能譜CT聯合腫瘤標志物在診斷肺癌病理分型中的應用價值

［摘要］ 目的：探討能譜CT成像、腫瘤標志物水平及兩者聯合在鑒別肺癌病理分型中的應用價值。方法：回顧性收集104例肺癌患者的能譜CT、腫瘤標志物資料，按病理類型將104例分為腺癌組38例，鱗癌組35例，小細胞肺癌組31例，對比3組能譜CT成像參數及腫瘤標志物，包括標準化碘濃度（NIC）、標準化原子序數（nZeff）、能譜曲線斜率（K1、K2、K3）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細胞癌相關抗原（SCC）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）。結果：動脈期3組的NIC及K3差異無統計學意義（均P＞0.05），nZeff及K1、K2差異均有統計學意義（均P＜0.05）。靜脈期3組的K2、K3差異均無統計學意義（均P＞0.05），NIC、nZeff及K1差異均有統計學意義（均P＜0.05）。腺癌組的CEA水平高于其他2組，小細胞肺癌組的NSE水平高于其他2組，鱗癌組的SCC、CYFRA21-1水平高于其他2組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。能譜CT參數聯合4種腫瘤標志物診斷腺癌、鱗癌及小細胞肺癌的AUC分別為0.981、0.963和0.969，均大于兩者單獨應用。結論：能譜CT成像參數及腫瘤標志物在肺癌病理分型中均有一定應用價值，兩者聯合診斷的AUC均大于兩者單獨應用，推薦兩者聯合使用。

［關鍵詞］ 肺腫瘤；腫瘤標記物；病理類型；體層攝影術，X線計算機；能譜成像

Application value of spectral CT and tumor markers in pathological subtyping of lung cancer

SU Xiangru LI Meng HAN Niuniu WU Jiaqian CHEN Yaming

1Graduate School，Bengbu Medical University，Bengbu 233000，China；2Department of Imaging，General Hospital of North Anhui Coal and Power Group，Suzhou 234000，China.

Application value of spectral CT and tumor markers in pathological subtyping of lung cancer

［Abstract］ Objective：To evaluate the diagnostic performance of spectral CT parameters，serum tumor markers，and their combined use in differentiating pathological subtypes of lung cancer. Methods：This retrospective study enrolled 104 patients with lung cancer，and they were categorized into adenocarcinoma （38 cases），squamous cell carcinoma （35 cases），and small cell carcinoma （31 cases） groups. Spectral CT parameters，including normalized iodine concentration （NIC），normalized effective atomic number （nZeff），spectral curve slopes （K1，K2，K3），and tumor markers （NSE，SCC，CYFRA21-1，CEA） were compared. Results：In the arterial phase，no significant differences were observed in NIC or K3 （both Pgt;0.05），while nZeff，K1 and K2 showed significant intergroup variations （all Plt;0.05）. During the venous phase，K2 or K3 exhibited no statistical differences （both Pgt;0.05），whereas NIC，nZeff and K1 demonstrated significant differences （all Plt;0.05）. Adenocarcinoma showed elevated CEA levels，small cell carcinoma exhibited higher NSE levels，while squamous cell carcinoma displayed increased SCC and CYFRA21-1 concentrations compared to other subtypes （all Plt;0.05）. The combined model integrating spectral CT parameters with four tumor markers achieved superior diagnostic performance，yielded AUC of 0.981 for adenocarcinoma，0.963 for squamous cell carcinoma，0.969 for small cell carcinoma，outperforming individual parameter analyses. Conclusions：Spectral CT parameters and tumor markers demonstrate complementary value in lung cancer subtyping，with their combination yielding optimal diagnostic accuracy. Integrated clinical application of both modalities is strongly recommended.

［Key words］ Lung neoplasms；Tumor marker；Pathological type；Tomography，X-ray computed；Spectral imaging

肺癌是全世界發病率居第2位、死亡率居第1位的癌癥，嚴重危害人類健康，早期發現并診斷，可明顯改善患者預后，但部分肺癌發病較隱匿、確診時多為晚期，以致錯過最佳治療時機［1-4］。肺癌病理類型較多，主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌又分為腺癌、鱗癌等。不同病理類型的肺癌生物學行為、治療策略和預后評價等存在顯著差異［5-6］，因此明確其病理分型有重要意義。

目前診斷肺癌的主要方法是影像檢查，診斷其病理分型尚無統一的檢查方法［7］。CT、PET-CT能反映病灶形狀、大小、位置、CT值、病灶代謝情況等信息，但無法提供更多的病理分型信息；而能譜CT作為一種新型成像技術，利用瞬時雙電壓（高、低球電壓分別為80、140 kV）的切換，在0.5 ms內實現高低2種能量數據的采樣，并根據已知的不同物質隨能量變化的質量吸收系數，計算X射線在各能量點的吸收量，實現在40～140 keV范圍內重建單一能量的圖像并分離組織成分，通過定量物質分析提供有關組織特征的額外信息，可應用于肺良惡性病變鑒別診斷及肺癌病理分型中［8-10］。

血清腫瘤標志物檢測在肺癌的病理分型、早期診斷、病情分期、評估療效和預后指導等方面發揮重要作用，且創傷低、標本易取得、效率高，被廣泛應用于實驗室惡性腫瘤的輔助診斷和療效監測［9，11-15］。肺癌相關腫瘤標志物主要有神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）及癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）等。目前大部分學者采用能譜CT或腫瘤標志物單一方法進行肺癌病理類型診斷的研究［5，10-11］。本研究則將能譜CT與血清腫瘤標志物結合，分析兩者聯合對肺癌病理類型的診斷效能。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集2021年3月至2024年2月皖北煤電集團總醫院收治的104例肺癌患者，均經病理活檢確診并行胸部能譜CT增強掃描。將患者按照肺癌病理類型分為腺癌38例、鱗癌35例及小細胞肺癌31例。腺癌組中，男18例，女20例，平均年齡（64.34±10.61）歲；鱗癌組中，男31例，女4例，平均年齡（66.54±9.87）歲；小細胞肺癌組中，男23例，女8例，平均年齡（68.68±10.48）歲。本研究獲得皖北煤電集團總醫院倫理委員會批準。

1.2" 儀器與方法

采用GE Revolution CT 256排512層螺旋CT掃描儀。患者取仰臥位，使用能譜模式，掃描范圍自肺尖至肺底。掃描參數：80或140 kV，自動管電流（80～350 mA），矩陣512×512，層厚、層距均為0.625 mm，螺距0.992。經肘正中靜脈注射對比劑碘佛醇（碘濃度320 mg/mL），流率3～5 mL/s，動、靜脈期延遲時間分別為注射對比劑后25、40 s。

1.3" 圖像及數據處理

圖像上傳至AW471后處理工作站，使用GSI Viewer軟件，在病灶最大層面勾畫ROI，盡量避開鈣化、囊變、肺不張和壞死空洞等區域，并將覆蓋60%～70%血管面積的圓形ROI置于同一層面主動脈或鎖骨下動脈的中心。分別在3個相鄰的層面上進行測量，計算其平均值，確保ROI大小、形狀和位置與動靜脈期幾乎相同。數據測量、收集由2位具有10年以上工作經驗的醫師獨立完成，取2位醫師的平均值。測量動脈期、靜脈期的碘濃度（iodine concentration，IC）、有效原子序數（effective atomic number，Zeff），計算標準化碘濃度（normalized iodine concentrations，NIC）、標準化有效原子序數（normalized effective atomic number，nZeff）及能譜曲線斜率（K）。公式如下：NIC=病灶IC/同一層面胸主動脈或鎖骨下動脈IC；nZeff=病灶Zeff/同一層面胸主動脈或鎖骨下動脈Zeff；K1=（CT值40 keV-CT值70 keV）/30；K2=（CT值70 keV-CT值100 keV）/30；K3=（CT值100 keV-CT值140 keV）/40。

1.4" 統計學分析

采用SPSS 27.0軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以x±s表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示。符合正態分布數據多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用Bonferroni檢驗；不符合正態分布數據多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用U檢驗。繪制ROC曲線，分析能譜CT參數、血清腫瘤標志物及兩者聯合對肺癌病理分型的診斷效能，AUC＜0.50為無效能，0.50 ≤ AUC＜0.70為效能較低，0.70 ≤ AUC＜0.90為效能中等，AUC ≥ 0.90為效能高。應用DeLong檢驗評估各檢查方法之間AUC的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 3組能譜CT參數比較

動脈期3組NIC及K3差異均無統計學意義（均P＞0.05），nZeff、K1及K2差異均有統計學意義（均P＜0.05）（表1）。3組nZeff兩兩比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；腺癌組與鱗癌組、腺癌組與小細胞肺癌組K1、K2比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

靜脈期3組NIC、nZeff及K1差異均有統計學意義（均P＜0.01），K2、K3差異均無統計學意義（均P＞0.05）。腺癌組與鱗癌組、腺癌組與小細胞肺癌組間NIC、nZeff、K1比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）（表2）。

2.2" 3組肺癌的腫瘤標志物比較

腺癌組血清CEA水平高于其他2組，鱗癌組血清CYFRA21-1、SCC水平高于其他2組，小細胞肺癌組血清NSE水平高于其他2組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）（表3）。

2.3" 能譜CT參數、腫瘤標志物及兩者聯合對肺癌病理分型的診斷效能

動、靜脈期參數NIC、nZeff、K1、K2、K3診斷肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌的AUC多＞0.5（表4）。且能譜多參數聯合診斷效能均大于單一參數，診斷肺腺癌的AUC為0.909，高于肺鱗癌及小細胞肺癌（0.699、0.843）（表5，圖1）。

4種血清腫瘤標志物聯合診斷肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌的AUC分別為0.947，0.958，0.958；能譜CT參數聯合4種血腫瘤標志物診斷肺腺癌、鱗癌及小細胞肺癌的AUC分別為0.981、0.963、0.969，對肺腺癌的診斷效果最佳（表6，7；圖2）。應用DeLong檢驗顯示，能譜參數聯合4種腫瘤標志物診斷肺癌病理分型的AUC均大于單純應用能譜CT或血清腫瘤標志物（均P＜0.05）。

3" 討論

3.1" 能譜CT參數在肺癌病理分型中的應用

3.1.1" NIC" 增強能譜CT對比劑主要成分為碘，腫瘤強化程度取決于血管內對比劑濃度，與血管數量及血流量密切相關，能譜CT可定量測量腫瘤內碘濃度，碘濃度隨光子能量衰減而變化，可反映腫瘤血管生成及微環境信息，在鑒別診斷上有較大的潛在價值［16-18］。有學者發現3期增強掃描的碘濃度和NIC均與肺癌微血管密度呈正相關，微血管密度增多為腫瘤血管生成在病理組織學上的表現，其在腫瘤發生、發展及浸潤轉移各階段發揮重要作用；NIC可減少個體循環變異性對腫瘤碘含量的影響，更真實地反映病變的血液供應情況［19-25］。為減小誤差，本研究選用NIC作為衡量病灶血供的指標。

本研究發現動脈期3組肺癌NIC差異無統計學意義，而靜脈期NIC差異有統計學意義。呂清清［26］研究發現，靜脈期非小細胞肺癌NIC高于小細胞肺癌，而動脈期差異無統計學意義，與本研究結果一致。Zhang等［27］對62例肺癌患者研究發現腺癌NIC在動靜脈期均高于鱗癌，2種類型癌癥的差異僅在靜脈期顯著，與本研究結果一致。在動脈期，由于肺癌微血管網絡的紊亂和曲折，對比劑流速常較慢，導致微血管充盈不佳，動脈期NIC差異常無統計學意義；在靜脈期，存在更多有功能障礙的新生血管，碘對比劑多聚集在腫瘤組織間隙，腫瘤內缺乏引流靜脈及相關淋巴組織，使得靜脈期血流量明顯增加，靜脈期NIC差異有統計學意義［22］。

本研究發現靜脈期腺癌組、鱗癌組、小細胞肺癌組的NIC依次減少，肺腺癌組與其他2組比較，差異均有統計學意義，與Sudarski等［28-30］研究結果一致。在組織病理學方面，腺癌、鱗癌和小細胞癌中腫瘤實質和間質的比例不同，導致腫瘤的結構、密度、血流灌注程度和保留時間不同；大多數肺腺癌結節可見磨玻璃影，多數為黏附性生長，易形成豐富的腫瘤微血管，其腫瘤微血管密度高于鱗癌，鱗癌及小細胞肺癌更易形成實性腫塊，腺癌的血流量大于鱗癌和小細胞癌，肺腺癌的NIC明顯高于鱗癌與小細胞肺癌［31-33］。

3.1.2" nZeff" 本研究發現，動、靜脈期腺癌組、鱗癌組、小細胞肺癌組的nZeff依次減少，腺癌組與其他2組比較，差異均有統計學意義。nZeff可反映無機物原子序數，是利用X線的衰減對組織中混合物的Zeff進行測算，可用于物質鑒別及分離等，將不同組織成分差異可視化，有助于對肺部病變的定性分析［34-35］。

3.1.3" K值" 本研究發現3組肺癌的K值在低keV段（K1）差異較大，隨著keV不斷增加，3組肺癌的K值差異逐漸減小；在動靜脈期3組肺癌K1最大，且腺癌組＞鱗癌組＞小細胞肺癌組，腺癌組與其他2組比較，差異均有統計學意義。有研究表明，單能量下CT值隨著能量值的加大逐漸減小是絕大多數實性軟組織腫瘤的衰減曲線特征，不同能量水平下碘衰減速度不同，低能量下X線吸收系數大導致X線衰減量增多，因此低能量水平CT值的下降速度明顯大于高能量水平，從而導致3組肺癌中K1最大［36-37］，與本研究結果一致。

3.2" 腫瘤標志物在肺癌病理分型中的應用

CEA是廣譜腫瘤標志物，臨床上常用于消化系統惡性腫瘤、乳腺癌和肺癌的診斷［38-39］。SCC主要用于輔助診斷鱗癌，其濃度與病情嚴重程度呈正相關。CYFRA21-1是細胞角蛋白19片段，有研究表明SCC及CYFRA21-1在鱗癌中的表達水平最高［40］。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經元及神經內分泌組織中，小細胞肺癌是惡性程度極高的神經內分泌腫瘤，其血清NSE水平高于肺鱗癌和腺癌［41］。本研究表明，腺癌組的CEA水平高于其他2組，鱗癌組的SCC、CYFRA21-1水平高于其他2組，小細胞肺癌組的NSE水平高于其他2組，與上述文獻報道一致。本研究顯示CEA診斷腺癌的AUC為0.913，SCC、CYFRA-21分別及聯合診斷鱗癌的AUC為0.857、0.588、0.858，NSE診斷小細胞肺癌的AUC為0.846，說明血清腫瘤標志物在肺癌病理類型診斷中具有一定的應用價值。

3.3" 能譜CT參數聯合腫瘤標志物在肺癌病理分型中的應用

本研究顯示能譜CT多參數聯合診斷肺腺癌、鱗癌、小細胞癌的AUC分別為0.909、0.699、0.843；4種血清腫瘤標志物聯合診斷的AUC分別為0.757、0.958、0.704；能譜CT多參數聯合4種學血清腫瘤標志物診斷的AUC分別為0.981、0.963、0.969，診斷鱗癌的敏感度最高為0.943，診斷小細胞肺癌的特異度最高為0.973。以上研究表明，能譜CT及血清腫瘤標志物單獨應用于肺癌病理分型中均具有一定診斷價值，這與既往研究［42-43］報道一致，兩者聯合的診斷價值高于單獨應用的診斷價值，提高了診斷準確率。影像學診斷存在同病異影或異病同影等問題，血清腫瘤標志物的水平易受其他疾病影響。因此，兩者聯合可大大提高對肺癌病理類型的診斷價值。本研究的局限性在于：①樣本量較小，需進一步擴大樣本量驗證研究結果。②因罕見病理類型肺癌例數較少，僅對常見病理類型肺癌進行研究。

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（收稿日期" 2024-07-17）