血清HMGB1、Angptl-2對川崎病患兒冠狀動脈損害的預測價值

摘要：目的 探究高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和血管生成素樣蛋白2（Angptl-2）對川崎病患兒合并冠狀動脈損害的影響及預測價值。方法 選取114例川崎病患兒，根據是否發生冠狀動脈損害分為冠狀動脈正常組（85例）和冠狀動脈損害組（29例），比較2組一般臨床資料；酶聯免疫吸附試驗檢測患兒血清中HMGB1和Angptl-2水平并進行比較；Logistic回歸分析川崎病患兒發生冠狀動脈損害的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清中HMGB1和Angptl-2水平對川崎病患兒發生冠狀動脈損害的預測價值。結果 急性發作期患兒血清HMGB1和Angptl-2水平明顯高于緩解期（P＜0.01）；冠狀動脈損害組患兒治療前發熱時間、白細胞計數、紅細胞沉降率、降鈣素原以及血清HMGB1和Angptl-2水平均明顯高于冠狀動脈正常組（P＜0.05）。Logistic回歸結果顯示，治療前發熱時間長，白細胞計數、紅細胞沉降率、降鈣素原、HMGB1、Angptl-2水平升高均是川崎病患兒發生冠狀動脈損害的獨立危險因素（P＜0.05）。血清HMGB1、Angptl-2診斷川崎病患兒發生冠狀動脈損害的曲線下面積（AUC）分別為0.907（95%CI：0.838～0.953）、0.857（95%CI：0.780～0.916），截斷值分別為59.62 μg/L、10.35 μg/L。二者聯合診斷的AUC為0.958（95%CI：0.903～0.987），敏感度為93.10%，特異度為90.59%，優于各自單獨診斷。結論 川崎病合并冠狀動脈損害患兒血清HMGB1、Angptl-2均明顯升高，兩者聯合檢測有助于預測川崎病患兒冠狀動脈損害的發生。

關鍵詞：黏膜皮膚淋巴結綜合征；冠狀動脈損害；高遷移率族蛋白B1；血管生成素樣蛋白2

中圖分類號：R725.4 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242018

Predictive value of serum HMGB1 and Angptl-2 on coronary artery damage in children with Kawasaki disease

DING Fenqin， XU Fei， QIN Jie

Department of Pediatrics， Yancheng First Hospital， Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School， the First People's Hospital of Yancheng， Yancheng 224000， China

Abstract： Objective To investigate the impact and predictive value of high mobility group protein B1 （HMGB1） and angiopoietin like protein 2 （Angptl-2） on coronary artery damage in children with Kawasaki disease. Methods A total of 114 children with Kawasaki disease were selected and divided into the normal coronary artery group （85 cases） and the coronary artery lesion group （29 cases） according to the presence or absence of coronary artery lesions. The general clinical data of the two groups were compared. Enzyme linked immunosorbent assay was applied to detect serum levels of HMGB1 and Angptl-2 in children and compared between the two groups. Logistic regression was applied to analyze the influencing factors of coronary artery damage in children with Kawasaki disease. Receiver operating curve （ROC） was applied to analyze the predictive value of serum levels of HMGB1 and Angptl-2 for coronary artery damage in children with Kawasaki disease. Results The serum levels of HMGB1 and Angptl-2 were significantly higher in acute stage than those in remission stage （P＜0.05）. Before treatment， the duration of fever， white blood cell count， erythrocyte sedimentation rate， procalcitonin and serum HMGB1 and Angptl-2 levels were significantly higher in the coronary artery lesion group than those in the normal coronary artery group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that the duration of fever， white blood cell count， erythrocyte sedimentation rate， procalcitonin， HMGB1 and Angptl-2 levels before treatment were all independent risk factors for coronary artery damage in children with Kawasaki disease （P＜0.05）. The area under the curve （AUC） of serum HMGB1 and Angptl-2 for diagnosing coronary artery damage in children with Kawasaki disease was 0.907 （95%CI： 0.838-0.953） and 0.857 （95%CI：0.780-0.916）， respectively， with cut-off value of 59.62 μg/L and 10.35 μg/L， respectively. The AUC， sensitivity and specificity of the combined diagnosis of coronary artery damage in children with Kawasaki disease were 0.958 （95%CI： 0.903-0.987）， 93.10% and 90.59%， respectively， which were better than their individual diagnose. Conclusion The serum levels of HMGB1 and Angptl-2 are obviously elevated in children with Kawasaki disease complicated by coronary artery damage， and the combined detection of HMGB1 and Angptl-2 levels in serum can provide a good prediction for coronary artery damage in children with Kawasaki disease.

Key words： mucocutaneous lymph node syndrome; coronary artery damage; high mobility group protein B1; angiopoietin like protein 2

川崎病是多發于5歲以下幼童的血管炎性疾病，患兒表現為急性發熱、皮疹、頸部淋巴結腫大等［1-2］。川崎病會對患兒的動脈組織結構造成嚴重的影響，其中影響最為明顯的是冠狀動脈，可導致患兒出現心肌梗死、動脈瘤破裂等疾病，從而增加患兒猝死風險，還會嚴重影響患兒預后［3］。對于川崎病患兒冠狀動脈損害診斷的金標準為超聲心動圖檢查，但臨床實踐表明，患兒的冠狀動脈內徑值通常于發病2～4周后產生明顯改變［4］。因此在發病早期識別并發冠狀動脈損害的高危川崎病患兒，及時采取措施進行預防和治療，對于改善患兒結局具有重要意義。目前對于川崎病并發冠狀動脈損害的發生機制尚未完全明確，但有研究顯示炎癥是關鍵致病因素［5］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein box-1 ，HMGB1）是一種多功能蛋白，能夠與多種受體特異性結合，參與機體炎癥反應的發生［6］。血管生成素樣蛋白2（angiopoietin-like protein 2，Angptl-2）同樣可作為促炎因子參與炎癥以及血管類疾病的發生及病理性進展［7］。目前對于HMGB1、Angptl-2的研究已相對廣泛，但其與川崎病患兒發生冠狀動脈損害的關系鮮有報道。基于此，本研究檢測了冠狀動脈損害的川崎病患兒與冠狀動脈正常的川崎病患兒血清中HMGB1與Angptl-2水平，以期為臨床預測患兒并發冠狀動脈損害提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2021年1月—2023年12月在本院治療的114例川崎病患兒為研究對象。其中男67例，女47例；年齡0.5～5歲，平均（3.28±0.41）歲；體質量指數（BMI）13～19 kg/m2，平均（16.87±1.74）kg/m2。發熱時間2～10 d，平均（5.34±0.97）d。納入標準：（1）符合《中國兒童川崎病診療循證指南（2023年）》［8］有關川崎病的相關診斷標準，并結合臨床信息已確診。（2）首次確診且入組前未接受過抗炎、抗感染或可能對HMGB1、Angptl-2水平造成影響的相關治療。排除標準：（1）先天性冠狀動脈疾病。（2）重要器官功能障礙。（3）其他心腦血管疾病。（4）臨床資料不全。于患兒入院時和治療后2個月內，對患兒進行2～3次超聲心動檢查，根據患兒性別、身高、體質量，冠狀動脈左主干、右冠狀動脈、左前降支及左回旋支內徑，輸入數值LMS計算模型［9］，獲取各患兒冠狀動脈Z值。其中最大Z值＜2為冠狀動脈正常，最大Z值≥2為冠狀動脈損害［10］。進一步將患兒分為冠狀動脈損害組（29例）和冠狀動脈正常組（85例）。入組患兒監護人均知情同意，本研究經醫院倫理委員會審批通過（審批號：2024-K-200）。

1.2 主要試劑與儀器 人HMGB1檢測試劑盒、人Angptl-2測定試劑盒均購自艾美捷科技有限公司；Multiskan FC型酶標儀購于賽默飛世爾科技公司；Atellica CH930型全自動生化分析儀、MEK-7222K型全自動血液分析儀均購于上海聚慕醫療器械有限公司。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料收集 于患兒入院時收集其性別、年齡、BMI、發熱時間等一般臨床資料；采用全自動生化分析儀、全自動血液分析儀檢測患兒血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、血小板計數（PLT）、白細胞計數（WBC）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、降鈣素原（PCT）等實驗室指標。

1.3.2 酶聯免疫吸附試驗檢測血清HMGB1、Angptl-2的水平 于患兒入院時（急性發作期）和接受治療且癥狀明顯改善后（緩解期）分別采集2 mL靜脈血，離心取上清液并凍存于-80 ℃待檢。檢測當日取出待測血清并嚴格按照人HMGB1和Angptl-2試劑盒說明書進行操作，使用酶標儀檢測各樣品吸光度，計算血清中HMGB1、Angptl-2水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 27.0軟件對數據進行分析。計量資料以均數±標準差（[x]±s]）描述，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內行配對t檢驗；計數資料以例或例（%）表示，組間比較行χ2檢驗；Logisitic回歸分析影響川崎病患兒發生冠狀動脈損害的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清HMGB1、Angptl-2水平及其聯合檢測對川崎病患兒發生冠狀動脈損害的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 川崎病患兒急性發作期與緩解期血清HMGB1、Angptl-2水平比較 急性發作期的川崎病患兒血清HMGB1、Angptl-2水平均明顯高于緩解期（P＜0.01）。見表1。

2.2 冠狀動脈正常組與冠狀動脈損害組患兒臨床資料比較 與冠狀動脈正常組相比，冠狀動脈損害組治療前發熱時間更長、WBC、ESR以及PCT明顯升高（均P＜0.05）；2組患兒的性別、年齡、BMI、Hb、Alb、PLT、CRP差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 冠狀動脈正常與冠脈損害患兒急性發作期血清HMGB1、Angptl-2水平比較 與冠狀動脈正常組相比，冠狀動脈損害組入院時血清HMBG1和Angptl-2水平均明顯升高（P＜0.01）。見表3。

2.4 川崎病患兒發生冠狀動脈損害的影響因素分析 以川崎病患兒是否發生冠狀動脈損害為因變量（是=1，否=0），以表2、3中差異有統計學意義的因素，包括治療前發熱時間、WBC、ESR、PCT、急性發作期時血清HMGB1以及Angptl-2水平為自變量（均為連續型變量），建立多因素Logistic回歸模型。結果顯示，治療前發熱時間長，WBC、ESR、PCT、HMGB1、Angptl-2水平升高均是導致川崎病患兒發生冠狀動脈損害的獨立危險因素（P＜0.05）。見表4。

2.5 血清HMGB1、Angptl-2水平對川崎病患兒發生冠狀動脈損害的預測價值 急性發作期時血清HMGB1、Angptl-2水平及二者聯合預測川崎病患兒發生冠狀動脈損害的曲線下面積（AUC）分別為0.907、0.857、0.958。對血清HMGB1和Angptl-2聯合預測明顯優于各自單獨預測（Z二者聯合-HMBG1=2.220，P=0.026；Z二者聯合-Angptl=2.240，P=0.025）。見表5、圖1。

3 討論

川崎病是一種好發于嬰幼兒的急性系統性自身免疫疾病，發病原因不明且發病機制尚未明確，是導致兒童合并獲得性心臟病的主要原因［11］。冠狀動脈損害為川崎病患兒最嚴重的并發癥，其在未及時治療患兒中的發生率約為25%［12］。目前對于冠狀動脈損害的診斷多依賴于超聲檢查，但其診斷結果通常具有滯后性［4］。因此需要早期精準識別川崎病患兒并發冠狀動脈損害風險。

HMGB1能夠與晚期糖基化終末產物受體結合，刺激炎癥物質和相關因子的產生，并驅化其聚積于血管內皮，引起血管內皮損傷［13］。有研究發現，通過用藥干預心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織中HMBG1等蛋白的表達可明顯減少心肌組織炎癥細胞的滲出，緩解心肌損傷［14］。也有研究報道，相較于健康人群，急性心肌梗死患者血清中HMBG1水平顯著升高，且隨著患者冠狀動脈狹窄程度的加重，其血清HMBG1升高更為明顯［15］；HMGB1在冠心病合并2型糖尿病患者血清中的表達水平明顯升高，其水平變化與患者冠狀動脈病變的嚴重程度明顯相關，被認為是診斷冠狀動脈病變程度的有效生物標志物［16］。上述研究均證實了HMGB1能夠參與不良心血管事件的發生。本研究中患兒急性發作期血清HMGB1水平顯著升高，合并冠狀動脈損害的川崎病患兒入院時血清中HMGB1水平明顯高于冠狀動脈正常的患兒，經Logistic回歸分析發現，HMGB1是患兒發生冠狀動脈損害的影響因素，均提示了HMGB1可能參與患兒川崎病及其合并冠狀動脈損害的發生及病情進展。結合目前已有的研究報道，對于川崎病和兒童多系統炎癥綜合征，冠狀動脈損害的發生均與炎癥因子的高水平表達有關［17］，進一步證實了本研究結論。

Angptl-2是血管生成素樣蛋白家族的重要成員，其在血管生成以及誘導血管內皮基質細胞炎癥中發揮重要作用［18］。Caland等［19］研究表明，Angptl-2能夠誘導小鼠內皮細胞衰老凋亡，促進動脈粥樣硬化的發生，而敲除Angptl-2后可明顯改善血管內皮功能。左廣峰等［7］發現，急性冠脈綜合征患者血清Angptl-2顯著高于對照人群，進一步的體外實驗發現，經過外源性Angptl-2干預后的人冠狀動脈內皮細胞白細胞介素（IL）-6、細胞間黏附分子（ICAM）-1等炎性黏附因子顯著增加，引起血管內皮受損。廖占玲等［20］報道，血清Angptl-2水平與老年心絞痛患者冠狀動脈病變程度呈正相關，其可能通過引起冠狀動脈內膜發生炎癥反應，進一步引發血管內皮功能紊亂，誘發心血管疾病的發生。本研究中，急性發作期患兒血清Angptl-2水平明顯升高，治療后Angptl-2水平有所下降，提示其水平可能作為川崎病患兒疾病活動性指標之一。此外，本研究發現川崎病合并冠狀動脈損害患兒血清Angptl-2水平顯著高于未合并冠狀動脈損害的患兒，與上述研究中Angptl-2變化趨勢一致。Logistic回歸分析顯示，高水平的Angptl-2是影響患兒發生冠狀動脈損害的危險因素，提示Angptl-2與冠狀動脈損害的發生密切相關，推測與Angptl-2介導炎性反應參與冠狀動脈內皮損傷有關。

此外，本研究結合Logistic回歸分析，除入院時血清中HMGB1、Angptl-2水平升高外，治療前發熱時間、WBC、ESR、PCT均是導致川崎病患兒發生冠狀動脈損害的影響因素，為預防川崎病患兒發生冠狀動脈損害提供了有效的參考依據。ROC曲線結果顯示，入院時血清中HMGB1和Angptl-2的表達水平能夠對川崎病患兒發生冠狀動脈損害進行預測，且二者聯合預測效能更高。同時，本研究明確了患兒急性發作期血清HMGB1、Angptl-2水平預測患兒發生冠狀動脈損害的閾值，當患兒血清HMGB1gt;59.62 μg/L或Angptl-2gt;10.35 μg/L時，患兒發生冠狀動脈損害的風險較高。對于此類高危患兒，臨床上應及時調整治療方案，提高超聲心動圖篩查頻次，以降低冠狀動脈損害的發生風險。

綜上所述，有冠狀動脈損害的川崎病患兒血清中HMGB1及Angptl-2表達水平均明顯上調，兩者可輔助臨床早期篩選發生冠狀動脈損害的高危患兒。但本研究納入病例較少，后續將擴大樣本，且對HMGB1及Angptl-2參與患兒發生冠狀動脈損害的作用機制深入分析，為臨床中冠狀動脈損害的川崎病患兒診療提供參考依據。

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（2024-11-27收稿 2025-01-10修回）

（本文編輯 胡小寧）

作者單位：南京大學醫學院附屬鹽城第一醫院/鹽城市第一人民醫院兒科（郵編224000）

作者簡介：丁粉芹（1990），女，主治醫師，主要從事兒童川崎病的診療方面研究。E-mail：ko45101178@163.com

引用本文：丁粉芹，胥飛，秦劼. 血清HMGB1、Angptl-2對川崎病患兒冠狀動脈損害的預測價值［J］. 天津醫藥，2025，53（3）：282-286. DING F Q，XU F，QIN J. Predictive value of serum HMGB1 and Angptl-2 on coronary artery damage in children with Kawasaki disease［J］. Tianjin Med J，2025，53（3）：282-286. doi：10.11958/20242018.