擇時運動介導時鐘基因調控糖脂代謝的研究進展

【摘" 要】 隨著晝夜節律相關研究的不斷深入，時鐘基因與機體代謝之間的緊密聯系日益受到學術界的關注。擇時運動是一種基于時間生物學理論，依據機體生物節律選擇運動時間的運動方法，已被證實在特定時段進行能夠對糖脂代謝產生更佳效果，且這一效果與時鐘基因的調節密切相關。然而，目前尚缺乏對此領域的系統綜述。因此，該文綜述了擇時運動介導時鐘基因調節糖脂代謝的相關研究，旨在深入探究擇時運動、時鐘基因與機體代謝之間的關系，為優化代謝提供更為精準的運動時段選擇及科學鍛煉的理論依據。

【關鍵詞】 擇時運動" 時鐘基因" 糖脂代謝" 晝夜節律

【中圖分類號】 G8" """""""""""""""【文獻標識碼】 A" """"""""""""【文章編號】 2095-2813（2025）05-0007-04

Research Progress on Chrono-Exercise Modiated Clock Gene Regulation of Glucose and Lipid Metabolism

CAO Wenyan¹" FENG Yao¹" WEN Xiaolong¹" MAO Yuheng²" YUAN Yu²" WENG Xiquan^1，2*

1.Graduate School， Guangzhou Sport University;2.School of Sports and Health， Guangzhou Sport University， Guangzhou， Guangdong Province， 510500 China

[Abstract] As research on circadian rhythms becomes increasingly in-depth， the close relationship between clock genes and metabolism is gaining more attention. Chrono-exercise is a method of exercise based on Chronobiology theory， which selects the time of exercise according to the body's biological rhythms， has been proven that exercising at specific times has better effects on glucose and lipid metabolism and this effect is closely related to the regulation of clock genes. However， there is currently a lack of systematic review in this field. Therefore， this article reviews the relevant research on how chrono-exercise mediates the regulation of clock genes to affect glucose and lipid metabolism. It aims to explore the relationship between chrono-exercise， clock genes， and metabolism in depth， and to provide a more accurate theoretical basis for selecting exercise periods and scientific exercise to optimize metabolism.

[Keywords] Chrono-exercise; Clock genes; Glucose and lipid metabolism; Circadian rhythm

在自然界中，生物體的行為活動和生理變化展現出明顯的晝夜節律性，這些節律性變化受內在的生物鐘系統調控^［1］。生物鐘系統通過一系列時鐘基因，如生物鐘循環輸出蛋白基因（Circadian Locomotor Output Cycles Kaput，CLOCK）和腦與肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1（Brain and Muscle Arnt-Like 1，BMAL1）等，維持約24 h的周期性變化，從而與外界環境的光暗周期保持同步^［2］。近年來，隨著分子生物學和時間醫學的發展，時鐘基因的研究已從單一的生物節律擴展到代謝性疾病、睡眠障礙、心血管疾病等多個領域^［3-5］，其中，時鐘基因與糖脂代謝的相互作用成為當前研究熱點。運動作為一種有效的非藥物療法，其對糖脂代謝的積極影響已獲廣泛認可。越來越多的證據表明，規律的體育活動不僅能改善心血管健康、增強肌肉功能、促進體重管理，還能調節代謝，預防和治療多種代謝性疾病，而這些效果可能通過時鐘基因相關機制實現。盡管已有眾多學者進行相關研究，但系統綜述尚缺。因此，本綜述旨在總結現有研究成果，揭示擇時運動如何通過時鐘基因相關機制改善糖、脂代謝，并促進整體代謝健康。這些發現不僅有助于深入理解擇時運動與糖脂代謝之間的聯系，也為開發新的代謝疾病預防和治療策略提供了科學依據。

1" 時鐘基因與糖脂代謝

1.1" 時鐘基因

晝夜節律機制幾乎存在于全身所有細胞中，并被定義為調控轉錄-翻譯反饋環路（Transcription-Translation Feedback Loop，TTFL）^［6］。該反饋環路的正向調節部分由轉錄因子的基本螺旋-環-螺旋家族（Basic Helix-Loop-Helix/Per-Arnt-Sim，bHLH-PAS）成員CLOCK和BMAL1組成，它們異二聚化并與負向調節基因啟動子內的E盒元件結合，促進周期蛋白（Period 1/2/3，PER1/2/3）和隱花色素（Cryptochrome，CRY1/2）基因的轉錄^［7］。一旦翻譯，PERs和CRYs二聚化，轉位回細胞核并抑制CLOCK：BMAL1復合物的轉錄活性，促進反饋環路的負向調節。其他調節蛋白包括核受體亞家族1組D成員1/2（Nuclear Receptor Subfamily 1，Group D，Member 1/2，REV-ERBα/β）和視黃酸相關孤兒受體（Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor α/β/γ，RORα/β/γ）^［8］，它們分別競爭與BMAL1啟動子內的ROR響應元件（ROR Response Element，RORE）結合，抑制或激活BMAL1轉錄。這種基本機制在大約24 h內循環，是晝夜節律所必需的^［9］。

1.2" 時鐘基因與糖脂代謝的關聯

核心時鐘基因參與大量基因的轉錄調控，這些基因對日常細胞生理學至關重要。GABRIEL B M等人^［10］的研究表明，在小鼠骨骼肌中，BMAL1：CLOCK與染色質內的5 000多個位點結合，通過這些位點時鐘基因可直接或間接調控機體代謝。MARCHEVA B等人的研究表明，CLOCK和BMAL1基因突變小鼠均表現出葡萄糖耐量受損、胰島素分泌量下降以及胰島形態和功能缺陷^［11-12］。GóMEZ-ABELLáN P等人的研究顯示，時鐘基因BMAL1、PER2和CRY1與總膽固醇（Total Cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）呈顯著負相關^［13］。PER2還參與糖尿病心肌損傷、骨代謝調節相關機制^［14-15］。CHIOU Y Y等人^［16］的研究顯示，CRY能抑制糖酵解基因，尤其是丙酮酸脫氫酶激酶1（Pyruvate Dehydrogenase Kinase 1，PDK1），從而提高葡萄糖利用率。REV-ERBα與多種代謝密切相關。DING G等人^［17-18］的綜述表明，REV-ERBα敲除小鼠表現出高血糖、脂代謝基因紊亂、血脂異常，同時氨基酸代謝相關基因顯著變化以及肝臟同型半胱氨酸水平降低。MANSINGH S等人^［19］的研究表明，無論是在體外還是體內抑制RORα都會導致代謝失調，表現為肌肉中胰島素信號傳導和葡萄糖耐量的改變。肌肉特異性RORα缺失導致運動表現、代謝能力、能量平衡和肌肉纖維類型的改變。綜上所述，時鐘基因與機體代謝密切相關，可能成為治療代謝性疾病的靶點。

2" 擇時運動介導時鐘基因調控糖脂代謝

2.1" 擇時運動介導時鐘基因時相影響代謝

行為和生理時間的協調及其與光明-黑暗周期的一致性至關重要，因為它們的錯位與疾病的發展密切相關。SCHROEDER A M等人^［20］的研究表明，在深夜（Zeitgeber Time 18-24，即小鼠活動期晚期）進行自主跑輪活動可使血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）缺陷小鼠視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）中的PER2節律振幅增加至與安靜組相當的水平，這表明即便缺乏VIP，SCN中的細胞間同步性也能得到改善。此外，夜間自主跑輪活動還延遲了VIP缺陷小鼠心臟和肝臟中PER2的時間，使其與對照組小鼠相比不再處于晚期，從而改善了外周組織與SCN的相位關系。KEMLER D等人^［21］的研究則顯示，單次1 h的跑步機運動會顯著引起骨骼肌晝夜節律時鐘的相移。進一步地，在一天中的3個不同時間點（休息期中期、休息期結束和活躍期中期）進行急性運動，會對肌肉生物鐘產生不同的影響。具體而言，非活動期的運動會引發相位延遲或相位提前，而活動期的運動則可能不會改變晝夜節律，但可能會對其產生雙向調節作用^［22］。

2.2" 擇時運動介導時鐘基因調節糖、脂代謝

擇時運動能夠介導時鐘基因對脂代謝的調節。PENDERGRAST L A等人^［23-24］的研究表明，在晚上（Zeitgeber Time 15-16，即小鼠早期活動期）進行運動會引起與類固醇和糖皮質激素受體活性相關的轉錄物倍數增加，以及脂肪組織褐變和產熱相關基因的特異性上調。這表明早期活動期運動對這些刺激的敏感性更高，而這種敏感性可能由核受體亞家族4A組成員1（NR4A1）等節律因素所驅動。相反，在早期休息階段（Zeitgeber Time 3-4）進行運動并未顯著改變相關基因表達，且游離脂肪酸的釋放減弱。因此，早期休息期的特點是對運動缺乏轉錄組學和脂解可塑性，而早期活躍期則在這些方面表現出較高的運動反應性。此外，活動期運動還增加了環磷酸腺苷反應元件調節劑（cAMP response element modulator，CREM）的表達，CREM是環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）轉錄因子家族的一員^［25］。CREB的磷酸化是產熱相關基因的調節因子，其在活性期呈現較高趨勢，并受到時鐘基因PER1和PER2的調控^［26］。因此，CREM可能是時鐘基因調控脂質代謝的機制之一。

對于血糖的調節，與早上（Zeitgeber Time 3-4，即小鼠休息期早期）運動相比，晚上（Zeitgeber Time 15-16，即小鼠活動期早期）運動可誘導骨骼肌中缺氧誘導因子-1α亞基（HIF1α）及其糖酵解靶基因血管內皮生長因子A（VEGFA）、乳酸脫氫酶A（LDHA）和丙酮酸激酶M2型（PKM）的富集^［27］。核心時鐘基因BMAL1和CLOCK可進一步調控HIF1α的表達，從而有利于血糖的下降^［28］。ZHANG Z等人^［29］的研究表明，夜間（Zeitgeber Time 13-14，即小鼠活動期早期）運動不僅能夠改善糖尿病引起的CLOCK表達受損，而且還降低了CLOCK的表達水平，這表明夜間運動在減輕2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）誘導的CLOCK表達受損方面優于晨練（Zeitgeber Time 1-2，即小鼠休息期早期）。該研究推測，夜間運動更符合小鼠的生物節律。此外，該研究還發現，T2DM上調了肝臟中CLOCK的表達，并下調了視神經萎縮蛋白1（Optic atrophy type" 1，OPA1）和線粒體分裂蛋白1（Mitochondrial Fission 1 Protein，FIS1）的表達，其中OPA1和FIS1的表達與CLOCK的表達呈負相關。OPA1和FIS1在線粒體融合與分裂過程中起到關鍵作用，而FIS1參與在運動期間維持富含線粒體的慢肌的正常線粒體自噬^［30］。因此，CLOCK-OPA1/FIS1-線粒體自噬可能是擇時運動治療糖尿病的一個新的重要靶點。

3" 結語

時鐘基因在晝夜節律中發揮著關鍵作用，而晝夜節律紊亂與代謝紊亂均涉及時鐘基因的節律紊亂。在特定時段進行運動以達到更好的運動效果，這和時鐘基因的調控密切相關。因此，時鐘基因的正常節律可以作為評價晝夜節律的指標。未來需要進一步的驗證研究，以深入探究運動、時鐘基因、時間與糖脂代謝之間的關系。

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