雙能量CT多參數圖像的影像組學模型列線圖對頭頸部鱗狀細胞癌PD-L1表達水平的預測價值

［摘要］ 目的：探討雙能量CT多參數圖像的影像組學模型列線圖對頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者程序性死亡配體1（PD-L1）表達水平的術前預測價值。方法：收集行雙能量CT頸部增強雙期掃描并經病理證實的HNSCC患者173例，按7∶3比例隨機分為訓練集121例和測試集52例。根據免疫組化結果，訓練集與測試集進一步分為PD-L1陰性組和PD-L1陽性組。在多能量圖像上勾畫病灶VOI，并匹配至碘密度、有效原子序數和虛擬單能量圖像。提取所有參數圖像中病灶的影像組學特征并進一步降維，使用支持向量機（SVM）建立相應的單參數和多參數融合模型。采用ROC曲線評價模型的預測性能，選擇性能最高的作為最佳影像組學模型，并將其結果轉換為影像組學評分。多因素logistic回歸分析用于篩選獨立危險因素，建立常規模型，并進一步結合最佳影像組學模型的影像組學評分構建綜合模型。結果：在訓練集和測試集中，多參數融合模型預測性能最高，AUC分別為0.918、0.859。年齡＜60歲和腫瘤位于口腔/口咽是預測HNSCC患者PD-L1陽性的獨立危險因素。進一步結合上述危險因素和多參數融合模型的影像組學評分構建的綜合模型可更好地提升預測性能，在訓練集和測試集的AUC分別為0.946、0.909。結論：雙能量CT多參數圖像的影像組學模型列線圖可在術前有效預測HNSCC患者的PD-L1表達水平。

［關鍵詞］ 頭頸部鱗狀細胞癌；程序性死亡配體1；體層攝影術，X線計算機；能量成像；影像組學

Preoperative prediction of PD-L1 expression in head and neck squamous cell carcinoma using dual-energy CT radiomics nomogram

WANG Weikang，CHEN Weiyue，YING Haifeng，XIA Shuiwei，JI Jiansong

Radiology Department of the Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Zhejiang Province Key Laboratory of Imaging Diagnosis and Interventional Minimally Invasive Research，Lishui 323000，China.

［Abstract］ Objective：To develop and validate a radiomics nomogram based on dual-energy CT （DECT） multiparametric features for preoperative prediction of programmed death-ligand 1 （PD-L1） expression in head and neck squamous cell carcinoma （HNSCC）. Methods：This study enrolled 173 pathologically confirmed HNSCC patients who underwent dual-phase DECT enhancement. Patients were randomly allocated to a training cohort （121 cases） and a validation cohort （52 cases） at a 7∶3 ratio. Immunohistochemical PD-L1 status defined negative and positive subgroups. Volumes of interest （VOIs） were segmented on polyenergetic images and co-registered to iodine density （ID） images，effective atomic number （Zeff） images，and virtual monoenergetic images （VMI）. Radiomics features were extracted from all parametric maps，followed by dimensionality reduction. Support vector machine （SVM） classifiers were built for single-parameter and multiparametric fusion models. The ROC curve was used to evaluate the predictive performance of these models. The model with the highest performance was selected as the best radiomics model，and its results were converted into radiomics scores （Rad-score）. Then，the Rad-score was incorporated into a nomogram with clinical risk factors identified via multivariate logistic regression. Results：The multiparametric fusion model achieved superior PD-L1 prediction performance with AUC of 0.918 and 0.859 for the training cohort and the validation cohort. Age lt;60 years old and oral cavity/oropharyngeal tumor location were independent clinical predictors. The combined nomogram integrating Rad-score with clinical factors demonstrated enhanced discrimination，AUC of 0.946 and 0.909 for the training cohort and the validation cohort. Conclusions：The DECT-derived radiomics nomogram provides a noninvasive tool for preoperative PD-L1 status assessment in HNSCC，potentially guiding immunotherapy strategies.

［Key words］ Head and neck squamous cell carcinoma；Programmed death-ligand 1；Tomography，X-ray computed；Spectral imaging；Radiomics

頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是一種起源于口腔、咽部和喉部黏膜上皮的惡性腫瘤［1］。2022年我國HNSCC的發病人數約14萬，在所有腫瘤死亡率中位列第7［2］。盡管多學科模式在HNSCC治療領域取得了顯著進展，但患者5年生存率仍不足50%［3］。近年來，以程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）為主的免疫療法被廣泛用于治療多種惡性腫瘤［4-5］。根據美國臨床腫瘤學會建議，對PD-L1陽性的復發或轉移性HNSCC患者，帕博利珠單抗單藥或聯合化療可作為一線治療方案［6］。因此，術前準確評估PD-L1表達水平對HNSCC患者最佳治療策略的制訂至關重要。影像組學可將醫學圖像轉換為高通量且可挖掘的定量特征，為臨床決策提供重要支持［7］。雙能量CT是一種新興的成像技術，不僅可提供病灶的常規形態學信息，還能生成多種定量圖像，如多能量圖像、碘密度（iodine density，ID）圖像、有效原子序數（effective atomic number，Zeff）圖像和虛擬單能量圖像（virtual monoenergetic image，VMI）等［8］。本研究旨在探討雙能量CT多參數圖像的影像組學模型列線圖在術前預測HNSCC患者PD-L1表達水平中的應用價值。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性選取2018年1月至2024年5月我院經手術病理確診的HNSCC患者173例，按7∶3比例隨機分為訓練集121例和測試集52例，收集患者臨床及病理資料。納入標準：①經免疫組織化學檢測PD-L1表達水平；②術前2周內行雙能量CT頸部增強雙期掃描，且圖像質量良好；③臨床資料完整。排除標準：①HNSCC位于唾液腺、甲狀腺或皮膚；②合并其他惡性腫瘤；③術前接受放化療。本研究經醫院倫理委員會批準（批號：2023-729），患者均知情同意。

術后1周內行組織病理學檢查。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx檢測HNSCC腫瘤組織的PD-L1表達情況；使用綜合陽性評分（combined positive score，CPS）對PD-L1表達水平進行評分。參考既往標準［9］，以CPS ≥ 1%和＜1%分別定義為PD-L1陽性和PD-L1陰性。

1.2" 儀器與方法

采用Siemens Somatom Force CT掃描儀進行檢查。掃描參數：A球管90 kV、223 mAs，B球管Sn 150 kV、68 mAs，螺距0.8，轉速0.5 s/r，探測器寬度192×0.6 mm，矩陣512×512，層厚1.0 mm，層距0.5 mm。增強掃描經肘靜脈注射碘海醇，劑量60～80 mL，流率2.5～3.0 mL/s，開始注射后延遲25、60 s分別獲取動脈期和靜脈期圖像。掃描結束后，在后處理平臺手動重建動脈期和靜脈期的雙能量CT多參數圖像，包括多能量圖像、ID圖像、Zeff圖像和VMI（40 keV水平）。

由分別具有11、15年影像診斷經驗的副主任醫師A和醫師B采用盲法評估病灶的影像學特征，包括腫瘤位置和CT報告淋巴結狀態。淋巴結陽性應至少滿足下列條件之一［10］：①淋巴結短徑＞10 mm；②增強掃描呈環形強化，中心壞死明顯；③ ≥ 3個呈簇分布的淋巴結群，短徑＞0.8～0.9 cm。

1.3" ROI勾畫及組學特征提取

所有參數圖像上傳至Radcloud平臺，由醫師A在多能量圖像上沿病灶邊界逐層勾畫ROI，疊加生成全腫瘤VOI；將VOI分別匹配至ID圖像、Zeff圖像和VMI上，并根據腫瘤實際范圍調整VOI大小。病灶呈非腫塊形態時，采取沿黏膜不規則增厚區域勾畫的方式，以精準捕捉病灶邊界。勾畫完成后，由醫師B進行復核。對VOI勾畫不一致的病灶，通過協商解決。利用Radcloud平臺對每個VOI進行特征提取，包括形狀、一階、紋理和小波特征。

1.4" 特征降維與模型構建

依次采用方差分析、單變量特征選擇及最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法對特征進行降維，以獲得最佳特征子集。采用支持向量機（support vector machine，SVM）算法建立9個影像組學模型，包括8個單參數模型（動脈期與靜脈期的多能量圖像、ID圖像、Zeff圖像、VMI）和1個多參數融合模型。以上過程先在訓練集中進行，隨后在測試集中完成驗證。采用ROC曲線對上述模型進行綜合評估，選擇其中性能最高的模型作為最佳影像組學模型，并將其結果轉換為影像組學評分。

1.5" 常規模型與綜合模型列線圖

將單因素分析中P＜0.05的臨床、病理和影像學特征納入到多因素logistic回歸分析中，獲得獨立危險因素并建立常規模型。為進一步提高預測模型的性能，結合獨立危險因素和最佳影像組學模型的影像組學評分構建綜合模型，并繪制列線圖。

1.6" 統計學分析

統計分析均使用SPSS 26.0和R 4.1.2軟件完成。計數資料以例（%）表示，2組間比較采用[χ]2檢驗或Fisher精確概率法。繪制不同模型的ROC曲線，計算AUC、敏感度、特異度和準確率。采用校準曲線評價模型穩定性，決策曲線評價模型的臨床實用性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 訓練集及測試集中PD-L1陰性組與陽性組的臨床和影像學特征比較（表1）

訓練集PD-L1陽性占67.8%（82/121），測試集PD-L1陽性占67.3%（35/52）。訓練集中PD-L1陽性組和PD-L1陰性組的年齡、臨床T分期和腫瘤部位比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；訓練集中PD-L1陽性組和PD-L1陰性組的年齡和腫瘤部位比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2" 特征降維及模型構建

從每個參數圖像中分別提取1 688個影像組學特征，通過降維獲得相應的最佳特征。其中，多參數融合模型最終保留了14個與PD-L1表達水平相關的最佳影像組學特征（表2）。隨后，采用SVM算法建立基于單參數和多參數融合的預測模型。ROC曲線分析顯示，多參數融合模型預測性能最高，訓練集和測試集中AUC分別為0.918、0.859（表3），均高于單一參數模型。

2.3" 常規模型和綜合模型的預測性能

多因素logistic回歸分析顯示，年齡＜60歲（OR=3.533，P=0.007）和腫瘤位于口腔/口咽（OR=1.119，P=0.002）是預測HNSCC患者PD-L1陽性的獨立危險因素，并用于構建常規模型。ROC曲線分析顯示，該模型在訓練集和測試集中的AUC分別為0.739、0.691。進一步基于上述危險因素和多參數融合模型的影像組學評分建立綜合模型，并繪制列線圖（圖1），該模型預測性能最佳，在訓練集中的AUC、敏感度、特異度、準確率分別為0.946、0.890、0.897、0.893；在測試集中的AUC、敏感度、特異度、準確率分別為0.909、0.800、0.941、0.846（表4，圖2）。校準曲線表明，綜合模型對PD-L1陽性的預測概率和實際概率一致性較高（圖3）。決策曲線分析顯示，與常規模型或多參數融合模型相比，綜合模型具有更高的臨床實用性（圖4）。

3" 討論

HNSCC是頭頸部腫瘤最常見的病理類型，其發病率呈逐年上升趨勢。近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑因其在HNSCC治療領域取得的顯著進展而備受關注［4］，術前對PD-L1表達水平的準確評估尤為重要。基于穿刺標本的病理學分析仍是術前評估PD-L1表達水平的金標準。但該方法具有一定的局限性，如侵入性、取樣不足及費用較高等。雖常規影像檢查可對腫瘤進行初步定性診斷，但無法提供基因層面的潛在信息。因此，本研究旨在構建一個精準無創的PD-L1表達水平預測模型，用于術前輔助臨床個體化治療方案的實施，從而改善HNSCC患者的預后。

影像組學通過提取醫學圖像中高維的定量特征，可為疾病的診斷和預后提供客觀有效的預測信息。而雙能量CT不僅能顯示病灶的常規CT特征，還能反映其在能量層面的異質性。有研究比較了基于雙能量CT和常規CT的影像組學模型對肺腺癌病理分級預測性能的差異，AUC分別為0.763和0.529［11］。Li等［12］研究發現，雙能量CT影像組學模型在識別胃癌漿膜侵犯、淋巴結轉移和淋巴管血管侵犯方面均優于常規CT影像組學模型。與常規CT圖像相比，針對雙能量CT圖像的影像組學分析能獲取更深層次的疾病信息。因此，本研究基于雙能量CT多參數圖像的影像組學特征分別構建了單參數和多參數融合模型，用于預測HNSCC患者的PD-L1表達水平，發現多參數融合模型的預測性能最高，在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.918、0.859。Zheng等［13］研究證實，基于CT增強掃描的影像組學模型可較好地預測HNSCC的PD-L1表達水平，其在訓練集和測試集的AUC分別為0.852、0.802，均低于本研究結果；推測原因可能是本研究結合了雙能量CT的多種參數圖像，豐富了輸入特征的多樣性，提升了模型對腫瘤異質性的捕捉能力，而Zheng等［13］僅對常規CT圖像進行分析，獲取的關鍵信息相對有限。

LASSO算法對特征降維后，多參數融合模型共保留了14個與PD-L1表達水平相關的最佳影像組學特征，其中小波特征占大多數（9/14）。小波特征通過分析圖像的灰度變化及其空間分布，能間接反映腫瘤的異質性信息［14］。在這些特征中，自灰度尺寸區域矩陣派生而來、代表尺寸區域非均勻性的SizeZoneNonUniformity相關系數最高。該特征反映了圖像中相同灰度級區域大小的變化程度。通常情況下，較高的SizeZoneNonUniformity值表示圖像中存在更多不規則且分散的尺寸區域，意味著腫瘤組織在空間上具有較大的異質性，而這種異質性可能與腫瘤微環境的復雜性和免疫特征相關聯。因此，基于雙能量CT提取的影像組學特征可作為術前預測PD-L1表達水平的非侵入性手段，為HNSCC患者的個性化精準治療提供重要支持。

多因素logistic回歸分析顯示，年齡和腫瘤部位是預測PD-L1表達水平的獨立危險因素。既往研究發現，隨著年齡的增大，抗腫瘤免疫反應會隨之降低［15］。這與本研究中PD-L1陽性更易發生于60歲以下人群的結論相符。此外，本研究還發現PD-L1陽性組的腫瘤多見于口腔或口咽，這與Lenouvel等［16］研究結果一致，其認為PD-L1陽性在口腔鱗狀細胞癌中更常見。為進一步提升模型的預測性能，本研究結合多參數融合模型的影像組學評分和獨立危險因素構建綜合模型的列線圖，實現了對HNSCC患者PD-L1表達水平的可視化評估。ROC曲線分析顯示，綜合模型在PD-L1表達水平預測方面具有優異表現，訓練集和測試集的AUC分別達0.946、0.909，優于常規模型或多參數融合模型。此外，校準曲線和決策曲線表明，綜合模型具有較好的穩定性和臨床實用性。

本研究的局限性：①為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，在今后的研究中應設計前瞻性、多中心隊列來驗證模型的泛化能力；②未進一步劃分PD-L1低表達和高表達人群，未來仍需根據CPS設置亞組進行深入分析；③手動勾畫腫瘤VOI可能導致一定的誤差，未來研究需通過自動分割方法提高病灶檢出的準確性。

綜上所述，基于雙能量CT多參數圖像的影像組學模型可在術前較好地預測HNSCC患者的PD-L1表達水平，進一步結合獨立危險因素建立的列線圖可直觀、便捷地顯示NHSCC的風險分層。

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（收稿日期" 2024-08-21）