血清HMGB1和sRAGE對膿毒癥相關性腦病患者發病及短期預后的預測價值

摘要：目的 探討血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性晚期糖基化終末產物受體（sRAGE）對膿毒癥相關性腦病（SAE）發生和短期預后的預測價值。方法 回顧性分析228例膿毒癥患者的臨床資料，根據是否發生SAE分為SAE組（96例）和非SAE組（132例）。比較2組患者臨床資料、實驗室檢查結果、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分（SOFA）、血清HMGB1和sRAGE的差異。多因素Logistic回歸分析SAE發生的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估HMGB1、sRAGE和HMGB1/sRAGE對SAE發生及短期預后的預測能力。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較HMGB1、sRAGE不同表達水平的SAE患者28 d死亡率的差異。結果 與非SAE組相比，SAE組血清HMGB1升高，sRAGE降低，HMGB1/sRAGE比值升高（P＜0.05）。血清HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE比值預測SAE發生的曲線下面積（AUC）分別為0.826（95%CI：0.770～0.872）、0.682（95%CI：0.617～0.742）和0.895（95%CI：0.848～0.932），均有一定預測價值。96例SAE患者入院28 d共計死亡52例（54.2%），死亡和存活患者間HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同HMGB1、sRAGE表達水平的SAE患者28 d死亡率差異均無統計學意義。結論 血清HMGB1升高、sRAGE降低對SAE的輔助診斷具有一定臨床意義，但在短期預后評估中的應用價值有限。

關鍵詞：膿毒癥相關性腦病；HMGB1蛋白質；高級糖化終產物受體；預后

中圖分類號：R631.3，R742 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242152

The predictive value of serum HMGB1 and sRAGE in the occurrence and short-term

prognosis of sepsis-associated encephalopathy

ZHANG Yuxuan1， LIU Yidan2， CHEN Zhe3， ZHANG Wen3， LI Ruixuan3， YAN Qiang3， XU Guiping3△

1 Graduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China; 2 Department of Anesthesiology， Affiliated Cancer Hospital of Xinjiang Medical University; 3 Department of Anesthesiology， People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region， Xinjiang Clinical Research Center for Anesthesia Managemen

△Corresponding Author E-mail： xuguipingmzk@163.com

Abstract： Objective To explore the predictive value of serum high-mobility group box protein B1 （HMGB1） and soluble receptor for advanced glycation end-products （sRAGE） in the occurrence and short-term prognosis of sepsis-associated encephalopathy （SAE）. Methods Clinical data of 228 patients with sepsis were retrospectively analyzed. According to the presence of SAE， patients were divided into the SAE group （96 cases） and the non-SAE group （132 cases）. General clinical data， laboratory test results， Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ （APACHEⅡ） scores， Sequential Organ Failure Assessment （SOFA） scores and serum HMGB1 and sRAGE levels were compared between the two groups. Multivariate Logistic regression analysis was performed to determine factors influencing SAE occurrence. Receiver operating characteristic （ROC） curves were plotted to evaluate the predictive ability of HMGB1， sRAGE and the HMGB1/sRAGE ratio to predict the occurrence and short-term prognosis of SAE. Kaplan-Meier survival curves were used to compare the 28-day mortality rates of SAE patients with different HMGB1 and sRAGE expression levels. Results Compared to the non-SAE group， patients in the SAE group exhibited elevated serum HMGB1 levels， decreased sRAGE levels and an increased HMGB1/sRAGE ratio （P＜0.05）. The areas under the curve （AUC） for predicting SAE using HMGB1， sRAGE and the HMGB1/sRAGE ratio were 0.826 （95% CI： 0.770-0.872）， 0.682 （95% CI： 0.617-0.742） and 0.895 （95% CI： 0.848-0.932）， respectively， indicating predictive value. Among the 96 SAE patients， 52 （54.2%） died within 28 days. There were no statistically significant differences in HMGB1， sRAGE and the HMGB1/sRAGE ratio between surviving and deceased patients （P＞0.05）. Similarly， there were no significant differences in 28-day mortality rates between SAE patients with different HMGB1 or sRAGE expression levels. Conclusion Elevated serum HMGB1 and reduced sRAGE are of significant value in the auxiliary diagnosis of SAE， but have limited clinical predictive value for short-term prognosis.

Key words：sepsis-associated encephalopathy; HMGB1 protein; receptor for advanced glycation end products; prognosis

膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥患者常見的中樞神經系統并發癥，其特征包括急性意識障礙、認知功能受損及神經電生理改變，病死率高，預后較差［1］。目前具體發病機制尚未完全闡明，炎性因子釋放、血腦屏障破壞、腦微循環障礙及氧化應激等共同作用是其主要病理生理基礎［2-3］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein box 1，HMGB1）是膿毒癥發病過程中的關鍵炎癥介質，其可通過激活晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）及Toll樣受體（TLRs）信號通路，引發強烈的炎癥反應和組織損傷［4］。有研究發現，在SAE動物模型中，HMGB1可誘導小膠質細胞激活、突觸修剪異常和神經元功能障礙，導致認知障礙［5］。可溶性RAGE（soluble RAGE，sRAGE）能夠通過競爭性結合HMGB1等配體發揮腦保護作用［6］。因此，筆者推測血清HMGB1、sRAGE可能與SAE的發生發展及預后有關。但目前上述指標在SAE中的作用研究較少，尤其是在短期預后評估方面仍存在較大空白。本研究旨在探討血清HMGB1和sRAGE及其比值在SAE發病和短期預后評估中的價值，期望為SAE的早期診斷、風險分層及個體化治療提供新的思路和依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、回顧性隊列研究。選取2021年9月—2024年1月新疆維吾爾自治區人民醫院重癥醫學科收治的228例膿毒癥患者。根據是否發生SAE分為SAE組（96例）和非SAE組（132例）。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）符合Sepsis 3.0診斷標準［7］。排除標準：（1）既往存在神經系統疾病。（2）入院前存在中樞神經系統感染。（3）合并嚴重肝腎功能障礙或終末期惡性腫瘤。（4）臨床資料不全。本研究經過新疆維吾爾自治區人民醫院倫理委員會審核（倫理號：KY2024042230）。

1.2 數據收集 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病（糖尿病、高血壓）。急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ），序貫器官衰竭評分（SOFA）。入院48 h內實驗室檢查結果，包括血清C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6、乳酸、白蛋白、肌酐、腦脊液葡萄糖、腦脊液蛋白含量。

1.3 HMGB1和sRAGE檢測 患者入院后48 h內采集空腹外周靜脈血，分離血清后立即冷凍儲存（-80 ℃）。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清HMGB1和sRAGE水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所，操作嚴格按照說明書進行。

1.4 SAE診斷標準及短期預后評估 目前診斷SAE缺乏統一的診斷標準，本研究參考文獻［8］定義，即在明確符合膿毒癥診斷標準的基礎上合并中樞神經系統功能障礙，包括急性或亞急性中樞神經系統異常（意識水平下降、定向力或認知能力障礙、譫妄表現，格拉斯哥昏迷評分＜15分），重癥監護病房譫妄評估量表（CAM-ICU）陽性；經腦電圖、頭部CT、MRI檢查排除顱內感染及其他急性中樞神經系統病變。短期預后定義為入院28 d生存狀態。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSS 26.0軟件進行分析，Medcalc 9.0繪制曲線。正態分布的連續變量以[[x] ±s

]表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析篩選SAE發生的影響因素，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估血清HMGB1、sRAGE及其比值對SAE發生及短期預后的預測價值。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較HMGB1、sRAGE不同表達水平的SAE患者28 d死亡率的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床特征及實驗室檢查結果比較 與非SAE組相比，SAE組患者的年齡、APACHEⅡ評分、SOFA評分、CRP、PCT、TNF-α、IL-6、腦脊液蛋白、HMGB1、HMGB1/sRAGE、乳酸及肌酐水平均顯著升高，而腦脊液葡萄糖、sRAGE及白蛋白水平降低（P＜0.05）。2組間男性比例、BMI、糖尿病及高血壓比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血清HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE比值對SAE的預測價值 通過ROC曲線分析，血清HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE比值對SAE發生具有一定預測價值，其中HMGB1的AUC為0.826（95%CI：0.770～0.872），最佳臨界值為45.9 μg/L，具有較高的預測能力；sRAGE的AUC為0.682（95%CI：0.617～0.742），最佳臨界值為1 149 ng/L，預測能力一般；HMGB1/sRAGE比值的AUC為0.895（95%CI：0.848～0.932），最佳臨界值為0.041，表現出最強的預測能力。見圖1。

2.3 膿毒癥患者發生SAE的影響因素分析 結合本研究目的，納入APACHEⅡ評分、SOFA評分、CRP、PCT、腦脊液葡萄糖、腦脊液蛋白、HMGB1/sRAGE、乳酸、白蛋白、肌酐，以是否發生SAE為結局變量（是=1，否=0）進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，APACHEⅡ評分、SOFA評分、PCT、HMGB1/sRAGE比值和血清肌酐水平升高顯著增加了SAE的發生風險，而血清白蛋白水平升高降低了SAE的發生風險。見表2。

2.4 HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE對SAE患者死亡的影響 96例SAE患者入院28 d共計死亡52例（54.2%），死亡和存活患者間HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.5 HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE對SAE患者死亡的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，HMGB1、sRAGE及HMGB1/sRAGE預測SAE患者死亡的AUC分別為0.563（95%CI：0.458～0.664）、0.515（95%CI：0.411～0.619）和0.559（95%CI：0.454～0.660），三指標對SAE患者死亡的預測價值均一般，見圖2。

2.6 HMGB1、sRAGE不同表達水平的SAE患者的生存分析 以96例SAE患者的HMGB1和sRAGE表達中位數進行分組（≥59.2為HMGB1高表達組，49例，＜59.2為HMGB1低表達組，47例；≥1 007.70為sRAGE高表達組，48例，＜1 007.70為sRAGE低表達組，48例）。HMGB1高表達和低表達組患者的28 d死亡率差異無統計學意義（57.5% vs. 51.0%，Log-rank χ2=0.500，P=0.480），sRAGE高表達和低表達組的28 d死亡率差異也無統計學意義（47.9% vs. 60.4%，Log-rank χ2=0.771，P=0.380）。見圖3。

3 討論

膿毒癥導致的全身炎癥反應不僅影響外周器官，也能激活中樞神經系統，導致腦內神經炎癥反應［9］。HMGB1能夠通過激活RAGE和TLRs，在神經元和膠質細胞中引發炎癥反應，導致腦損傷，炎癥因子和細胞因子的釋放進一步加重腦部的損傷，誘發譫妄、意識障礙和其他神經癥狀［10］。此外，HMGB1還可通過激活內皮細胞中的炎癥通路，增加血腦屏障的通透性，從而促使炎癥因子、白細胞和有害物質進入大腦［11］。宋強等［12］研究發現，SAE組患兒血清S100β、HMGB1水平明顯高于非SAE組患兒，HMGB1水平升高與膿毒癥患者的器官功能衰竭及高死亡率呈正相關。本研究發現，SAE組的血清HMGB1水平明顯高于非SAE組，HMGB1預測SAE發生的AUC為0.826（95%CI：0.770～0.872），提示HMGB1在SAE的發生發展過程中發揮重要作用。但生存分析結果顯示，HMGB1高表達組患者的28 d生存率和低表達組相近，這與宋強等［12］研究結果不同。分析其原因，SAE的預后受到多種因素的影響，包括細胞因子風暴、血腦屏障破壞、神經炎癥等，HMGB1并不是唯一的致病因素［13］。此外，HMGB1的水平受患者肝、腎功能和藥物治療（如免疫抑制劑、抗生素等）的干擾，這使得它在不同患者中的預后評估價值存在差異。

sRAGE是由全長RAGE通過剪切或直接分泌產生，能夠競爭性結合RAGE的配體（HMGB1、S100蛋白），從而阻止這些配體與RAGE結合，抑制下游炎癥信號通路的激活，在膿毒癥及SAE的發生發展中發揮重要作用［14-15］。但sRAGE在膿毒癥患者中的表達水平也不一致。黎金國等［15］研究發現，膿毒癥合并急性腎損傷患者血清sRAGE水平明顯高于無腎損傷的患者，認為其與急性腎損傷的發生呈正相關。另有研究發現，在膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征的患者中，血清sRAGE水平與單純膿毒癥患者無顯著差異，但死亡患者中sRAGE水平升高［16］。還有研究發現，膿毒癥入院前5 d的血漿和皮膚sRAGE的減少與死亡率較高相關［17］。而目前sRAGE在SAE中的報道少見。本研究發現SAE患者血清sRAGE水平較非SAE組下降。這可能是膿毒癥在進展過程中，由于炎癥反應長期持續，sRAGE的生成不足以滿足高水平RAGE配體的需求，持續的炎癥和組織損傷導致sRAGE儲備耗盡，造成血清水平下降［18］。本研究進一步分析了HMGB1/sRAGE與SAE發生及短期預后的關系，發現其預測SAE發生的價值顯著高于單一標志物，提示比值可能是一個更有效的預測指標，可用于評估膿毒癥患者炎癥平衡的動態變化。但兩個指標均無法預測SAE患者的短期預后。SAE的發生和進展涉及復雜的多因素機制，sRAGE僅反映了患者免疫功能和炎癥反應的變化，未能全面反映病情的嚴重程度，雖然它們與SAE的發生密切相關，但并不能有效預測短期生存率。但HMGB1和sRAGE的檢測技術已較為成熟，且標本采集方便，具有較高的臨床應用潛力［19-20］。未來可以基于這些指標開發早期預警系統，用于動態監測膿毒癥患者的病情變化。

綜上所述，SAE患者血清HMGB1升高、sRAGE下降，HMGB1/sRAGE升高，有助于SAE的輔助診斷，但在患者短期預后方面臨床預測價值有限。本研究為單中心研究，樣本量較小，結果可能存在選擇偏倚。未來需要多中心、大樣本研究驗證結果的普適性。進一步深入研究HMGB1和sRAGE在中樞神經系統炎癥中的作用機制，尤其是它們在血腦屏障損傷和神經元凋亡中的具體通路，進而發現新的治療靶點，改善患者預后。

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（2024-12-07收稿 2025-01-18修回）

（本文編輯 胡小寧）

基金項目：新疆維吾爾自治區研究生創新項目（XJ2023G203）

作者單位：1新疆醫科大學研究生學院（郵編830000）；2新疆醫科大學附屬腫瘤醫院麻醉科；3新疆維吾爾自治區人民醫院麻醉科，新疆麻醉管理臨床醫學研究中心

作者簡介：張宇軒（1989），男，主治醫師，主要從事危重癥患者麻醉方面研究。E-mail：boom_4512032@163.com

△通信作者 E-mail：xuguipingmzk@163.com

引用本文：張宇軒，劉一丹，陳哲，等. 血清HMGB1和sRAGE對膿毒癥相關性腦病患者發病及短期預后的預測價值［J］. 天津醫藥，2025，53（3）：262-266. ZHANG Y X，LIU Y D，CHEN Z，et al. The predictive value of serum HMGB1 and sRAGE in the occurrence and short-term prognosis of sepsis-associated encephalopathy［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：262-266. doi：10.11958/20242152.