艾灸調控巨噬細胞不同表型極化治療RA滑膜炎癥的療效

摘要：目的 探討艾灸對類風濕關節炎（RA）巨噬細胞不同表型表達的影響。方法 30只大鼠隨機分為空白組、模型組、艾灸組，每組10只。模型組、艾灸組采用完全弗氏佐劑右足墊注射制備RA模型，艾灸組予以艾灸治療；空白組注射等量生理鹽水。測量足跖厚度并進行關節炎指數評分；蘇木精伊紅（HE）染色觀察關節病理改變并評分；免疫熒光染色檢測滑膜組織巨噬細胞不同表型CD80、CD163、SPP1的表達。結果 與空白組比較，模型組、艾灸組大鼠關節炎指數評分及足跖厚度增加（P＜0.05）；經艾灸治療后，與模型組比較，艾灸組大鼠關節炎指數評分及足跖厚度降低（P＜0.05）。HE染色結果顯示，模型組關節間隙變窄、軟骨下骨破壞、大量炎性細胞浸潤；艾灸組關節間隙變窄、軟骨下骨破壞、炎性細胞浸潤程度較模型組減輕；關節病理評分顯示，與空白組比較，模型組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細胞浸潤評分增加；與模型組比較，艾灸組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細胞浸潤評分降低（P＜0.05）。免疫熒光檢測結果顯示，與空白組比較，上調模型組大鼠滑膜組織CD80、SPP1表達增加，CD163表達減少；與模型組比較，艾灸組CD80、SPP1表達減少，CD163表達增加（P＜0.05）。結論 艾灸可調節巨噬細胞不同表型的表達，減輕RA滑膜炎癥，其機制可能與調節巨噬細胞不同表型的表達相關。

關鍵詞：關節炎，類風濕；巨噬細胞；免疫表型分型；滑膜炎；艾灸

中圖分類號：R245.81，R593.22 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240418

Clinical effects of moxibustion regulating the different phenotypic polarization of

macrophages on the treatment of RA synovitis

ZHONG Yumei1， HE Liu1， ZHANG Min1， ZHOU Haiyan2△

1 Department of Pain， Chengdu First People’s Hospital / Chengdu Integrated TCM amp; Western Medicine Hospital Affiliated to Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610041， China; 2 College of Acupuncture and Massage， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： zhouhaiyan@cdtcm.edu.cn

Abstract： Objective To investigate the effect of moxibustion on different phenotypic expression of macrophages in rheumatoid arthritis （RA）. Methods Thirty rats were randomly divided into the blank group， the model group and the moxibustion group， with 10 rats in each group. Rats in the model group and the moxibustion group were injected with complete Freund's adjuvant （CFA） into right foot pad to prepare RA model. The moxibustion group received moxibustion treatment. The blank group was injected with the same amount of normal saline. The thickness of foot pad was measure and arthritis index score was performed. Pathological changes of joints were observed by hematoxylin eosin staining （HE）， and the expressions of CD80， CD163 and SPP1 in macrophages of synovial tissue were detected by immunofluorescence. Results Compared with the blank group， arthritis index score and thickness of foot pad were increased in the model group and the moxibustion group （P＜0.05）." After moxibustion treatment， compared with the model group， the score of arthritis index and thickness of foot pad were decreased in the moxibustion group （P＜0.05）. HE staining showed joint space narrowing， subchondral bone destruction and inflammatory cell infiltration in the model group. The degree of joint space narrowing， subchondral bone destruction and inflammatory cell infiltration were less in the moxibustion group than those in the model group. Compared with the blank group， the scores of synovial tissue hyperplasia， synovial fibrous tissue hyperplasia and inflammatory cell infiltration increased in the model group. Compared with the model group， scores of synovial tissue hyperplasia， fibrous tissue hyperplasia and inflammatory cell infiltration decreased in the moxibustion group （P＜0.05）. Results of immunofluorescence detection showed that compared with the blank group， the expressions of CD80 and SPP1 in synovial tissue were up-regulated in the model group， while the expression of CD163 was down-regulated. Compared with the model group， the expressions of CD80 and SPP1 were down-regulated， and the expression of CD163 was up-regulated in the moxibustion group （P＜0.05）. Conclusion Moxibustion can regulate the expression of different phenotypes of macrophages and reduce synovial inflammation of RA. The mechanism may be related to regulating the expression of different phenotypes of macrophages.

Key words： arthritis， rheumatoid; macrophages; immunophenotyping; synovitis; moxibustion

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、全身性自身免疫性疾病，主要表現為炎癥性關節炎，通常累及手和腳的小關節［1］。流行病學研究顯示，全球約1%的人群受RA的困擾，有家族遺傳史患者較無家族史者發病風險可增加3～5倍［2］。巨噬細胞（macrophage，MΦ）為具有高度可塑性的免疫細胞，其極化紊亂是免疫失衡的關鍵環節，而免疫失衡是RA的重要發病機制之一［3］。巨噬細胞具有多種功能，其表型由微環境決定并對微環境信號做出反應。經典活化的巨噬細胞（M1）表型和交替活化的巨噬細胞（M2）表型為巨噬細胞的2種主要表型［4］。新近有關頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的研究發現，巨噬細胞極性與HNSCC患者預后有強相關性，但極性由分泌型磷蛋白1（secretory phosphoprotein-1，SPP1）表達決定，區別于傳統的M1和M2表型標志物［5］。另有研究發現，SPP1大量存在于RA患者的滑膜液中，且其表達水平與疾病的嚴重程度呈正相關［6］。在RA大鼠關節滑膜中，M1型表達上調，M2型表達下調，調節巨噬細胞M1/M2表型極化可改善RA病情［7］。巨噬細胞表型極化與RA的發生發展關系密切，糾正其表達可改善關節滑膜炎癥，有利于疾病的轉歸［8］。現階段RA的藥物治療主要包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素（GCs）、改善病情抗風濕藥（DMARDs）和生物制劑，而艾灸具有良好的抗炎和免疫調節作用［9-10］，但在RA治療中的作用機制尚不明確。本研究觀察艾灸對RA大鼠巨噬細胞不同表型極化的影響，探討艾灸治療RA的可能作用機制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 清潔級成年雄性SD大鼠30只，體質量（200±20）g，購自成都達碩動物科技有限公司，動物生產許可證號：SCXK（川）2015-030。大鼠于室溫（23±1）℃、相對濕度50%～60%、定時通風換氣及自然光暗周期環境下適應性喂養1周，自由攝食飲水。本實驗通過成都中醫藥大學動物實驗倫理審批（編號：2021-11）。實驗中有關動物的操作和處置均符合中華人民共和國科技部2006年頒布的《關于善待實驗動物的指導性意見》的規定。

1.2 主要試劑與儀器 完全弗氏佐劑（complete freund's adjuvant，CFA；美國Sigma公司，F5881），CD80抗體（美國Thermo Fisher Scientific公司，PA5-114992），CD163抗體（英國Abcam公司，ab316218），SPP1抗體（英國Abcam公司，ab63856），辣根酶標記的山羊抗兔二抗-FITC（聯科生物，GAR001），山羊血清（愛必信上海生物科技有限公司，abs933）。BMJ-Ⅲ型包埋機（常州市中威電子儀器廠），RA2135型自動切片機（德國Leica公司），KD-P型組織攤片機（金華市科迪儀器設備有限公司）；Nikon Eclipse C1型熒光顯微鏡、Nikon DS-U3型成像系統（日本尼康公司）。

1.3 RA模型制備 采用隨機數字表法將30只大鼠分為空白組、模型組、艾灸組，每組10只。參照文獻［11］制備RA模型。于實驗第7天，使用75%乙醇對大鼠足部皮膚消毒，將CFA按0.5 mL/kg一次性緩慢注入模型組、艾灸組大鼠右足墊內，第14天對模型進行評價，RA模型均制備成功。空白組大鼠在右足墊內注射等量生理鹽水。

1.4 治療 實驗第15天開始，各組大鼠固定在鼠臺上，暴露背部及后肢，模型組、艾灸組在“腎俞”、“足三里”穴施灸，每穴灸15 min，1次/d，左右兩側穴位交替使用，7次為一個療程，共治療3個療程，實驗流程及艾灸干預示意圖見圖1。

1.5 觀察指標

1.5.1 關節炎指數評分 造模7 d內，密切觀察模型組、艾灸組大鼠足部紅腫情況。分別于實驗14、21、28、35 d進行關節炎指數評分。評分0～4分，分數越高炎癥越重［12］。

1.5.2 足跖厚度測量 分別于實驗1、7、14、21、28、35 d測量3組大鼠右足跖厚度。方法：固定大鼠后，拉伸后肢，將游標卡尺置于大鼠后足掌關節掌骨正中冠狀面處測量，每只大鼠每次測量3次取平均值，足跖測量部位用記號筆標記，確保每次測量部位一致。為減少視覺讀數誤差，由固定人員完成測量。

1.5.3 HE染色觀察關節病理改變 實驗第36天，以1%戊巴比妥鈉（1 mL/100 g）對大鼠進行腹腔注射麻醉，脫頸處死后取材。打開踝關節皮膚后，剝離周圍軟組織，剪去多余的骨組織，將關節放入4%多聚甲醛液浸泡。常規脫水、修剪、石蠟包埋，制成5 μm厚切片，HE染色，樹膠封片處理。光鏡下觀察關節間隙、炎性細胞浸潤、關節下軟骨的病理改變，并對滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細胞浸潤程度進行分級評分［13］。

1.5.4 免疫熒光測定滑膜組織巨噬細胞CD80、CD163、SPP1的表達 各組大鼠滑膜組織石蠟切片脫蠟至水后，進行抗原修復。切片并于磷酸鹽緩沖液（PBS）中洗滌3次，每次5 min。隨后用山羊血清室溫封閉1 h。封閉結束后甩干，滴加一抗CD80（1∶200）、CD163（1∶100）、SPP1（1∶100），4 ℃孵育過夜。PBS洗滌后，避光滴加辣根過氧化物酶（HRP）標記的山羊抗兔IgG熒光二抗（1∶500），室溫孵育1 h。避光滴加DAPI染色液，室溫孵育5 min后PBS洗滌，封片并置于熒光顯微鏡下觀察。綠色熒光為CD80、CD163陽性表達，紅色熒光為SPP1陽性表達［14］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 27.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用[[x] ±s]表示，多組樣本間比較用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 關節炎指數評分比較 與空白組比較，14、21、28、35 d模型組、艾灸組大鼠關節炎指數評分增加（P＜0.05）。與模型組比較，28、35 d艾灸組大鼠關節炎指數評分降低（P＜0.05），見表1。

2.2 足跖厚度比較 與空白組比較，14、21、28、35 d模型組、艾灸組大鼠足跖厚度增加（P＜0.05）。與模型組比較，21、28、35 d艾灸組大鼠足跖厚度降低（P＜0.05），見表2。

2.3 各組大鼠關節病理改變 HE染色顯示，空白組關節間隙正常，關節軟骨光滑，無炎性細胞浸潤；模型組可見關節間隙變窄，軟骨下骨破壞，大量炎性細胞浸潤；艾灸組關節間隙變窄、軟骨下骨破壞、炎性細胞浸潤程度較模型組降低，見圖2。與空白組比較，模型組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細胞浸潤評分增加（P＜0.05）；與模型組比較，艾灸組滑膜組織增生、纖維組織增生、炎性細胞浸潤評分降低（P＜0.05），見表3。

2.4 各組大鼠滑膜組織巨噬細胞CD80、CD163、SPP1的表達 與空白組比較，模型組CD80、SPP1表達增加，CD163表達減少；實驗第36天，與模型組比較，艾灸組大鼠滑膜組織CD80、SPP1表達增加，CD163表達增加，見圖3—5。

3 討論

RA是由遺傳和免疫共同介導的以慢性滑膜炎癥為特征的復雜病理過程。NSAIDs、GCs、DMARDs和生物制劑治療RA在鎮痛和抗炎作用方面各具優勢，但也有一定的局限性。研究發現，RA患者使用NSAIDs會增加心-腎不良事件的發生風險［15］。歐洲風濕病聯盟和美國風濕病學會關于早期RA治療最新的建議主張使用GCs作為傳統合成抗風濕藥物的輔助治療，但劑量應盡可能低、時間盡可能短［16］。因此，臨床需要找到一種既有效又安全的補充和替代療法（CAM）。艾灸在中醫治療RA方面有著悠久的歷史，具有良好的抗炎效應［17］。

滑膜炎癥是RA病理過程的始動環節，持續貫穿于疾病過程。RA早期表現以巨噬細胞導致的炎性細胞增殖與浸潤為主，隨著疾病的發展，關節軟骨和骨會受到影響。研究發現，滑膜炎癥活動程度與軟骨侵蝕的嚴重程度呈正相關，早期抑制滑膜炎癥對防止關節破壞是必不可少的，在治療窗內盡早緩解滑膜炎癥可抑制關節破壞的進展［18-19］。本研究發現，艾灸治療能降低關節炎指數評分和足跖厚度，且隨著治療時間的延長，治療效果逐步顯現。通過進一步的形態學結果和關節病理證實，艾灸能改善RA關節間隙變窄、軟骨下骨破壞，減輕滑膜組織增生、纖維組織增生和炎性細胞浸潤程度，形態學結果與關節炎指數評分和足跖厚度結果的表現一致，證實艾灸能減輕RA滑膜炎癥。另有研究表明RA的治療需要時間積累，使用甲氨蝶呤對RA大鼠治療3周后，大鼠關節炎指數及踝關節厚度低于模型組，關節炎癥降低［20］。這與本研究結果相符，但艾灸在第1周結束后治療效果即開始顯現。

巨噬細胞是參與維持滑膜組織穩態的常駐細胞，能夠呈現出異質表型，這些細胞不僅參與炎癥的傳播，還參與炎癥的抑制，這取決于它們的不同激活表型［21］。在RA中，M1巨噬細胞作為一種促炎細胞，參與本病炎癥過程的介導和維持［22］。研究發現，RA滑膜組織樣本中M1巨噬細胞表達水平升高［23］。沉默長鏈非編碼RNA（lncRNA）H19可改變M1巨噬細胞極化，降低M1標志物CD80在RA患者巨噬細胞中的表達；而過表達lncRNA H19可促進M1巨噬細胞極化，從而加重RA小鼠關節炎［24］。本研究發現，CD80在RA大鼠滑膜組織表達增加，此時炎癥反應明顯，作為促炎型的M1巨噬細胞表達也隨之上調，經艾灸治療后CD80表達降低，表明艾灸可抑制M1巨噬細胞表達。另有研究顯示，M2巨噬細胞高表達CD163，可分泌炎癥抑制因子，有助于抗炎反應［25］。與野生型小鼠相比，CD163缺陷的RA小鼠關節炎指數評分更高，疾病持續時間更長，病情進展顯著［26］。活動期RA患者外周血巨噬細胞CD163表達降低，M2巨噬細胞極化處于劣勢地位，從而加劇患者炎癥反應［27］。烏頭湯在體內外均能抑制巨噬細胞M1型極化，促進M2型極化，減輕RA滑膜炎癥［28］。本研究發現，RA大鼠滑膜組織M1巨噬細胞CD80表達上調，而M2巨噬細胞CD163表達下調，經艾灸治療后CD80表達下調，CD163表達上調，表明艾灸能調節巨噬細胞極化表型，提示艾灸能抑制M1巨噬細胞表達，同時促進M2巨噬細胞表達，從而減輕滑膜炎癥。

SPP1型巨噬細胞與疾病預后強相關。研究發現SPP1是評估肺腺癌（LUAD）免疫浸潤狀態和預后的可靠指標，可以幫助早期診斷LUAD［29］。多項研究顯示，SPP1與預后和免疫細胞浸潤相關，這為疾病治療提供了一個新的潛在的免疫治療靶點［29-30］。另有研究發現，RA患者滑膜液中SPP1高表達，且與疾病嚴重程度呈正相關［6］。艾灸能夠顯著降低膝骨關節炎患者血清中SPP1的表達水平，從而抑制軟骨降解［31］。本研究結果亦顯示，SPP1在RA大鼠滑膜組織表達上調，此時炎癥反應重，SPP1作為疾病嚴重程度正相關指標，故表達增強，而艾灸可抑制SPP1表達，且此時RA關節病理改變嚴重程度降低，證實了SPP1可作為判斷疾病嚴重程度的重要指標。

綜上，巨噬細胞作為組織常駐單核吞噬細胞的主要群體，在RA滑膜炎癥發展過程中至關重要。調控巨噬細胞極化表型在RA滑膜炎癥中可發揮重要作用。艾灸可能通過抑制M1型巨噬細胞極化，促進M2型巨噬細胞極化來減輕RA滑膜炎癥，而SPP1巨噬細胞可作為疾病嚴重程度的重要指標。此外，艾灸對巨噬細胞不同表型極化可能涉及多環節，后續研究將涉及巨噬細胞不同表型極化的信號轉導通路，為艾灸治療RA的作用機制研究提供更為堅實的科學依據。

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（2024-04-07收稿 2024-05-21修回）

（本文編輯 陸榮展）

基金項目：四川省自然科學基金青年項目（2023NSFSC1823）；國家自然科學基金面上項目（81973959）；四川中醫藥文化協同發展研究中心一般項目（2022XT73）

作者單位：1成都市第一人民醫院/成都中醫藥大學附屬中西醫結合醫院（郵編610041）；2成都中醫藥大學針灸推拿學院

作者簡介：鐘玉梅（1991），女，主治醫師，主要從事針灸治療類風濕性關節炎的機制方面研究。E-mail：704755938@qq.com

△通信作者 E-mail：zhouhaiyan@cdtcm.edu.cn

引用本文：鐘玉梅，何流，張敏，等. 艾灸調控巨噬細胞不同表型極化治療RA滑膜炎癥的療效［J］. 天津醫藥，2025，53（3）：236-241. ZHONG Y M，HE L，ZHANG M，et al. Clinical effects of moxibustion regulating the different phenotypic polarization of macrophages on the treatment of RA synovitis［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：236-241. doi：10.11958/20240418.