間充質干細胞治療急性胰腺炎的機制及研究進展

摘要：急性胰腺炎（AP）是一種自身消化性疾病，且可伴隨全身炎癥反應及多器官功能衰竭。間充質干細胞（MSCs）已用于AP治療中并展現(xiàn)出良好的應用潛力，其可通過歸巢至損傷部位、抗炎及免疫調節(jié)、抗氧化應激、抗凋亡及抗自噬等機制，有效減輕胰腺炎癥并促進組織修復。此外，MSCs還可改善AP引起的肺、腸及心臟等多器官損傷。MSCs治療AP的研究仍停留在動物實驗階段，臨床研究較少。該文綜述了MSCs治療AP的相關機制及研究進展，以為其基礎研究及臨床應用提供參考。

關鍵詞：間質干細胞；急性病；胰腺炎；重癥急性胰腺炎

中圖分類號：R576 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242422

Mechanism and research progress of mesenchymal stem cell therapy for acute pancreatitis

FAN Huijuan1， 2， LIU Taotao2， LI Nan1， 2， XIA Shihai2△

1 Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 2 Department of Gastroenterology （Institute of Digestive diseases）， Characteristic Medical Center of the Chinese People’s Armed Police Force， Tianjin Key Laboratory of Hepatopancreatic Fiberosis and Molecular Diagnosis amp; Treatment

△Corresponding Author E-mail： xshhcx@sina.com

Abstract： Acute pancreatitis （AP） is an autopeptic disease， which can be accompanied by systemic inflammation and multiple organ failure. Mesenchymal stem cells （MSCs） have been used in the treatment of AP and have shown good application potential. MSCs can act through multiple mechanisms to reduce pancreatic inflammation and enhance tissue repair. These mechanisms include homing to injury sites， anti-inflammatory and immunomodulatory effects， oxidative stress reduction， inhibition of apoptosis and suppression of autophagy. Additionally， MSCs can mitigate multi-organ damage associated with AP， impacting lungs， intestines， heart and other organs. Research on the application of MSCs in treating AP is predominantly at the preclinical animal study stage， with limited clinical investigations reported. This article reviews the mechanisms and research progress of MSCs in the treatment of AP， aiming to provide references for basic research and clinical applications.

Key words： mesenchymal stem cells; acute disease; pancreatitis; severe acute pancreatitis

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種常見的消化系統(tǒng)急腹癥，其發(fā)病率逐年上升，目前已達到每10萬人中34～80例。其中，約20%的AP會進展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），并伴有全身性炎癥反應及多器官功能衰竭。SAP的預后較差，病死率高達20%～30%［1-2］。目前，AP的治療主要依賴常規(guī)的補液、止痛和營養(yǎng)支持等措施，缺乏有效治療手段［3］。間充質干細胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）是一類來源于骨髓、脂肪組織、臍帶及胎盤等多種組織的多能干細胞，具有移植后低或無免疫排斥、自我更新、多向分化、遷移、免疫調節(jié)和旁分泌等多種功能［4］。近年來，MSCs已被應用于多種疾病的治療，如肺損傷、心肌梗死、急性肝損傷和結腸炎等［5-7］。最新研究表明，MSCs通過抑制免疫反應和炎癥反應等機制，在AP的治療中展現(xiàn)出良好的療效［8-9］。盡管MSCs為AP的治療提供了新的選擇，但目前的研究主要集中在動物實驗，臨床試驗的相關報道較為有限，且面臨諸多挑戰(zhàn)。MSCs的來源選擇、培養(yǎng)體系及其功能維持問題尚需解決。治療AP的最佳劑量、時間和途徑仍需明確［10］。此外，現(xiàn)有MSCs治療AP的臨床研究多集中于短期效果，缺乏對長期療效及安全性的系統(tǒng)評估［11］。本文對近5年MSCs治療AP的潛在的分子機制及研究進展進行綜述，為AP的治療提供參考。

1 MSCs治療AP的作用機制

MSCs是一類具有高度自我更新和多譜系分化潛力的多能細胞，能夠在體外分化為脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞等多種類型細胞［12］。MSCs具有顯著的“歸巢”能力，能夠遷移至損傷或病變部位參與組織修復［13］。MSCs通過減少免疫球蛋白的合成并調節(jié)免疫細胞的激活狀態(tài)，展現(xiàn)出免疫抑制作用。MSCs能夠分泌抗炎因子，并抑制促炎因子的活性，從而減輕急性炎癥反應的發(fā)生［14］。MSCs還可通過分泌微囊泡或外泌體（含有生物活性蛋白、mRNA和miRNA）來調節(jié)損傷組織的微環(huán)境［15］。因此，MSCs在治療AP中展現(xiàn)出良好的應用潛力。

1.1 MSCs通過歸巢至損傷胰腺參與治療 MSCs的歸巢過程受到多種細胞因子、趨化因子及其受體的調控。MSCs能夠有效遷移至受損的組織和器官，從而抑制AP引起的組織損傷和炎癥反應［16-17］。Sun等［17］將熒光染料PKH 67標記的毛囊源性MSCs（hair follicle-derived MSCs，HF-MSCs）移植到AP大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)HF-MSCs可自發(fā)歸巢至受損的胰腺，并表達胰腺祖細胞標志物DX-1、Ngn3和PTF-1a，從而有效減輕炎癥并促進胰腺再生。然而，該研究僅評估了HF-MSCs在體內(nèi)分化的能力。因此，應將HF-MSCs和胰腺腺泡細胞共培養(yǎng)，以進一步探討其體外分化能力。此外，該研究的實驗時間不足以評估HF-MSCs移植可能引發(fā)的長期并發(fā)癥，如腫瘤和移植物抗宿主病等。Huang等［18］發(fā)現(xiàn)CM-Dil標記的胎盤絨毛膜源性MSCs（chorionic plate-derived MSCs，CP-MSCs）能夠在損傷的肺、胰腺、腸、肝等組織中存活并定植，從而減輕SAP大鼠的胰腺損傷和全身炎癥。新型生物工程遞送載體去核人MSCs具有增強的趨化性和內(nèi)皮細胞黏附能力，能夠有效向炎癥部位遷移并遞送治療性細胞因子［如白細胞介素（IL）-10］，從而減輕局部炎癥并改善AP的病理狀態(tài)［16］。未來的研究應聚焦于MSCs的歸巢機制，提高MSCs的歸巢率，并持續(xù)關注其長期使用的安全性，以進一步明確MSCs在臨床應用中的潛力。

1.2 MSCs通過抗炎和免疫調節(jié)治療AP AP的發(fā)生伴隨局部炎癥，促使大量炎癥細胞趨化，并引起促炎因子［如IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α］顯著增加。研究表明，MSCs移植能夠顯著減少血清和組織中的促炎因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）水平，同時促進抗炎因子（如IL-4、IL-10）的表達［18-20］。在SAP大鼠模型中，人脂肪源性MSCs（human adipose-derived mesenchymal stem cells，hADSC）通過抑制NF-κB p65活化入核，降低血清淀粉酶及促炎因子TNF-α、IL-6的水平，減輕胰腺組織的炎性損傷［21］。在AP小鼠模型中，HF-MSCs分泌的細胞外囊泡可以顯著減輕胰腺腺泡細胞的炎癥及焦亡［22］。此外，一項納入20例SAP患者的研究顯示，MSCs組患者的CT征象及白細胞計數(shù)，血、尿淀粉酶，C反應蛋白，血小板活化因子，TNF-α、IL-6、IL-8等指標較常規(guī)組得到顯著改善，并發(fā)癥和復發(fā)率下降，住院時間明顯縮短［23］。另一項納入36例中重度AP患者的隨機、雙盲研究顯示，人源MSCs（human MSCs，hMSCs）能夠降低中重度AP急性期器官衰竭的嚴重程度及初始C反應蛋白水平［24］。然而，以上臨床研究的樣本量較小，且給藥途徑單一，限制了對MSCs治療效果的全面分析。MSCs治療的高昂費用也限制了其在臨床應用中的推廣。

核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活在AP早期進展中發(fā)揮關鍵作用［8，25］。Gong等［25］發(fā)現(xiàn)，BMSCs通過抑制NLRP3炎癥小體的表達來治療SAP。當Nrf2通路被阻斷時，NLRP3炎癥小體的表達增加，炎癥加重。Lyu等［8］證明，人胎盤源性MSCs（human placenta-derived mesenchymal stem cells，hP-MSCs）通過抑制NLRP3炎癥小體的激活，減輕胰腺炎癥并抑制腺泡細胞焦亡，從而對SAP起到保護作用。

巨噬細胞是一種重要的免疫細胞，能夠釋放大量促炎因子，與AP的炎癥反應密切相關。MSCs通過誘導巨噬細胞的表型轉化（由M1促炎型向M2抗炎型的轉變），對AP引起的組織損傷修復發(fā)揮重要作用［9，26］。在SAP大鼠模型中，CP-MSCs通過分泌TNF-α刺激基因/IL-6（TSG-6）誘導巨噬細胞M2型極化，減輕SAP大鼠的胰腺損傷和全身炎癥反應［18］。BMSCs則通過下調胱天蛋白酶募集域蛋白9（CARD9）-NF-κB信號通路，抑制巨噬細胞的M1型極化，促進M2型極化，從而減輕SAP炎癥反應［26］。

1.3 MSCs通過抗氧化應激作用治療AP 氧化應激是指生物體內(nèi)氧化反應與抗氧化反應失衡，導致活性氧（ROS）等氧化劑過量產(chǎn)生，從而損害細胞和組織的結構與功能的過程。氧化應激在AP的進展中起關鍵作用，而MSCs可通過抗氧化應激作用緩解AP引起的相關癥狀［27-28］。研究表明，將BMSCs移植至SAP大鼠體內(nèi)能夠顯著降低丙二醛（MDA）水平，并提高谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶（SOD）活性，由此提示MSCs可能通過增強抗氧化酶的活性，調節(jié)受損胰腺腺泡細胞的氧化應激水平［29］。盡管MSCs調節(jié)氧化應激的具體機制尚不明確，但已有研究表明，靜脈注射hMSCs能夠通過旁分泌因子TSG-6抑制胰腺組織中的氧化應激損傷［30］。BMSCs治療后，SAP大鼠體內(nèi)的MDA和ROS水平顯著降低，SOD和過氧化氫酶的活性增加；而注射血紅素加氧酶-1（HO-1）活性抑制劑鋅原卟啉則能部分削弱BMSCs的保護效果，提示BMSCs可能通過誘導HO-1的表達，發(fā)揮抗炎和抗氧化的作用，從而改善SAP的病理狀態(tài)［31］。有研究進一步揭示，BMSCs通過PI3K/Akt信號通路誘導Nrf2核轉位，從而減輕氧化應激并增強抗氧化能力［27］。盡管上述研究取得了積極的結果，但其長期療效尚不明確，未來需要在更長時間范圍內(nèi)對患者的預后進行系統(tǒng)評估和監(jiān)測。此外，Abdelhafez等［32］發(fā)現(xiàn)，BMSCs聯(lián)合抗氧化劑抗壞血酸和N-乙酰半胱氨酸治療AP可改善胰島細胞的變性、凋亡、壞死及炎癥過程，因此也展現(xiàn)出其作為AP治療藥物的潛力。鑒于AP的病理機制具有高度復雜性，未來的研究應重點關注MSCs與抗氧化劑及其他藥物的聯(lián)合應用策略，從而為AP患者提供更優(yōu)的治療方案。

1.4 MSCs通過抗腺泡細胞壞死、凋亡和自噬作用治療AP AP發(fā)生后，酶原的激活和胰腺腺泡細胞中促炎因子的產(chǎn)生可導致胰腺腺泡細胞的凋亡和壞死。MSCs能夠通過抑制壞死和凋亡，減輕AP所導致的胰腺損傷［31，33］。BMSCs可能通過誘導HO-1的表達，抑制與SAP相關的細胞凋亡，促進受損胰腺組織的血管生成；缺氧預處理的hP-MSCs通過抑制RIP1/RIP3/MLKL通路，減少腺泡細胞程序性壞死，減輕SAP小鼠胰腺組織的病理損傷和炎癥反應［31］。近年一些研究顯示，MSCs能夠通過旁分泌方式釋放細胞因子、外泌體及細胞外囊泡，抑制胰腺腺泡細胞的壞死與凋亡，減輕局部及全身炎癥反應［19-20，34］。白藜蘆醇預處理的BMSCs釋放的血管內(nèi)皮生長因子A通過激活PI3K/Akt信號通路，抑制胰腺細胞凋亡并促進受損血管再生［35］。Li等［19］發(fā)現(xiàn)，BMSCs通過分泌抗凋亡因子miR-181a-5p靶向PTEN/Akt/TGF-β1信號通路，減輕SAP的炎癥反應和凋亡。而攜帶miR-181a-5p的BMSCs外泌體通過ZEB2介導的RACK1泛素化抑制AR42J細胞凋亡，促進M2巨噬細胞極化，延緩AP進展［9］。因此，BMSCs-miR-181a-5p可能成為SAP潛在的治療靶點。Xie等［36］證明，TNF-α誘導的人臍帶MSCs（human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUC-MSCs）外泌體通過RIPK3/MLKL軸抑制SAP胰腺腺泡細胞的壞死性凋亡。MSCs不僅抑制胰腺組織細胞的壞死和凋亡，還能促進壞死胰腺組織再生，從而發(fā)揮抗AP的治療作用。

自噬是一種溶酶體降解途徑，是細胞分化、發(fā)育、平衡和存活的基礎。自噬在AP的發(fā)生和發(fā)展過程中起著關鍵作用［20，37-38］。Song等［37］發(fā)現(xiàn)，BMSCs可通過增強PI3K/Akt/mTOR信號傳導，抑制自噬并減輕SAP大鼠的多器官損傷。進一步研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA（LncRNA）H19通過miR-138-5p/PTK2/FAK和miR-141-3p/β-catenin途徑增加了MSCs在SAP大鼠中的治療效果［38］。LncRNAH19過表達的MSCs能夠通過競爭性內(nèi)源性RNA機制，吸附miR-138-5p和miR-141-3p。在MSCs中敲低miR-138-5p能夠增加PTK2（編碼FAK）的表達，從而抑制自噬；而下調miR-141-3p則可增加" " " " " " " "β-catenin的水平，從而促進細胞增殖。Ma等［20］證明，TNF-α預處理的hUC-MSCs外泌體通過穿梭3，4-二羥基苯乙二醇抑制mTOR通路，這一過程有效抑制了腺泡細胞的自噬，從而減輕了SAP的損傷。因此，調節(jié)自噬可能為AP的治療提供新的思路和方法。

1.5 MSCs通過改善肺、腸及心臟功能治療AP 在SAP的早期階段，大量促炎因子的釋放加重了胰腺損傷，誘發(fā)全身炎癥反應綜合征，進而導致多器官功能障礙綜合征和較高的病死率。研究表明，輸注MSCs能夠顯著減輕SAP小鼠的肺、腸及心臟損傷，降低肺、腸和心臟中促炎因子（如IL-6、單核細胞趨化蛋白-1、IL-1β和TNF-α）的水平［34，39-40］。

MSCs通過抑制氧化應激和降低炎癥水平等機制，減輕AP引起的肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射BMSCs能夠顯著降低血清炎性因子（如TNF-α、IL-6）的水平并減輕AP引起的肺損傷［41］。BMSCs通過抑制mtDNA-STING-NF-κB信號通路，抑制巨噬細胞炎癥反應，減少胰腺及肺部組織的壞死并減輕肺部炎癥［42］。進一步研究表明，MSCs通過激活Nrf2轉錄因子，抑制鐵死亡及細胞凋亡，從而減輕SAP相關的急性肺損傷［28］。MSCs移植可有效減輕肺及小腸上皮損傷，促進肺及腸上皮細胞的增殖和修復。有研究證實，BMSCs聯(lián)合清胰湯能夠提高BMSCs對受損肺氣血屏障的保護能力［43］。BMSCs通過修復緊密連接和增加肺中緊密連接蛋白-1（ZO-1）及閉合蛋白（Occludin）的表達，減輕SAP急性肺損傷并改善肺毛細血管通透性［44］。類似地，胎盤MSCs（placental mesenchymal stem cells，P-MSCs）移植能夠減輕SAP并提高腸道中ZO-1和Occludin的表達，從而減輕大鼠腸道損傷與全身炎癥反應，顯著改善腸道屏障功能［40］。此外，MSCs還能夠改善AP引起的心肌損傷。Ren等［34］研究表明，攜帶miR-29a-3p的MSCs來源的細胞外囊泡通過下調HMGB1/TLR4/Akt通路的活性及炎癥標志物的表達，改善心功能并減輕心肌損傷。Chen等［45］發(fā)現(xiàn)，人誘導多能干細胞來源的MSCs外泌體通過激活Akt/Nrf2/HO-1信號通路改善SAP誘導的心肌梗死。綜上所述，MSCs在減輕AP引起的肺、腸和心肌損傷方面展現(xiàn)出了良好的應用前景。然而，仍需深入探討其在不同病理狀態(tài)下的作用機制及長期療效，以優(yōu)化治療方案并推動其臨床轉化。

2 MSCs聯(lián)合治療AP的研究進展

近年來，MSCs聯(lián)合中藥及小分子藥物、基因編輯策略及生物材料等治療AP成為研究熱點。中藥及小分子藥物與MSCs聯(lián)合應用可有效降低AP的并發(fā)癥和病死率。研究表明，白藜蘆醇預處理可增強BMSCs在SAP大鼠模型中的治療效果［35］。BMSCs聯(lián)合抗氧化劑（如抗壞血酸和N-乙酰半胱氨酸）治療AP可顯著改善胰島細胞的變性、凋亡、壞死和炎癥過程［32］。通過基因編輯及細胞因子修飾可進一步優(yōu)化MSCs的功能，提高AP的治療效果。研究證實，TNF-α預處理的hUC-MSCs外泌體通過抑制胰腺腺泡細胞自噬或壞死顯著減輕SAP［20，36］。此外，生物材料載體及3D生物打印技術在MSCs治療AP和SAP中也展現(xiàn)出廣闊的應用前景。研究發(fā)現(xiàn)，在AP小鼠模型中，納米顆粒包封的CQ/TAM組合與MSCs協(xié)同，能夠通過誘導型一氧化氮合酶（iNOS）/吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）信號傳導延緩AP的進展［46］。Kojima等［47］則證明，脫細胞化的細胞外基質水凝膠與MSCs共移植可以顯著提高MSCs的細胞存活率并改善胰腺組織炎癥。

3 總結及展望

MSCs能夠通過歸巢至損傷部位、抗炎及免疫調節(jié)、抗氧化應激、抗凋亡及抗自噬和改善胰外器官功能等機制在AP的發(fā)展過程中發(fā)揮積極的治療作用。為優(yōu)化MSCs的治療策略，首先應探索多種來源的MSCs（如臍帶、脂肪組織等），并評估其在AP治療中的效果；其次，建立標準化的MSCs分離及培養(yǎng)流程，以確保其功能與特性。此外，還需要通過動物實驗和早期臨床試驗，明確MSCs治療AP的最佳時機和劑量，以最大化其療效。為了降低MSC移植后的免疫排斥反應，未來研究可考慮使用自體MSCs或免疫相容性高的供體細胞，并在注射前對MSCs進行預處理，如基因改造或應用免疫抑制劑，以提高細胞存活率和功能。最后，開展長期隨訪的臨床研究，以系統(tǒng)評估MSCs的長期安全性和潛在不良反應。因此，盡管MSCs在AP的治療中展現(xiàn)出良好的前景，未來研究仍需深入探討MSCs的分子機制，并通過臨床試驗驗證其療效與安全性，從而為AP的治療提供新的選擇。

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（2024-12-30收稿 2025-02-17修回）

（本文編輯 魏杰）

基金項目：天津市衛(wèi)生健康科技項目（TJWJ2023QN100）

作者單位：1天津中醫(yī)藥大學研究生院（郵編301617）；2中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心消化內(nèi)科（消化疾病研究所），天津市肝臟胰腺纖維化與分子診療重點實驗室

作者簡介：范慧娟（1999），女，碩士在讀，主要從事消化系統(tǒng)疾病方面研究。E-mail：fanhuijuan0320@163.com

△通信作者 E-mail：xshhcx@sina.com

引用本文：范慧娟，劉濤濤，李楠，等. 間充質干細胞治療急性胰腺炎的機制及研究進展［J］. 天津醫(yī)藥，2025，53（3）：331-336. FAN H J， LIU T T， LI N， et al. Mechanism and research progress of mesenchymal stem cell therapy for acute pancreatitis［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：331-336. doi：10.11958/20242422.