大規模群體解析豬日增重及達百千克體重日齡的潛在因果基因

摘 要： 旨在探究影響豬達100 kg體重日齡（age at 100 kg，AGE）和達100 kg體重平均日增重（average daily gain at 100 kg，ADG）的候選基因。本研究采集了來自大白、長白和杜洛克3個品種的共計4 593頭健康成年豬的耳組織作為試驗材料，其中公豬2 563頭，母豬2 030頭。通過記錄豬只的日齡和體重，計算校正AGE和ADG。通過酚氯仿法提取樣品DNA，利用“中芯一號”50K SNP芯片對樣本進行基因分型，并對質控后的SNPs進行基因型填充，將SNPs位點數從4萬填充至800萬。隨后，利用GEMMA混合線性模型對AGE和ADG性狀進行填充前后的全基因組關聯分析，使用BEDTools在顯著位點上、下游1 Mb范圍查找候選基因。同時，結合PigGTEx中的34個組織的表達量數量性狀位點數據，使用R軟件進行共定位分析，挖掘與GWAS信號共享同一因果變異的基因，通過GWAS和共定位分析，確定AGE和ADG性狀的候選基因。GWAS分析結果顯示，AGE與ADG性狀的顯著SNP為1號染色體上的1_270827213。在該位點上、下游1 Mb范圍內，共鑒定到32個基因。共定位分析結果顯示，對于AGE性狀，有10個基因的eQTL信號與GWAS信號共定位。對于ADG性狀，有11個基因的eQTL信號與GWAS信號共定位。最終，確定了CRAT、GPR107和USP20這3個基因作為AGE的候選基因，確定了CRAT、GPR107、USP20、FNBP1、PTGES和HMCN2這6個基因作為ADG的候選基因。本研究為豬品種改良提供了分子標記，對豬生長相關性狀功能基因挖掘奠定基礎。

關鍵詞： 豬；AGE；ADG；全基因組關聯分析；候選基因

中圖分類號：

S828.2"""" 文獻標志碼：A"" ""文章編號： 0366-6964（2025）03-1100-10

收稿日期：2024-07-26

基金項目：國家重點研發項目資金（2021YFD1200801）

作者簡介：黃雅妮（2000-），女，江西上饒人，博士生，主要從事動物遺傳育種與繁殖研究，E-mail：yani720@163.com

*通信作者：肖石軍，主要從事地方豬新品種培育和種豬育種新技術推廣應用，E-mail：shjx_jxau@hotmail.com；張志燕，主要從事數量遺傳學研究，E-mail：bioducklily@hotmail.com

Large-scale Population Analysis of Potential Causal Genes for Daily Weight Gain and

Age at 100 kg in Pigs

HUANG" Yani1， TANG" Xi1， LI" Jingquan1， WEI" Jiacheng1， WU" Zhenfang2， LI" Xinyun3，

XIAO" Shijun^1*， ZHANG" Zhiyan^1*

（1.National Key Laboratory for Swine Genetic Improvement and Germplasm Innovation，

Jiangxi Agricultural University， Nanchang 330045，" China; 2.College of Animal Science，

South China Agricultural University， Guangzhou 510642，" China; 3.School of Animal

Science and Technology， Huazhong Agricultural University， Wuhan 430070，" China）

Abstract：" The aim of this study was to explore candidate genes influencing age at 100 kg （AGE） and average daily weight gain at 100 kg （ADG） in pigs. Ear tissue samples were collected from 4 593 healthy adult pigs， including 2 563 boars and 2 030 sows， representing three breeds： Large White， Landrace， and Duroc. The age and body weight of the pigs were recorded， and the corrected AGE and ADG were calculated accordingly. The DNA from the samples was extracted using the phenol-chloroform method. Genotyping was performed using the \"CC-1\" 50K SNP chip， and SNP markers were imputed from 40 000 to 8 million after quality control. Subsequently， genome-wide association study was performed using the GEMMA mixed linear model on AGE and ADG traits. Candidate genes were identified by searching within a 1 Mb window upstream and downstream of significant SNP loci using BEDTools. Additionally， the study integrated expression quantitative trait locus data from 34 tissues in the PigGTEx， and colocalization analysis was conducted using R software to identify genes that shared causal variants with the GWAS signals. Through GWAS and colocalization analysis， candidate genes for AGE and ADG traits were identified. The significant SNP associated with both AGE and ADG traits is 1_270827213 on chromosome 1. Within a 1 Mb region upstream and downstream of this SNP， 32 candidate genes were identified. Colocalization analysis showed that， there were 10 genes had eQTL signals that colocalized with the GWAS signal for AGE， while 11 genes had eQTL signals colocalizing with the GWAS signal for ADG. Ultimately， the genes CRAT， GPR107 and USP20 were identified as candidate genes for AGE， and CRAT， GPR107， USP20， FNBP1， PTGES and HMCN2 were identified as candidate genes for ADG. This study provides molecular markers for pig breed improvement and lays the foundation for the functional gene discovery related to growth traits in pigs.

Keywords： pigs; AGE; ADG; genome-wide association analysis; candidate genes

*Corresponding authors： XIAO Shijun， E-mail：shjx_jxau@hotmail.com; ZHANG Zhiyan， E-mail：bioducklily@hotmail.com

2023年，我國全年生豬出欄量已達到72 662萬頭^［1］，年消費豬肉超過了5 800萬噸^［1］，是世界上最大的生豬生產和消費國。生豬養殖對國民生活和消費具有重大影響。在生豬養殖中，豬的生長性能對生豬生產具有重要的經濟效應，其中，100 kg體重日齡（age at 100 kg，AGE）和100 kg體重平均日增重（average daily gain at 100 kg，ADG）是衡量豬生長速率的重要經濟性狀，對養殖場的生產效率以及經濟效益至關重要。西方商品豬的AGE平均值為154～167 d，ADG為610～820 g·d^-1［2-4］，這兩個生長性狀通常受到遺傳與非遺傳因素的影響，包括豬的品種、飼養方式以及營養水平等。由于ADG與AGE均具有中等遺傳力^［5-8］，表明可以通過遺傳方法進行改善。

全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）是一種鑒別與性狀和疾病相關遺傳變異的有效方法。隨著測序技術的進步，GWAS加快了對重要性狀和疾病的遺傳解析步伐^［9］。自2005年以來，GWAS廣泛應用于數量性狀位點（quantitative trait locus，QTL）的鑒定和復雜性狀候選基因的定位。此外，隨著高密度單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）芯片的發展和分析成本的降低，GWAS在家畜中得到了廣泛的應用。然而GWAS發現的許多關聯位點在編碼區域之外，了解這些關聯的生物學基礎的方法之一就是探索細胞中間表型（特別是基因表達量）的GWAS信號與生物體復雜性狀的GWAS信號是否位于同一位點（即共定位），這將有助于這些性狀的生物學解釋^［10］。同時，當前公共數據庫中已有大量關于基因表達量的GWAS匯總數據，即表達數量性狀位點（expression quantitative trait locus，eQTL）數據。通過共定位分析可以探索eQTL與GWAS信號是否由相同的因果變異驅動，從而加強基因與表型之間的關聯性。

本研究利用“中芯一號”50K芯片對大白、長白和杜洛克3個商業品種共計4 593頭豬進行基因分型，針對AGE和ADG兩個重要的生長性狀開展GWAS研究，結合顯著位點附近的基因以及GWAS與eQTL的共定位分析來探究AGE與ADG性狀的候選基因。本研究鑒定到的候選位點和候選基因將對豬基因組選育和生豬生產提供重要的理論基礎。

1 材料與方法

1.1 樣品及數據來源

本研究的所有個體均來自加大種豬有限公司，共4 593頭健康成年豬（公豬2 563頭、母豬2 030頭），包含3個品種，即大白豬（2 576頭）、長白豬（1 298頭）和杜洛克豬（719頭）。采集測定個體耳組織，使用酚氯仿法對每個個體的DNA進行提取，將質控后合格的DNA樣本利用“中芯一號”50K芯片進行基因型分型，共獲得57 466個SNPs位點。

按照種豬生產性能測定規程（NYT 822—2019）要求對表型進行測定并記錄。AGE校正公式如下：

AGE=S1+（WT-W1）×S1-AW1

式中，AGE為校正達100 kg日齡（d）；S1為出生到結測當天的自然天數（d）；WT為目標體重，本研究中該值為100（kg）；W1為結測當天稱量的實際體重（kg）；A為校正參數。

AGE校正參數見表1。

ADG100校正方法如下：

按上式計算達30 kg體重日齡，按GB/T 8170對計算結果進行修約：

AGE30=S+［30-W］×B

式中，AGE30為達到30 kg體重日齡（d）；S 為從出生到開測當天的自然天數（d）；30為設定的開測體重（kg）；W為開測當天稱量的實際重量（kg）；B為校正參數（杜洛克為1.536，長白為1.565，大白為1.550）。

按照上式計算測定日期日增重：

ADG=70×1 000（AGE-AGE30）

式中，ADG為測定期日增重（g）；70為目標體重（100 kg）與開測體重（30 kg）之差（kg）；1 000為計量單位由千克換算為克。

1.2 數據處理

為了提高全基因組關聯分析的準確性，本研究對表型數據和基因型數據均進行了處理。針對AGE和ADG的表型數據，去除偏離數據3個標準差以上表型對應的個體，最終獲得4 501頭豬的AGE數據和ADG數據，隨后，使用R（v4.4.0）軟件建立線性回歸模型對品種和性別進行校正。使用 PLINK^［11］（v.1.90b7.2）對基因型數據進行質控，去除次等位基因頻率小于0.01的SNPs位點、基因型缺失率大于0.01的SNPs位點、沒有染色體位置信息的SNPs位點，以及性染色體上的SNPs位點。最終保留44 766個高質量SNPs用于GWAS研究以及基因型填充。

1.3 基因型填充

對質控后的基因型數據，使用Shapeit5^［12］（v5.1.1）構建單倍型，以提高填充準確性。隨后使用Beagle^［13］軟件以本實驗室Tong等^［14］構建的千豬單倍型為參考面板對芯片位點進行基因型填充。使用Plink再次對填充后的SNPs位點進行質控，去除實際等位基因與最可能等位基因相關性小于0.85的SNPs位點，去除次等位基因頻率小于0.01的SNPs、缺失率大于0.01的SNPs，剩余SNPs用于后續分析。使用R（v.x64 4.1.1）中的CMplot包（v.4.0）（https：//github.com/YinLiLin/CMplot）繪制SNPs密度圖。

1.4 全基因組關聯分析

使用PLINK對填充后的SNPs進行主成分分析（principal component analysis，PCA），并在R中進行可視化，觀察群體分層情況。隨后，使用GEMMA^［15］（v0.98.3）的混合線性模型對兩個性狀分別進行GWAS分析，本研究確定顯著關聯的閾值為5×10^-8［16］。使用CMplot包生成了曼哈頓圖和Q-Q圖，使用PLINK估計Top SNP周圍區域中SNP對之間的連鎖不平衡（linkage disequilibrium，LD），并通過LDBlockshow（v1.40）^［17］進行可視化。使用非參數檢驗法Kruskal-Wallis test對顯著位點的基因型和表型進行單因素方差分析，以確定顯著位點不同基因型對應的表型是否存在顯著差異。

1.5 候選基因鑒定

使用LocusZooms-like（v2.1）（https：//github.com/Geeketics/LocusZooms）對Top SNP上、下游200 kb范圍的基因進行可視化。同時，使用BEDTools^［18］（v2.31.1）工具提取GWAS顯著位點上、下游1 Mb范圍的基因作為候選基因進行進一步分析，基因注釋文件使用Ensemble網站（https：//asia.ensembl.org/index.html）中的豬Sus scrofa 11.1基因組版本。然后在DAVID網站^［19］對候選基因進行Gene Ontology （GO）分析，并在R中可視化。

1.6 共定位分析

本研究使用貝葉斯共定位方法來鑒定特定區域內eQTL與GWAS信號之間的的共享因果變異，使用R包coloc^［20］（v5.2.3）中的coloc.abf函數對兩個性狀分別進行GWAS與eQTL共定位分析，其中eQTL數據來自PigGTEx^［21］發布的34種組織的Cis-eQTL數據集，包括脂肪、肝臟、肌肉等。共定位區域根據顯著位點所在的1號染色體上的基因進行確定，在eQTL數據集中篩選每個基因的Top SNP位點，提取Top SNP位點上下游1 Mb的區域與GWAS進行共定位分析。該分析強調了5種后驗概率（PP），本研究認為PP.H4gt;0.75，表明GWAS與eQTL之間存在共同的因果變異^［22］。

2 結 果

2.1 表型描述性統計分析

對AGE和ADG的表型數據進行描述性統計（表2），AGE和ADG的表型平均值為160.07 d和615.70 g·d^-1，這一結果與前人研究報道相一致。

2.2 SNP在基因組分布及PCA分析

本研究對4 593頭豬進行單倍型構建以及基因型填充，填充后SNPs位點由44 766個增加到8 206 050個（圖1A），填充準確性高達0.99，表明基因型填充策略準確高效，可用于進一步的關聯分析。由于本研究采用的群體來自3個不同的品種，將填充后的SNPs用于PCA分析，提取前兩個主成分進行繪圖，PCA圖顯示3個品種能夠很好地分離（圖1B）。

2.3 AGE與ADG的全基因組關聯分析

對填充前和填充后的SNPs分別進行AGE及ADG性狀的全基因組關聯分析。其中，兩個性狀填充前的GWAS結果均沒有顯著關聯位點（圖2A）。填充后GWAS結果顯示兩個性狀均有一個共同的顯著SNP位點1_270827213（圖2B），該位點在AGE性狀GWAS中的P值為1.23×10^-8，效應值為-1.246，在ADG性狀GWAS中的P值為5.29×10^-9，效應值為4.839（表3），表明該SNP有助于縮短達100kg體重日齡，增加100kg體重平均日增重。LDBlockshow圖顯示該顯著位點與附近的SNP位點存在強連鎖關系（圖2C）。接著對該位點上、下游200 kb范圍基因進行可視化，LocusZooms-like圖顯示Top SNP位點落在ABL1基因上，該基因與其附近的ASS1基因以及EXCOS2基因連鎖程度較高（圖3A）。提取顯著位點1_270827213的基因型，與表型進行單因素方差分析。結果顯示，在兩個性狀中，該位點不同基因型對應的表型存在顯著差異（Plt;0.05，圖3B）。使用BEDToos工具獲得顯著位點上下游1 Mb范圍的基因列表，共檢測到32個基因，包括ABL1、AIF1L、ASS1、EXOSC2、FAM78A、FIBCD1、FUBP3、HMCN2、LAMC3、NCS1、NUP214、PLPP7、PRDM12、QRFP、NTMT1、ASB6、PRRX2、TOR1B、PTGES、FNBP1、PRRC2B、P0MT1、UCK1、RAPGEF1、MED27、USP20、C9orf78、PRRT1B、TOR1A、GPR107、NCS1和SNORD62。對這32個基因進行GO富集分析（圖3C），結果表明這些基因富集到ERK1 and ERK2 cascade（ERK1和ERK2激酶級聯反應）以及negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade（ERK1和ERK2激酶級聯反應負調控）條目，該級聯反應參與多種過程的調節，包括細胞黏附、細胞周期進程、細胞遷移、細胞存活、分化、代謝、增殖和轉錄。此外，還和kinesin binding（肌動蛋白結合）以及Substrate adhesion-dependent cell spreading（底物黏附依賴性細胞擴展）條目有關，這些生物學過程對于遷移、增殖、分化以及維持組織結構至關重要。

2.4 共定位分析確定潛在靶基因

為了確定風險變異的潛在靶基因，本研究使用coloc R包進行了兩個性狀填充后GWAS與eQTL共定位分析。AGE性狀的GWAS與34個組織eQTL分析結果顯示，有10個基因的PP.H4gt;0.75（表4），且共定位基因主要在血液、大腦和肌肉組織中。ADG性狀的GWAS與34個組織eQTL共定位分析結果顯示，有11個基因的PP.H4gt;0.75（表5），其中5個基因存在于肌肉組織中，而日增重性狀與肌肉組織的生長發育密切相關。6個基因（CRAT1、TOR1A、GPR107、EXOSC2、ENDOG和USP20）在兩個性狀的共定位分析中均顯示出顯著的共定位。

2.5 確定潛在候選基因

將顯著變異位點上、下游1 Mb范圍鑒定到的基因與共定位分析鑒定到的基因取交集，確定了4個AGE的候選基因（CRAT、EXOSC2、GPR107和USP20），以及8個ADG的候選基因（CRAT、EXOSC2、GPR107、USP20、FNBP1、PTGES、HMCN2和ASS1）以查找其生物學功能。

3 討 論

3.1 GWAS分析確定AGE以及ADG的顯著SNP位點及候選基因

本研究對4 593頭豬使用“中芯一號”50K芯片進行基因分型，經過表型校正處理、基因型質控、基因型填充、PCA分析等一系列分析，使用混合線性模型對大規模群體豬的AGE和ADG性狀進行全基因組關聯分析。GWAS結果顯示，兩個性狀均存在一個相同的顯著SNP位點1_270827213，該位點在前人的研究中并未發現^{［3，5，23-24］}。對該位點附近的基因進行定位，檢測到32個候選基因，將這32個基因作為第一條證據鏈。接下來，利用PigGTEx發布的34個組織的eQTL數據集，進行eQTL與GWAS共定位分析，將PP.H4gt;0.75的基因作為第二條證據鏈，結合兩條證據鏈確定AGE和ADG性狀的候選基因。

3.2 本研究鑒定的候選基因與前人研究結果的比較

目前，已有多項研究嘗試對ADG和AGE兩個性狀進行遺傳解析，然而大多數研究使用有限數量的豬^［23］（樣本量lt;1 000）或者未填充的芯片數據^［24-25］進行GWAS研究。竇騰飛等^［24］對1 805大白豬的50K芯片分型結果進行AGE性狀的GWAS分析，確定了8個候選基因（DUSP6、MDF1、MYF5、MYF6、CSRP2、TAF8、FOXP4和ALX1），Ruan等^［5］對3 945頭加系杜洛克豬的50K芯片分型結果進行了ADG和AGE兩個性狀的加權單步GWAS，并報道了6個ADG和AGE的候選基因（FAM135B、SLC27A6、ADRB2、ZFAT、NFIL3和ROR2）。Zhou等^［25］對美系杜洛克和加系杜洛克豬的50K芯片分型結果進行單群體GWAS以及meta GWAS分析，并報道了兩個ADG的候選基因，STC1（美系杜洛克）和PHLPP1（加系杜洛克）。Jung等^［26］使用貝葉斯GWAS對韓國商業豬（杜洛克、長白和約克夏）進行ADG和90 kg體重日齡（AGE90）的GWAS研究，鑒定了ADG重要候選基因有FAM177B（長白）、MGAT4C（約克夏）、BMP2（約克夏）、TRIB2（杜洛克）、RBMS3（杜洛克）等，以及AGE90的重要候選基因有LACTBL1（杜洛克）、HAO1（約克夏）、FAM177B（長白）等。Tang等^［3］對4個品種豬（杜洛克、約克夏、長白和皮特蘭）統一進行ADG和AGE性狀的GWAS研究，其中9個候選基因被鑒定為與生長和代謝有關（TRIB3、GRP、TTR、CNR1、GLP1R、BRD2、HCRTR2、SEC11C和ssc-mir-122）。由此可見，不同研究方法和遺傳背景下鑒定到的候選基因差異較大。在本研究中并未發現與以上研究重合的候選基因，原因可能是分析方法和品種品系的不同，但本研究關聯到的顯著SNP位點和候選基因仍然可以為后續研究提供參考，且本研究中鑒定到的HMCN2在另一項豬的生長性狀GWAS研究中也"" 被確定為ADG性狀的候選基因^［27］。

3.3 重要的候選基因生物學功能

CRAT基因作為肉堿酰基轉移酶家族的一員，位于線粒體基質中，參與能量穩態和脂肪代謝^［28］。它通過將乙酰輔酶A轉化為乙酰肉堿酯，調節線粒體和細胞內碳運輸^［29］，從而影響豬的生長發育。

HMCN2基因屬于細胞外基質蛋白的纖維蛋白家族，在組織黏附和細胞遷移中發揮重要作用^［30］。在一項針對豬生長性狀的GWAS研究中，也將該基因確定為豬ADG性狀的候選基因^［27］，暗示其對生長性狀的影響。PTGES基因是前列腺素E2的誘導型合成酶^［31］，參與脂肪酸代謝和新陳代謝。該基因在脂肪前細胞中表達，并且在脂肪生成過程中始終檢測到其mRNA和蛋白質水平，可能通過調節脂肪生成進而對豬的生長產生影響。USP20基因是泛素特異性肽酶，穩定膽固醇生物合成途徑中的限速酶HMGCR。其缺失或抑制可顯著減少飲食引起的體重增加，降低血清和肝中的脂質水平，提高胰島素敏感性并增加能量消耗^［32］，表明該基因也可能通過調節脂質水平進而調整體重變化。FNBP1基因是一種肌動蛋白骨架相關蛋白，對許多基本的細胞過程至關重要，例如細胞形態，運動和胞質分裂，在內吞過程中與肌動蛋白細胞骨架重組協調膜變形^［33］。這一機制可能影響細胞的分裂進而影響豬的生長相關性狀。GPR107是G蛋白偶聯受體，廣泛表達于多種組織。它與神經抑素相互作用^［34］，在代謝功能、激素分泌等方面發揮重要作用^［35］，從而可能通過多方面的調節影響豬的生長發育。

綜上所述，以上6個基因在不同的代謝途徑和細胞過程中的作用，共同決定了豬的生長發育特性。然而，接下來還需要進一步增加樣本數量提高發現的能力，并對候選基因開展生物學驗證，確定這些基因對生長性狀的實際影響。

4 結 論

本研究基于4 593頭豬的基因型數據，采用50K芯片進行基因分型，對AGE和ADG兩個性狀進行GWAS研究，發現了一個在AGE和ADG中均顯著的SNP位點1_270827213。在顯著位點附近1 Mb范圍檢測到32個候選基因，進一步通過GWAS與eQTL共定位分析，確定了3個AGE的候選基因（CRAT、GPR107、USP20），6個ADG的候選基因（CRAT、GPR107、USP20、FNBP1、PTGES、HMCN2）。本研究中新檢測到的顯著SNP以及候選基因可應用于豬的選擇育種，以加快豬的生長速度，進而提高經濟效益。

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（編輯 郭云雁）