子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征相關(guān)性研究進展

【摘要】 子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是源于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，是婦科腫瘤最常見的三大惡性生殖系統(tǒng)腫瘤之一。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是多種代謝異常在個體集結(jié)的一種狀態(tài)。這些代謝異常增加了心、腎、腦血管疾病的發(fā)生率，主要表現(xiàn)為中心性肥胖、血脂異常、高血糖、高血壓等。目前認為MS與EC的病因息息相關(guān)，其中胰島素抵抗及脂代謝紊亂的相關(guān)性分子機制研究引起了人們的廣泛關(guān)注。MS不僅僅是EC的潛在危險因素，而且在診療EC過程提供重要的線索。本文通過深入探討關(guān)于MS中關(guān)鍵分子通路進行展開，進一步敘述子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展做一綜述，旨在為子宮內(nèi)膜癌的早期篩查、預(yù)防以診治提供新的靶點及科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜癌 代謝綜合征 脂聯(lián)素 瘦素

Analysis of Studies on the Correlation between Endometrial Cancer and Metabolic Syndrome

[Abstract] Endometrial cancer （EC） is an epithelial malignancy originating from the endometrium， and is one of the three most common malignant reproductive system tumors in gynecologic oncology. Metabolic syndrome is a state in which multiple metabolic abnormalities cluster in an individual. These metabolic abnormalities increase the incidence of cardiac， renal， and cerebrovascular diseases mainly manifested as central obesity， dyslipidemia， hyperglycemia， and hypertension. MS is now recognized to contribute to the etiology of EC， and the molecular mechanisms underlying insulin resistance and lipid metabolism disorders have attracted much attention. MS is not only a potential risk factor for EC， but also provides important clues in the diagnosis and treatment of EC. In this article， we review the key molecular pathways involved in MS and further describe the development of endometrial cancer， with the aim of providing new targets and scientific evidence for early screening， prevention and diagnosis of endometrial cancer.

[Key words] Endometrial cancer Metabolic syndrome Lipocalin Leptin

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)三大婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率極高，占女性生殖道癌癥25%～30%，病因與生活習(xí)慣密切相關(guān)[1]。近年來，隨著我國經(jīng)濟水平的迅速增長，人們生活水平發(fā)生了巨大的變化，使我國女性EC的發(fā)病率也呈逐年同步升高并年輕化，這可能生活方式的改變?nèi)纾篗S相關(guān)的體重、激素暴露等因素有關(guān)[2]。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組以肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓等合并發(fā)病的臨床綜合征。流行病學(xué)報告指出，我國20歲及以上人群MS患病率為31.1%，其中男性和女性分別為30.0%和32.3%，女性高于男性[3-4]。EC的發(fā)生患者往往伴有肥胖、糖尿病、高血壓，臨床統(tǒng)一認為“EC三聯(lián)征”。2005年根據(jù)我國情況肥胖、高血壓、糖尿病、胰島素抵抗及脂代謝紊亂已成為MC診斷指標(biāo)，我國女性必須符合腰圍gt;80 cm且以下至少符合兩項可診斷為MS：（1）甘油三酯（triglyceride，TG）gt;1.7 mmol/L或已接受相應(yīng)治療。（2）高密度

脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）lt;1.30 mmol/L

或已接受相應(yīng)治療。（3）收縮壓gt;140/90 mmHg

（1 mmHg=0.133 kPa）或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓。（4）空腹血糖gt;5.6 mmol/L或已接受治療或已確診糖耐量受損或2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）[5-6]。此外。近幾年來，人們逐漸發(fā)現(xiàn)MC與多種惡行腫瘤的發(fā)生緊密相連，如乳腺癌、前列腺癌、直腸癌等并EC的診療提供了確鑿的證據(jù)。

1 流行病學(xué)研究

根據(jù)我國流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示2015年全國估計新發(fā)EC 53 600例，發(fā)病率為7.741萬，世標(biāo)率為5.13/10萬，城市地區(qū)發(fā)病率（9.15/10萬）高于農(nóng)村地區(qū)（6.20/10萬），估計死亡10 700例，死亡率為1.60/10萬，世標(biāo)率為0.981萬，城市地區(qū)死亡率（1.781萬）高于農(nóng)村地區(qū)（1.40/10萬）[7]。全球2018年EC的新發(fā)病例38.2萬例，發(fā)達國家中EC發(fā)病率已超過子宮頸癌的發(fā)生占據(jù)首位惡性腫瘤，到了2020年全球EC新發(fā)病率相比2018年增加了3.5萬例。我國最新報道的2020—2030年中國EC流行趨勢預(yù)測中表示預(yù)計我國EC的標(biāo)化發(fā)病率將持續(xù)增加，從2020年的6.90/10萬升至2030年的11.72/10萬，發(fā)病人數(shù)從72 280例增長到137 221例[8-9]。

2 病理分型

EC分為子宮內(nèi)膜樣癌、非子宮內(nèi)膜樣癌及不明確類型。其中漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、混合細胞癌、中腎腺癌、鱗狀細胞癌、黏液性癌、癌肉瘤的病例歸類為非子宮內(nèi)膜樣癌[10-12]。另外，按照2013年基因圖譜（the cancer genoma at-las，TCGA）分子特征將EC分為4種亞型：DNA聚合酶ε（DNA poly-merase epsilon，POLE）超突變型、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSL-H）型、低拷貝和高拷貝型。隨著診斷技術(shù)日新月異，將EC分為：①POLE超突變型；②MSI-H型或錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷（mismatchrepair-deficient，dMMR）型；③微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）型或無特異性分子譜（no-specific molecular profile，NSMP）型或低拷貝型；④p53（tumor protein 53）突變型或高拷貝型[13-14]。

3 MS與EC之間的相關(guān)性

近十年來隨著生活質(zhì)量的提高，MS引起了人們重視，多項研究發(fā)現(xiàn)多種惡性腫瘤的發(fā)生與MS緊密相連，其中EC有一定的關(guān)聯(lián)性，且MS很可能是EC的危險因素之一。至今MS引起EC發(fā)病風(fēng)險機制存在爭議，具體機制尚不清楚。研究者認為高胰島素水平子宮內(nèi)膜增生過程發(fā)揮關(guān)鍵作用，高血糖水平可導(dǎo)致胰島素抵抗（insulin resistance，IR），因此IR在EC與MS之間重要的樞紐。同時，肥胖是世界公認EC發(fā)生的獨立危險因素之一。腰圍作為MS的診斷標(biāo)準必備的條件，隨著體重指數(shù)（body mass index，BMI）的增加EC的發(fā)生同步上升。Bj?rge等[15]有一項前瞻性研究中287 320例女性患者BMI、血壓、血糖，膽固醇，甘油三酯水平長達11年隨訪中診斷出將近1萬多例確診EC，并得出MS是EC發(fā)病的危險因素。

3.1 胰島素抵抗/高胰島素血癥與EC

EC的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明。IR指的是細胞對胰島素的反應(yīng)降低，這導(dǎo)致胰島β細胞分泌更多胰島素以維持血糖水平。隨著IR的進展，可能出現(xiàn)代謝異常，表現(xiàn)為中心性肥胖、糖耐量受損或糖尿病、血脂代謝紊亂。多項報道稱，IR水平子宮內(nèi)膜病變中起重要作用，提示EC與IR間存在一定的相關(guān)性，而IR所致高胰島素血癥與雌激素異常表達關(guān)系密切[16-17]。Shan等[18]高胰島素血癥與EC相關(guān)前瞻性研究中數(shù)據(jù)顯示：紊亂性子宮內(nèi)膜增生（disordered proliferative endometrium，DPE）的比值比（odds ratio，OR）為9.973，無異常型子宮內(nèi)膜增生（endometrial hyperplasia，EH）8.481，有異型EH為18.716，Ⅰ型EC為45.199，并得出隨著胰島素抵抗的增加，子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險顯著上升。劉林枝等[19]EC與IR研究中對48例子宮內(nèi)膜非

典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）、132例Ⅰ型EC、50例Ⅱ型EC患者性子宮與良性子宮黏膜病變患者進行對比并分析C肽水平及胰島素抵抗與EAH、EC的關(guān)系，結(jié)果提示：EAH、Ⅰ型EC患者發(fā)生胰島素抵抗的比例顯著增加，高胰島素水平與EAH、Ⅰ型EC的發(fā)生息息相關(guān)。眾所周知，糖尿病患者，特別是患有T2DM患者，常常伴隨著胰島素抵抗和高胰島素血癥。胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）對子宮內(nèi)細胞的增殖具有顯著的促進作用。高胰島素水平通過結(jié)合胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）生物學(xué)效應(yīng)，使得血清中IGF-1的濃度上升，進而可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的過度增生[20]。同樣Mahajan等[21]指出高胰島素血癥伴有胰島素抵抗機體內(nèi)IGF-1濃度增高，高水平的胰島素與IGF-1促進雄烯二酮轉(zhuǎn)化成為雌激素并通過合成性激素結(jié)合球蛋白（sxhormone binding globulin，SHBG）增加雌激素水平，進一步推進子宮內(nèi)膜異常增生，可引起EC。EC常伴有高血糖及伴胰島素抵抗，機體葡糖糖代謝過程中關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶的基因突變或過度表達，其中磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）家族成員，在Ⅰ型/子宮內(nèi)膜樣EC中更常見。Byrne等[17]發(fā)現(xiàn)PTEN作為抑癌基因抑制PI3K-Akt途徑，PTEN的缺失導(dǎo)致Akt和其他下游靶標(biāo)（如Rac1和CDC42）的激活，這些靶標(biāo)在細胞周期進展、遷移和侵襲中起重要作用。PTEN缺失或Akt的激活情況下觀察子宮上皮細胞可發(fā)現(xiàn)PI3K-Akt途徑自行激活。Deberardinis等[22]在Ⅰ型EC中，高達93%的樣本出現(xiàn)了PI3K/Akt信號通路的異常，很可能PTEN基因的缺失或PI3K家族成員的突變有關(guān)。高水平的血糖可能致癌信號通路有關(guān)，如：高血糖可導(dǎo)致EC細胞系（ECC-1，Ishikawa）表現(xiàn)出更強的克隆形成能力和黏附性，并且5'腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的磷酸化降低，與生理水平葡萄糖相比，在高葡萄糖條件下培養(yǎng)的EC細胞系更具侵襲性[23]。胰島素相關(guān)的信號通路有兩種：一種是PI3K通路：PI3K催化生成第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，PIP3），依次激活下游的蛋白激酶B（PKB/Akt），隨后激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），參與調(diào)控細胞增殖和凋亡過程。另一種Ras信號通路中，Ras蛋白通過與接頭蛋白（growth factor receptor-bound protein 2，Grb2）結(jié)合，釋放鳥嘌呤二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），并經(jīng)過一系列生物學(xué)效應(yīng)，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）后進入細胞核激活許多轉(zhuǎn)錄因子促進原癌基因c-fos，cjun等核內(nèi)原癌基因，這些原癌基因參與細胞增殖和凋亡，從而促進EC的發(fā)生[24-26]。總之，長期暴露于高水平的葡萄糖有助于持續(xù)激活多個促進EC發(fā)展和進展的致癌信號通路。

3.2 肥胖與EC

肥胖癥是世界范圍內(nèi)一個日益嚴重的健康問題。肥胖作為MC的標(biāo)志與各種慢性疾病及腫瘤的發(fā)生有關(guān)。BMI及腰圍作為診斷、評價肥胖癥的主要手段之一，也是MC診斷的必備條件。有項Meta分析表示患EC風(fēng)險從超重女性1.5倍增加肥胖女性3倍[2]。因此BMI及腰圍逐漸成了EC的獨立危險因素。加拿大艾伯塔省有項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)EC的風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)意義的增加[OR=1.53；95%CI（1.17，2.00）]，其中腰圍≥88 cm[OR=1.57；95%CI（1.18，2.08）]并表示MC尤其是腰圍、BMI很可能EC的發(fā)生存在某種潛在性聯(lián)系[27]。肥胖通過以下途徑參與子宮內(nèi)膜的病變過程：（1）首先，雄烯二酮在脂肪組織中通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌酮。脂肪組織越豐富，轉(zhuǎn)化能力越強，與此同時過量的脂肪組織會提升雌激素的水平，從而導(dǎo)致血漿中雌酮濃度顯著增加。雌酮是絕經(jīng)后女性的主要雌激素，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜長期受到無孕激素抑制的雌酮影響，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生甚至癌變[28-30]。多項研究分析，肥胖女性中過多脂肪使芳香酶活性增加導(dǎo)致更高的轉(zhuǎn)化率，從而引起更高水平的雌激素，同時性激素結(jié)合球蛋白的濃度顯著下降，且缺乏孕激素情況下雌激素通過直接和間接影響基因表達，促進EC的形成和進展。因此，隨著BMI的升高、內(nèi)臟脂肪的堆積EC的發(fā)生率逐漸上升，進一步促進EC的發(fā)生率[31-32]。除了上述通路之外，（2）脂肪因子參與EC的發(fā)生，尤其是肥胖患者更有顯著。近幾年來，脂肪因子如：脂聯(lián)素和瘦素已被證實EC的發(fā)生有密切的關(guān)系。瘦素是由一種肥胖基因（ob-gene，位于染色體7q31.3）編碼、由白色脂肪組織所分泌的蛋白結(jié)構(gòu)，它與相應(yīng)的受體結(jié)合之后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，它具有細胞增殖，分化及凋亡調(diào)節(jié)重要的作用[33]。脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種細胞因子，它具有抗炎，抑制細胞增生、增加胰島素敏感性，抗動脈粥樣硬化，參與糖與脂代謝及調(diào)節(jié)機體能量動態(tài)平衡，它通過AMPK、p38 MAPK、PPAR-和RASassociated蛋白5的依次激活與APPL-1相互作用下，增加胰島素的敏感性等生一系列生物效應(yīng)確保了能量攝入與消耗之間的協(xié)調(diào)[34]。瘦素胰島素之間雙向調(diào)節(jié)作用，胰島素可刺激瘦素，而瘦素則參與抑制胰島素的釋放，這一系列復(fù)雜的調(diào)控過程涉及Janus激酶（janus kinase，JAK）對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）蛋白的激活，從而引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，在JAK/STAT信號傳導(dǎo)中，瘦素與其瘦素受體的結(jié)合觸發(fā)STAT蛋白的激活，激活的STAT蛋白與DNA上的特定調(diào)控元件結(jié)合，從而表達脂肪代謝及細胞凋亡相關(guān)基因。另外，具有活性的JAK與胰島素受體底物相互作用下參與帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，該通路調(diào)節(jié)平滑肌細胞的增殖、分化和凋亡等多細胞功能中起著關(guān)鍵作用。Soliman等[35]針對200例對照組（健康人群）和116例觀察組（宮內(nèi)膜癌患者）病例對照研究中發(fā)現(xiàn)觀察組中血漿脂聯(lián)素濃度明顯低于對照組，對BMI、糖尿病、高血壓、年齡等混雜因素調(diào)整后，這種負相關(guān)性依然未見明顯變化，同時研究還揭示了瘦素和BMI是EC的獨立風(fēng)險因素，而脂聯(lián)素則不是。同樣Ashizawa等[36]脂聯(lián)素濃度和瘦素與脂聯(lián)素比值（L/A比值）與EC風(fēng)險的關(guān)系的研究中140例EC與150例健康人群發(fā)現(xiàn)，患者基線資料特征中病例組中BMI、高血壓病史有顯著性差異，數(shù)據(jù)分析顯示EC發(fā)病病例的瘦素水平和L/A比值顯著高于對照組（Plt;0.001），而脂聯(lián)素水平顯著低于對照組（Plt;0.001），進一步調(diào)整肥胖指數(shù)、高血壓后，L/A比值與EC風(fēng)險的相關(guān)性仍然存在相關(guān)性。張烜等[37]回顧性研究對76例EC患者及76名健康人群的病理參數(shù)分析兩組的血清脂聯(lián)素、瘦素水平比較觀察組的血清脂聯(lián)素水平低于對照組，但瘦素高于對照組（Plt;0.05），且隨著病理分期及分級的增加上述結(jié)果更具有顯著性。Zheng等[38]發(fā)現(xiàn)高脂聯(lián)素水平降低了EC的風(fēng)險[SRR=0.40，95%CI（0.33，0.66）]，并表示脂聯(lián)素每增加1 μg/mL，SRR表明EC風(fēng)險降低3%，每增加5 μg/mL，EC風(fēng)險降低14%。總之，脂肪因子與腫瘤之間相關(guān)性極為復(fù)雜，其具體作用機制尚未被完全闡明，其中脂聯(lián)素和瘦素已被證實通過多種通路能夠直接促進內(nèi)皮細胞的增殖、侵襲和遷移，對EC的疾病進展及診斷思路提供了重要的線索。

3.3 高血壓與EC

高血壓與EC之間研究極少及發(fā)病機制尚未完全闡明。目前有兩種觀念關(guān)于高血壓與EC之間有一定的關(guān)聯(lián)，一種是EC合并高血壓患者基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）含量明顯升高，它通過破壞腫瘤細胞之間的微環(huán)境促進腫瘤細胞脫落及遠處轉(zhuǎn)移[39]。肥胖本身是一系列全身炎癥，Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)抗炎因子白細胞介素-37（interleukin-37，IL-37）在降低MMPs表達后能夠效抑制EC細胞的遷移和侵襲。另一種是垂體功能紊亂。高血壓人群EC的患病率相比血壓正常人群的1.5倍，其中原因在于垂體功能紊亂所致的性腺分泌異常引起卵巢功能失常不能正常排卵，從而長期缺乏抑制子宮內(nèi)膜的孕激素，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生。Drab等[41]meta分析中發(fā)現(xiàn)高血壓與EC風(fēng)險1.37倍[95%CI（1.27，1.47），Plt;0.001]其中病例對照研究該風(fēng)險高達1.59倍。Habeshian等[42]選取的15 631例EC病例中[OR=1.14；95%CI（1.09，1.19）]得出高血壓與EC有顯著相關(guān)性。因此，高血壓作為MC的關(guān)鍵因素之一在EC的發(fā)生發(fā)展中的具體機制尚需進一步的研究論證。

目前臨床實踐中MC診治很容易被忽視的一個點。早發(fā)現(xiàn)，早治療代謝綜合征預(yù)防EC的重要的步驟，其中控制血糖重中之重。二甲雙胍是一種治療的T2DM常用藥物，它能抑制肝臟中的糖原合成、促進葡萄糖的利用，從而降低組織對胰島素的需求，并改善IR狀態(tài)。近幾年研究者發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過胰島素抵抗抑制EC細胞的增殖及分化[43-44]。盡管二甲雙胍并非本研究的重點研究對象，但預(yù)測緩解胰島素抵抗和抑制EC方面有一定的應(yīng)用前景。鑒于二甲雙胍在降低氧化應(yīng)激方面的潛在作用，可能成為預(yù)防EC發(fā)展的候選藥物。當(dāng)然，這一假設(shè)的驗證需要通過廣泛的臨床試驗來進一步探討其療效和安全性。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，EC與MS緊密相關(guān)，其中IR與高胰島素血癥連兩者之間的橋梁。此外，MC中肥胖、高血壓，脂代謝紊亂也同樣增加EC發(fā)病的風(fēng)險。本研究通過EC與之MS之間的分子機制研究作為新視角，對EC的早期篩查治療靶點提供了提供更好的理論依據(jù)。

參考文獻

[1]陳曉軍.ESMO子宮內(nèi)膜癌診斷、治療和隨訪臨床指南解讀[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2023，39（3）：182-187.

[2] ADAMBEKOV S，YI Y，F(xiàn)ABIO A，et al.Metabolic syndrome in endometrial cancer patients： systematic review[J].Metab Syndr Relat D，2019，17（5）：241-249.

[3]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中華糖尿病雜志，2021，13（4）：315-409.

[4] YAO F，BO Y C，ZHAO L Y，et al.Prevalence and influencing factors of metabolic syndrome among adults in China from 2015 to 2017[J].Nutrients，2021，13（12）：1-10.

[5]盧艷慧，陸菊明，王淑玉，等.國際糖尿病聯(lián)盟與中國糖尿病學(xué)會關(guān)于代謝綜合征診斷標(biāo)準的比較分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（6）：386-389.

[6]周英，賀平，韋汐，等.國際糖尿病聯(lián)盟與中國糖尿病學(xué)會關(guān)于代謝綜合征診斷標(biāo)準的比較[J].臨床薈萃，2007，22（8）：544-546.

[7]孫可欣，鄭榮壽，佐晶，等.2015年中國子宮內(nèi)膜癌發(fā)病和死亡情況分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2022，102（26）：1987-1992.

[8]趙湘鈴，段朝暉，張敏，等.中國子宮內(nèi)膜癌疾病負擔(dān)狀況及流行趨勢預(yù)測[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2023，31（8）：568-573.

[9] DUAN R F，ZHANG H P，YU J，et al.Temporal trends and projections of gynecological cancers in China， 2007—2030[J].BMC Women's Health，2023，23（1）：1-9.

[10]中國抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會.子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南（2021年版）[J].中國癌癥雜志，2021，31（6）：501-512.

[11] RHOADES J，VETTER M H，F(xiàn)ISHER J L，et al.The association between histological subtype of a first primary endometrial cancer and second cancer risk[J].Int J Gynecol Cancer，2019，21（10）：669-698.

[12] SETIAWAN V W，YANG H P，PIKE M C，et al.

Type Ⅰ and Ⅱ endometrial cancers：have they different risk factors？[J].J Clin Oncol，2013，31（20）：2607-2618.

[13]彭詩意，鄭瑩.基于分子分型的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險分層及輔助治療選擇——ESGO-ESTRO-ESP、ESMO、NCCN指南解讀[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2023，39（10）：746-751.

[14]謝林峰，向俊蓓，姜欣.突變p53在腫瘤發(fā)生過程中的功能研究與進展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（24）：169-172.

[15] BJ?RGE T，STOCKS T，LUKANOVA A，et al.Metabolic syndrome and endometrial carcinoma[J].Am J Epidemiol，2010，171（8）：892-902.

[16] BERSTEIN L M.Insulinemia，heterogeneity of obesity and the risk of different types of endometrial cancer： existing evidence[J].Expert Rev Endocrino，2016，11（1）：51-64.

[17] BYRNE F L，MARTIN A R，KOSASIH M，et al.The role of hyperglycemia in endometrial cancer pathogenesis[J].Cancers，2020，12（5）：1-20.

[18] SHAN W W，NING C C，LUO X Z，et al.Hyperinsulinemia is associated with endometrial hyperplasia and disordered proliferative endometrium： a prospective cross-sectional study[J].Gynecol Oncol，2014，132（3）：606-610.

[19]劉林枝，馮宗昊，張巖.子宮內(nèi)膜非典型增生及子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征關(guān)系的研究[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2018，19（2）：121-124.

[20] MAJCHRZAK-BACZMA?SKA D，MALINOWSKI A.Does IGF-1 play a role in the biology of endometrial cancer？[J].Ginekol Pol，2016，87（8）：598-604.

[21] MAHAJAN V，GUJRAL P，JAIN L，et al.Differential expression of steroid hormone receptors and ten eleven translocation proteins in endometrial cancer cells[J].Front Oncol，2022，24（9）：1-12.

[22] DEBERARDINIS R J，CHANDEL N S.Fundamentals of cancer metabolism[J].Sci Adv，2016，2（5）：35-45.

[23] HAN J，ZHANG L，GUO H，et al.Glucose promotes cell proliferation，glucose uptake and invasion in endometrial cancer cells via AMPK/mTOR/S6 and MAPK signaling[J].Gynecol Oncol，2015，138（3）：668-675.

[24] SIDORKIEWICZ I，Jó?WIK M，NIEMIRA M，et al.

Insulin resistance and endometrial cancer：emerging role for microRNA[J].Cancers，2020，12（9）：1-24.

[25] HAEUSLER R A，MCGRAW T E，ACCILI D.Biochemical and cellular properties of insulin receptor signalling[J].Nat Rev Mol Cell Bio，2018，19（1）：31-44.

[26] MU N，ZHU Y X，WANG Y M，et al.Insulin resistance： a significant risk factor of endometrial cancer[J].Gynecol Oncol，2012，125（3）：751-757.

[27] VAN KRUIJSDIJK R C M，VAN DER WALL E，VISSEREN F L J.Obesity and cancer： the role of dysfunctional adipose tissue[J].Cancer Epidem Biomar，2009，18（10）：2569-2578.

[28] BOON W C，CHOW J D Y，SIMPSON E R.The multiple roles of estrogens and the enzyme aromatase[J].Prog Brain Res，2010，181（1）：209-232.

[29] MARIN A G，F(xiàn)ILIPESCU A，PETCA A.The Role of obesity in the etiology and carcinogenesis of endometrial cancer[J].Cureus，2024，16（4）：1-11.

[30] AVGERINOS K I，SPYROU N，MANTZOROS C S，et al.

Obesity and cancer risk： emerging biological mechanisms and perspectives[J].Metabolism，2019，92：121-135.

[31] MADEDDU C，SANNA E，GRAMIGNANO G，et al.

Correlation of leptin，proinflammatory cytokines and oxidative stress with tumor size and disease stage of endometrioid （Type I） endometrial cancer and review of the underlying mechanisms[J].Cancers，2022，14（2）：1-16.

[32] DALAMAGA M，DIAKOPOULOS K N，MANTZOROS C S.The role of adiponectin in cancer： a review of current evidence[J].Endocr Rev，2012，33（4）：547-594.

[33] SPYROU N，AVGERINOS K I，MANTZOROS C S，et al.

Classic and novel adipocytokines at the intersection of obesity and cancer： diagnostic and therapeutic strategies[J].Curr Obes Rep，2018，7（1）：260-275.

[34] BOCIAN-JASTRZ?BSKA A，MALCZEWSKA-HERMAN A，KOS-KUD?A B.Role of leptin and adiponectin in carcinogenesis[J].Cancers，2023，15（17）：1-36.

[35] SOLIMAN P T，WU D，TORTOLERO-LUNA G，et al.

Association between adiponectin， insulin resistance， and endometrial cancer[J].Cancer，2006，106（11）：2376-2381.

[36] ASHIZAWA N，YAHATA T，QUAN J，et al.Serum leptin-adiponectin ratio and endometrial cancer risk in postmenopausal female subjects[J].Gynecol Oncol，2010，119（1）：65-69.

[37]張烜，王燕，李冰琳.血清脂聯(lián)素、瘦素聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物對子宮內(nèi)膜癌的診斷價值[J].實用癌癥雜志，2019，34（1）：141-144.

[38] ZHENG Q L，WU H J，CAO J.Circulating adiponectin and risk of endometrial cancer[J].PLoS One，2015，10（6）：1-11.

[39] CONNAUGHTON M，DABAGH M.Association of hypertension and organ-specific cancer： a meta-analysis[C]//Healthcare.Multidisciplinary Digital Publishing Institute （MDPI），2022，10（6）：1307-1321.

[40] WANG X S，WEI Z T，TANG Z Y，et al.IL-37bΔ1-45 suppresses the migration and invasion of endometrial cancer cells by targeting the Rac1/NF-κB/MMP2 signal pathway[J].Lab Invest，2021，101（6）：760-774.

[41] DRAB A，KANADYS W，MALM M，et al.Association of endometrial cancer risk with hypertension-an updated meta-analysis of observational studies[J].Scientific Reports，2024，30（3）：434-446.

[42] HABESHIAN T S，PEERI N C，DE VIVO I，et al.

Hypertension and risk of endometrial cancer：a pooled analysis in the Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium（E2C2）[J].Cancer Epidem Biomar，2024，33（6）：788-795.

[43] TAN B K，ADYA R，CHEN J，et al.Metformin treatment exerts antiinvasive and antimetastatic effects in human endometrial carcinoma cells[J].J Clin Endocr Metab，2011，96（3）：808-816.

[44] LV Z Q，GUO Y J.Metformin and its benefits for various diseases[J].Front Endocrinol，2020，30（3）：434-446.