艾立布林聯合NP方案治療晚期乳腺癌患者的臨床效果

摘要：目的 探討艾立布林聯合長春瑞濱+順鉑（NP）方案治療晚期乳腺癌患者的臨床效果。方法 選取80例晚期乳腺癌患者，分為采用NP方案治療的常規組和采用艾立布林聯合NP方案治療的聯合組，每組40例。比較2組的臨床獲益率（CBR）、客觀緩解率（ORR）和整體療效；隨訪12個月，記錄患者的無進展生存期（PFS），采用酶聯免疫吸附試驗檢測治療前、治療4個周期后患者血清血管內皮生長因子（VEGF）A、VEGFB及VEGFC水平；按照常見不良事件評價標準評估患者的不良反應并分級。結果 聯合組ORR、CBR較常規組明顯升高，聯合組整體療效優于常規組（P＜0.05）。聯合組PFS較常規組長（P＜0.01）；治療后2組VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均較治療前降低，且聯合組降低較常規組明顯（P＜0.05）。2組患者治療期間主要的不良反應均為Ⅰ—Ⅱ級，主要有中性粒細胞下降、胃腸道反應、周圍神經異常、乏力、肝功能損傷及脫發，發生率差異均無統計學意義。結論 艾立布林聯合NP方案治療晚期乳腺癌能夠提高患者CBR，降低VEGF表達水平，且安全性良好。

關鍵詞：乳腺腫瘤；長春瑞濱；順鉑；血管內皮生長因子類；艾立布林；臨床獲益率

中圖分類號：R737.9，R979.19 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241897

Clinical effect of aribulin combined with NP regimen in the treatment of patients with

advanced breast cancer

WANG Linna1， WANG Di2， DONG Yanhong1△

1 Department of Pharmacy Dispensing， 2 Department of Cardiology， the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150001， China

△Corresponding Author E-mail： dongyanhong2023@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical effect of aribulin combined with vinorelbine+cisplatin （NP） regimen in the treatment of advanced breast cancer patients. Methods Eighty patients with advanced breast cancer were selected and divided into the conventional group （treated with chemotherapy using NP regimen） and the combined group （treated with aribulin combined with NP regimen）， with 40 cases in each group. The clinical benefit rate （CBR）， objective response rate （ORR） and overall efficacy of the two groups were compared. Patients were followed for 12 months. The progression-free survival （PFS） was recorded in the two groups of patients. Serum levels of vascular endothelial growth factor （VEGF） A， VEGFB and VEGFC before treatment and 4 cycles after treatment were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Adverse reactions of patients were evaluated and graded according to common adverse event evaluation criteria. Results The ORR and CBR of the combined group were significantly higher than those of the conventional group， and the overall curative effect of the combined group was better than that of the conventional group （P＜0.05）. PFS in the combination group was longer than that in the conventional group （P＜0.01）. After treatment， the levels of VEGFA， VEGFB and VEGFC in the 2 groups were lower than those before treatment， and the levels in the combined group were significantly lower than those in the conventional group （P＜0.05）. The main adverse reactions of 2 groups during treatment were grade Ⅰ to Ⅱ， including neutropenia， gastrointestinal reaction， peripheral nerve abnormality， fatigue， liver function injury and alopecia， with no statistical significance. Conclusion Aribulin combined with NP regimen in the treatment of advanced breast cancer can increase CBR and decrease VEGF expression level， with good safety.

Key words： breast neoplasms; vinorelbine; cisplatin; vascular endothelial growth factors; Eribulin; clinical benefit rate

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，該病早期檢出率低，晚期特征明顯，常在發現乳腺腫塊或疼痛時就診，此時癌細胞已轉移［1］。晚期乳腺癌的治療主要以局部和全身治療為主，其中化療是最常見的治療手段。長春瑞濱+順鉑（NP）方案是臨床治療晚期乳腺癌常用的二線化療方案，一般用于經紫杉醇類或蒽環類等一線化療藥物治療后療效較差或短期內出現復發和轉移的患者，但其臨床療效不太理想，無法獲得較高的臨床獲益率［2］。艾立布林是一種微管干擾劑，主要通過與微管生長的正端高親和力結合來發揮抗腫瘤活性［3］。國內一項研究顯示，對于蒽環類和紫杉醇類治療失敗的晚期乳腺癌患者，艾立布林較長春瑞濱可明顯延長患者無進展生存期（progress free survival，PFS）及客觀緩解率（objective response rate，ORR），且不良事件發生率相似，已成為蒽環類和紫杉醇類失敗的晚期乳腺癌新的治療選擇［4］。目前艾立布林在國內使用及納入醫保時間較短，相關臨床數據大多來自國外研究。基于此，為評估使用過蒽環和紫杉醇類晚期乳腺癌患者繼續使用含艾立布林方案的療效和安全性，進一步豐富艾立布林治療晚期乳腺癌患者的臨床數據，為我國晚期乳腺癌患者治療的選擇提供參考，本研究針對在我院單獨采用NP方案治療以及采用艾立布林聯合NP方案治療的患者進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年6月—2022年6月于我院治療的晚期乳腺癌患者。納入標準：（1）確診為晚期乳腺癌［5］。（2）年齡＞18歲。（3）美國東部腫瘤協作組狀態（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分。（4）至少有一個可測量/評估的病灶。（5）完成3個療程的治療者。（6）未使用過艾立布林注射液治療。（7）既往接受蒽環類或紫杉醇類方案治療，出現復發或轉移。（8）臨床資料完整。排除標準：（1）隨訪期間失訪。（2）對研究用藥有嚴重不良反應。（3）嚴重心、肝、腎等功能障礙。（4）存在第二原發腫瘤。（5）治療依從性差，研究期間采用其他藥物治療或參加其他臨床試驗者。（6）骨代謝疾病。（7）由于其他原因導致疾病進展或死亡而未進行療效評估者。入院后，根據患者意愿、病情發展情況及艾立布林適應癥等選擇治療方案，將患者按照治療過程中是否聯合艾立布林進行分組，采用NP方案治療患者為常規組，采用艾立布林聯合NP方案治療患者為聯合組。根據樣本量估算公式n＝π0（1-π0）［（μα+μβ）/δ］2，查找相關研究［2］顯示NP方案治療本病的臨床獲益率約為38.00%，聯合治療方案的臨床獲益率為63.00%，取α＝0.05，β＝0.10，查表得μα＝1.96，μβ＝1.28，本研究中π0＝0.38，π1＝0.63，δ＝π1-π0，代入公式得n＝40，即每組最低樣本量為40例。2組一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法 常規組采用NP方案進行治療：注射用酒石酸長春瑞濱（國藥一心制藥有限公司，規格：15 mg），每次25～30 mg/m2，21 d為1個周期，分別在第1、8天采用靜脈滴注方式各給藥一次。順鉑注射液（江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：6 mL∶30 mg），根據患者情況按照75 mg/m2的劑量溶解在500 mL生理鹽水中并通過靜脈滴注方式進行給藥，1次/d，連續用藥3 d，21 d為1個周期。聯合組在常規組基礎上聯合艾立布林（商品名：海樂衛，生產廠家：BSP Pharmaceuticals S.p.A.，規格：2 mL∶1 mg）治療，每次1.4 mg/m2，21 d為1個周期，分別在第1、8天各給藥一次。2組患者均用藥至疾病進展或不能耐受毒性反應。

1.3 觀察指標 主要觀察指標為臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。次要觀察指標包括生存期、血管內皮功能、不良反應。（1）CBR。于治療2個療程后參照世界衛生組織療效判定標準［6］，根據病灶縮減情況分為完全緩解（complete remission，CR）：所有靶病灶及非靶病灶完全消失，持續時間＞4周；部分緩解（partial remission，PR）：靶病灶最大單徑之和減小≥30%，非靶病灶未進展，持續時間＞4周；疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤最大單徑之和減小＜30%或增加≤20%，但未達到PR標準；疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤最大單徑之和增加＞20%或出現新病灶。計算CBR＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%；ORR＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%。（2）生存期。所有患者均隨訪12個月，采用電話及門診隨訪，記錄患者的PFS。PFS是指患者從治療開始至出現疾病進展或者發生因為任何原因的死亡的時間。（3）血管內皮功能。于治療前、治療4個周期后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心分離血清后，采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清血管內皮生長因子（VEGF）A、VEGFB及VEGFC水平。試劑盒購于Ramp;D公司。（4）不良反應。按照常見不良事件評價標準（National CancerInstitute Institute Common Terminology Criteriafor Adverse Event，NCICTCAE）［7］評估患者不良反應嚴重程度。不良反應包含肝功能異常、周圍神經毒性、中性粒細胞下降、乏力、脫發、胃腸道反應。分級標準：Ⅰ級，無癥狀或輕微，無需進行干預治療；Ⅱ級，具有臨床癥狀，需要較小或局部介入治療，不影響日常生活活動；Ⅲ級，癥狀較為嚴重且復雜，可導致住院或延長住院時間，但不會立即危及生命；Ⅳ級，危及生命，需要立即給予針對性治療。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行數據分析，計量資料以[x]±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較行配對t檢驗。計數資料及等級資料以例（%）表示，組間比較分別采用χ2檢驗及秩和檢驗。檢驗標準α＝0.05。

2 結果

2.1 短期療效 聯合組ORR、CBR分別為27.50%（11/40）和62.50%（25/40），較常規組的10.00%（4/40）和40.00%（16/40）明顯升高（χ2分別為4.021、4.053，P＜0.05）。聯合組整體療效優于常規組（P＜0.05）。見表2。

2.2 血管內皮功能 治療后，2組VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均較治療前降低，且聯合組降低較常規組明顯（P＜0.01）。見表3。

2.3 生存期 常規組患者PFS為（3.65±0.48）個月，聯合組患者PFS為（4.13±0.52）個月。聯合組的PFS較常規組長（t＝4.251，P＜0.01）。

2.4 不良反應 2組患者治療期間少數患者出現Ⅲ—Ⅳ級不良反應，主要的不良反應為Ⅰ—Ⅱ級，主要有中性粒細胞下降、胃腸道反應、周圍神經異常、乏力、肝功能損傷及脫發，2組發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

乳腺癌多因乳腺上皮細胞增殖失控所致，該病發展至晚期會出現轉移，從而導致多個器官受損，威脅患者生命健康［8］。近30%的早期乳腺癌患者最終會出現復發和/或轉移［9］。蒽環類和紫杉醇類藥物是臨床治療乳腺癌的一線化療藥物，但部分患者經歷過蒽環類和紫杉醇類藥物治療后仍可能出現腫瘤轉移或復發，并產生耐藥性，對于此類患者可考慮長春瑞濱等進行單藥或聯合治療［10］。

NP方案是臨床治療晚期乳腺癌常用的化療方法，其中長春瑞濱通過抗微管機制產生細胞毒作用，是細胞周期特異性藥物，可中止細胞分裂，抑制腫瘤細胞生長繁殖［11］。順鉑能夠抑制癌細胞復制［12］。艾立布林是一種軟海綿素類微管動力學抑制劑，于2019年7月在中國上市，并被批準用于治療已接受至少2套化療方案的轉移性乳腺癌［13］。其能夠與微管結合，阻止微管的動力蛋白結合到微管上，進而影響微管的結構和動力學，通過這一作用機制，可抑制腫瘤細胞的分裂，使其無法進行正常的有絲分裂過程，從而抑制腫瘤生長［14-15］。

目前，臨床對于艾立布林單藥及聯合治療晚期乳腺癌的相關研究已經陸續發表。一項關于艾立布林聯合卡培他濱治療乳腺癌的多中心研究顯示，其聯合治療的ORR可達43%［16］。李永飛等［17］研究顯示，采用艾立布林單藥治療晚期乳腺癌的ORR及CBR分別為21.7%及47.8%。本研究中常規組和聯合組的ORR及CBR分別為10.0%、40.0%和27.5%、62.5%，表明艾立布林聯合NP方案能夠獲得更好的療效。對于晚期乳腺癌患者，臨床治療的目的是延長患者生存期，改善生存質量。一項納入272例接受艾立布林用于多線治療后轉移性乳腺癌患者的中國真實世界研究顯示，其中51.8%接受艾立布林單藥治療，48.2%為聯合治療，所有患者中位隨訪7.1個月，中位PFS為4.1個月，其中聯合組的中位PFS為5.1個月，單藥組為3.5個月［18］。本研究中，聯合組患者PFS為（4.13±0.52）個月，長于常規組的（3.65±0.48）個月，與相關報道［18-19］相符，進一步提示艾立布林聯合NP方案治療晚期乳腺癌患者能夠控制腫瘤進展，延長患者生存期。

本研究結果顯示，聯合組治療后VEGFA、VEGFB、VEGFC水平低于治療前及常規組。譚越等［20］采用貝伐珠單抗聯合紫杉醇對晚期乳腺癌患者進行治療，治療后患者VEGF水平較治療前及單純采用紫杉醇組明顯降低，且降低幅度與本研究結果相似，艾立布林在抑制細胞生長因子方面與貝伐珠單抗效果相似。分析其原因為VEGF參與缺氧級聯反應，而艾立布林能夠誘導腫瘤新生血管生成，在促進腫瘤微血管數量增加的同時增加血流灌注、血管成熟和恢復氧供，誘導腫瘤血管重塑正常化，抑制腫瘤進展［21-22］。既往研究也指出，當艾立布林與其他藥物聯用時，盡管相關不良反應會有所增加，但均在可控范圍內［23］，與本研究結果一致，表明艾立布林治療晚期乳腺癌患者具有較好的安全性。

綜上所述，艾立布林聯合NP方案能夠提高晚期乳腺癌患者的CBR，降低VEGF表達水平，且具有良好的安全性。但本研究仍存在一些不足，如本研究為回顧性、小樣本量研究，會在一定程度上造成結果偏差，且本研究未對乳腺癌患者進行分子分型展開分析，后續仍需開展大樣本、多中心的隨機對照研究，以進一步驗證艾立布林聯合NP方案在治療不同分子分型晚期乳腺癌中的臨床效果。

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（2024-11-19收稿 2024-12-27修回）

（本文編輯 李志蕓）

作者單位：1哈爾濱醫科大學附屬第四醫院藥學部調劑科（郵編150001），2心內科

作者簡介：王琳娜（1980），女，主管藥師，主要從事臨床藥劑學方面研究。E-mail：13766862256@163.com

△通信作者 E-mail：dongyanhong2023@163.com

引用本文：王琳娜，王迪，董彥宏. 艾立布林聯合NP方案治療晚期乳腺癌患者的臨床效果［J］. 天津醫藥，2025，53（3）：326-330. WANG L N，WANG D，DONG Y H. Clinical effect of aribulin combined with NP regimen in the treatment of patients with advanced breast cancer［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：326-330. doi：10.11958/20241897.