、包膜不完整、腫瘤邊緣不光滑及瘤內壞死等特征可作為預測MTM-HCC的獨立因素［6，17，25］。本研究結果與此不同，可能部分歸因于不同研究中心樣本的顯著差異；同時，既往研究主要側重于分析MRI特征，而本研究則主要基于CT特征，因此在對應特征的識別上可能存在一定偏差。

本研究進一步將2個獨立的危險因素構建成聯合預測模型，結果顯示，與各獨立危險因素相比，聯合模型具有更好的預測性能，解決了單個因素預測MTM-HCC敏感度、特異度較低的問題，為患者提供更準確的風險評估，從而提高臨床實踐的可行性。

本研究存在的局限性：為單中心回顧性研究，可能存在選擇性偏倚；光譜CT定性特征是基于視覺分析，人工智能可能會提高結果的穩定性和可重復性；目前關于光譜CT定量參數預測MTM-HCC的研究較少，研究結果很難得到外部驗證。

綜上所述，動脈期瘤內低強化區和平衡期IC可能是預測MTM-HCC的獨立危險因素。兩者的聯合模型具有更高的診斷效能，可作為術前無創、定量預測MTM-HCC的有效手段。

［參考文獻］

［1］ SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al. Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

［2］ LIM K C，CHOW P K，ALLEN J C，et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria［J］. Ann Surg，2011，254（1）：108-113.

［3］ WANG M D，LI C，LIANG L，et al. Early and late recurrence of hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma［J］. Oncologist，2020，25（10）：e1541-e1551.

［4］ GANESAN P，KULIK L M. Hepatocellular carcinoma：new developments［J］. Clin Liver Dis，2023，27（1）：85-102.

［5］ NAULT J C，MARTIN Y，CARUSO S，et al. Clinical impact of genomic diversity from early to advanced hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology，2020，71（1）：164-182.

［6］ RHEE H，CHO E S，NAHM J H，et al. Gadoxetic acid-enhanced MRI of macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma and its prognostic implications［J］. J Hepatol，2021，74（1）：109-121.

［7］ 單鈺瑩，汪春年，毛書奇，等. 粗梁實體型肝細胞癌的強侵襲性臨床特征與不良預后分析［J］. 中華肝臟病雜志，2023，31（12）：1318-1325.

［8］ 馮智超. 智能影像預測肝細胞癌MTM侵襲亞型及靶向治療響應的研究［D］. 長沙：中南大學，2022.

［9］ KUMAR D，HAFEZ O，JAIN D，et al. Can primary hepatocellular carcinoma histomorphology predict extrahepatic metastasis？［J］. Hum Pathol，2021，113：39-46.

［10］ ZIOL M，POTE N，AMADDEO G，et al. Macrotrabecular-

massive hepatocellular carcinoma：a distinctive histological subtype with clinical relevance［J］. Hepatology，2018，68（1）：103-112.

［11］ SAUERBECK J，ADAM G，MEYER M. Spectral CT in oncology［J］. Rofo，2023，195（1）：21-29.

［12］ SO A，NICOLAOU S. Spectral computed tomography：fundamental principles and recent developments［J］. Korean J Radiol，2021，22（1）：86-96.

［13］ XU X，ZHANG H L，LIU Q P，et al. Radiomic analysis of contrast-enhanced CT predicts microvascular invasion and outcome in hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol，2019，70（6）：1133-1144.

［14］ CHERNYAK V，FOWLER K J，KAMAYA A，et al. Liver Imaging Reporting and Data System （LI-RADS） Version 2018：imaging of hepatocellular carcinoma in at-risk patients［J］. Radiology，2018，289（3）：816-830.

［15］ CHA H，CHOI J Y，PARK Y N，et al. Comparison of imaging findings of macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma using CT and gadoxetic acid-enhanced MRI［J］. Eur Radiol，2023，33（2）：1364-1377.

［16］ LOY L M，LOW H M，CHOI J Y，et al. Variant hepatocellular carcinoma subtypes according to the 2019 WHO Classification：an imaging-focused review［J］. AJR Am J Roentgenol，2022，219（2）：212-223.

［17］ CHENG J，LI X，WANG L，et al. Evaluation and Prognostication of Gd-EOB-DTPA MRI and CT in patients with macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma［J］. J Magn Reson Imaging，2024，59（6）：2071-2081.

［18］ CALDERARO J，PETITPREZ F，BECHT E，et al. Intra-tumoral tertiary lymphoid structures are associated with a low risk of early recurrence of hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol，2019，70（1）：58-65.

［19］ CHEN F M，DU M，QI X，et al. Nomogram estimating vessels encapsulating tumor clusters in hepatocellular carcinoma from preoperative gadoxetate disodium-enhanced MRI［J］. J Magn Reson Imaging，2023，57（6）：1893-1905.

［20］ RENNE S L，WOO H Y，ALLEGRA S，et al. Vessels Encapsulating Tumor Clusters （VETC） is a powerful predictor of aggressive hepatocellular carcinoma［J］. Hepatology，2020，71（1）：183-195.

［21］ AYOUB W S，STEGGERDA J，YANG J D，et al. Current status of hepatocellular carcinoma detection：screening strategies and novel biomarkers［J］. Ther Adv Med Oncol，2019，11：432483136.

［22］ CHA H，CHOI J Y，PARK Y N，et al. Comparison of imaging findings of macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma using CT and gadoxetic acid-enhanced MRI［J］. Eur Radiol，2023，33（2）：1364-1377.

［23］ FANG J H，ZHOU H C，ZHANG C，et al. A novel vascular pattern promotes metastasis of hepatocellular carcinoma in an epithelial-mesenchymal transition-independent manner［J］. Hepatology，2015，62（2）：452-465.

［24］ 藍春勇，凌冰，郭文文，等. VETC（+）肝癌內皮細胞中波形蛋白的表達及其與超聲造影表現的關系［J］. 中華腫瘤雜志，2018，40（2）：105-109.

［25］ GONG Q，ZHANG Y，WU T，et al. Comparison of computed tomography and magnetic resonance imaging findings and histopathological features of macrotrabecular-" massive hepatocellular carcinoma［J］. Quant Imaging MedSurg，2023，13（7）：4633-4640.

（收稿日期" 2024-05-06）