艾司氯胺酮復合右美托咪定的應用研究進展

【摘要】 艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構體，具有藥效強、起效快、副作用少等優點，在鎮靜、鎮痛、抗抑郁等方面有著廣闊的應用前景。右美托咪定已廣泛用于圍手術期及重癥監護室程序化鎮靜，其具有抗炎、鎮痛、抗焦慮等作用，且對呼吸和血流動力學的影響小。艾司氯胺酮與右美托咪定復合使用時具有協同效應，減少用藥劑量的同時提供更強的鎮靜、鎮痛效果及更穩定的血流動力學，降低精神副作用。本文根據二者的藥理學機制及臨床應用情況加以綜述，以期為麻醉醫生提供更多的用藥選擇。

【關鍵詞】 艾司氯胺酮 右美托咪定 鎮靜 鎮痛 抗抑郁

Research Progress on the Application of Ketamine Combined with Dexmedetomidine

[Abstract] Esketamine is the dextroisomer of Ketamine， which has the advantages of strong drug effect， fast onset and few side effects， and has broad application prospects in sedation， analgesia， antidepressant， and other fields. Dexmedetomidine has been widely used for programmed sedation in perioperative and intensive care units. It has anti-inflammatory， analgesic and anti anxiety effects， and has little impact on respiration and hemodynamics. The combination of Esketamine and Dexmedetomidine has a synergistic effect， which can reduce the dosage and provide stronger sedative and analgesic effects， more stable hemodynamics and reduce mental side effects. This article reviews the pharmacological mechanisms and clinical applications of both in order to provide anesthesiologists with more medication options.

[Key words] Esketamine Dexmedetomidine Sedation Analgesia Antidepressant

艾司氯胺酮（Esketamine）是國內新上市的麻醉藥，是氯胺酮的S-對映異構體，其作用機制與氯胺酮相似，但具有更強的鎮靜、鎮痛效果，且對呼吸影響較小，精神副作用少，更適合臨床使用。既往有研究將右美托咪定（Dexmedetomidine）與氯胺酮復合用藥，在提供更強鎮靜、鎮痛效果的同時，可減少用藥劑量、減少血流動力學波動、降低氯胺酮帶來的精神副作用[1]。艾司氯胺酮的使用為其替代方案提供了更多選擇。本文對目前艾司氯胺酮復合右美托咪定的用藥情況做一綜述，以為探索出合適用藥劑量等提供參考。

1 艾司氯胺酮和右美托咪定的藥理學作用

1.1 右美托咪定

右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，作用于腦干藍斑核時可以產生類似于生理性睡眠的鎮靜作用，此外因其還有抗炎、鎮痛、抗焦慮、對呼吸功能影響小等特點在圍手術期廣泛使用。然而，其交感神經抑制可能會引起低血壓和心動過緩的發生[2]。目前右美托咪定廣泛應用于圍手術期鎮靜鎮痛、重癥機械通氣患者程序化鎮靜及小兒老人有創檢查等。程序化鎮靜常用推薦劑量為10 min內給予1 μg/kg負荷劑量，隨后以0.2～1 μg/（kg·h）速度滴注至所需的臨床效果。但由于其鎮痛作用有限，在行侵入性操作時，單一用藥往往會因鎮靜、鎮痛不足發生體動，為了避免用藥劑量過大導致低血壓、心動過緩和呼吸抑制的發生，臨床上常與其他麻醉藥物復合使用。

1.2 艾司氯胺酮

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構體，主要通過對N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的非競爭性抑制產生麻醉、鎮靜、鎮痛、抗抑郁等作用，在小兒麻醉、清醒鎮靜、緊急鎮痛等領域有著廣泛的應用。艾司氯胺酮對NMDA受體的親和力較高，其鎮痛效果是氯胺酮的2～2.5倍[3]，同時具有起效快、作用時間短、認知功能恢復快、對呼吸影響小、精神副作用少等優點。Wang等[4]研究發現，靜脈給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮可與1 mg/kg的氯胺酮產生相同的麻醉效果，且艾司氯胺酮組恢復速度更快。此外，雖然艾司氯胺酮對血流動力學影響小，但仍有交感神經興奮作用，且呈劑量依賴性增加心輸出量[5]，可引起血壓升高。

1.3 復合用藥優勢

艾司氯胺酮與右美托咪定復合給藥在獲得相同鎮靜、鎮痛效果的同時，降低了二者的用藥劑量，較少劑量的艾司氯胺酮和右美托咪定會產生較少的副作用[6]。既往已有研究證明，氯胺酮的擬交感作用可以預防右美托咪定引起的心動過緩、低血壓等心血管系統不良影響，增強血流動力學的穩定性[7]，因此，復合用藥有益于心率較低或存在心血管基礎疾病的老年患者。此外，二者給藥途徑廣泛，均可經靜脈、霧化吸入、口服、滴鼻等方式給藥，對于不配合的小兒和老年患者，經鼻腔給藥患者耐受性高，易于配合[6， 8]。與氯胺酮相比，雖然艾司氯胺酮的精神類不良反應發生率較低，但仍可能引起包括解離、幻覺及復視等精神系統不良反應。Chu等[9]對小鼠進行實驗發現，將右美托咪定（0.25、0.5、1 mg/kg）與艾司氯胺酮復合用藥可以提高麻醉質量，減少小鼠神經元和行為的過度活躍，盡管右美托咪定對麻醉恢復時間有延長作用，但其存在劑量依賴性，而小劑量右美托咪定（0.25 mg/kg）足以減輕艾司氯胺酮引起的擬精神副作用，且不延長小鼠的麻醉恢復時間。

2 艾司氯胺酮復合右美托咪定在臨床診療中的應用

2.1 鎮靜、麻醉作用

艾司氯胺酮的作用機制與氯胺酮類似，通過作用于多種受體和通道產生作用，其中艾司氯胺酮可以通過刺激γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體介導其麻醉作用。右美托咪定是常用的輔助鎮靜藥，其主要作用于藍斑中的突觸前和突觸后α2腎上腺素能受體，誘導患者進入一種可喚醒的“生理性睡眠”狀態[2]。

2.1.1 小兒術前鎮靜 全麻手術的患兒，術前因身體不適、與父母分離、進入陌生環境等原因，容易出現焦慮、恐懼情緒，甚至出現哭鬧、不配合情況。此外，約2/3的患兒會在術后出現蘇醒期躁動和術后不良行為改變，尤其是行眼耳鼻喉手術的患兒[10]?；純禾K醒期躁動、不配合、手腳亂動等行為會造成手術部位出血、靜脈管路脫落、氣管導管脫出等。為了誘導平穩，減少患兒因哭鬧等產生過多口腔內分泌物，降低患兒心理創傷及術后躁動的發生率，Lu等[6]將90例患兒分為3組，術前分別給予鼻內右美托咪定2 μg/kg（D組）、艾司氯胺酮1 mg/kg（S組）和右美托咪定1 μg/kg復合艾司氯胺酮0.5 mg/kg（DS組），結果發現，與單獨用藥相比，DS組患兒表現出更高的配合程度，同時鎮靜成功率及誘導滿意程度均更高，蘇醒期躁動、譫妄發生率均低于另外兩組。此外，術前單獨使用艾司氯胺酮組鎮靜成功率低且副作用發生率高。曹瀧尹等[11]在先天性心臟病患兒中進行的研究也得出了類似結論，復合用藥較單獨使用右美托咪定可提供更好的鎮靜效果，提高誘導成功率和圍手術期安全性。

2.1.2 非插管麻醉手術鎮靜 對于非插管麻醉的患者，避免呼吸抑制，保持氣道通暢，是提高麻醉安全性的關鍵。小兒氧儲備低，對鎮靜劑的安全性要求高。閆國中等[12]比較了0.5 mg/kg艾司氯胺酮與1 mg/kg氯胺酮在小兒眼科不插管全麻手術中的安全性，結果顯示，艾司氯胺酮組患兒麻醉蘇醒時間、眼內壓升高程度及不良反應發生率均顯著優于對照組。因此，在達到相同麻醉效果的前提下，艾司氯胺酮用量更小，不良反應發生率更低，蘇醒時間更短，安全性更高。肺腫瘤經皮射頻消融術（percutaneous radio-frequency ablation，PRFA）圍手術期需要患者適度鎮靜、鎮痛，保持固定體位的同時能夠配合手術。由于這類手術多在患有惡性腫瘤同時合并多種基礎疾病的老年患者中進行，藥物的安全性及可控性十分重要。Lin等[8]將擇期行肺腫瘤PRFA的患者分為兩組，兩組患者均給予右美托咪定1 μg/kg（輸注10 min），隨后以0.6 μg/（kg·h）的速度維持，射頻消融前3 min，ED組給予艾司氯胺酮0.2 mg/kg靜脈推注，SD組給予舒芬太尼0.1 μg/kg推注。研究結果發現，兩組均能提供安全有效的鎮靜，但艾司氯胺酮復合右美托咪定對患者的血流動力學影響較小，呼吸抑制較輕，恢復時間較短，并且由于其鎮靜深度更可控，醫生的滿意度更高。然而，Zhou等[13]在接受局麻內窺鏡椎間盤切除術的患者中發現，小劑量（0.1、0.2 mg/kg）艾司氯胺酮復合右美托咪定與單獨使用右美托咪定相比并無明顯優勢，雖然降低了此手術某階段的VAS評分，但同時也增加了患者術后頭暈和精神副作用，影響了患者對醫務人員指令的依從性。因此，對于非插管麻醉的手術患者，艾司氯胺酮與右美托咪定復合用藥時的臨床效果及最佳用藥劑量仍需進一步探索。

2.1.3 困難氣道患者清醒氣管插管鎮靜 艾司氯胺酮兼具鎮痛、鎮靜作用，可以通過增加血漿兒茶酚胺濃度引起支氣管擴張，同時，可以增強呼吸中樞對CO2的敏感性，以對抗阿片類藥物引起的呼吸抑制[14]。右美托咪定除對呼吸抑制作用較小外，還能夠有效預防組胺釋放引起的支氣管收縮，降低氣道反應[15]。因此，復合用藥有利于提高清醒氣管插管期間氣道的穩定性，并降低患者的不適感?？谇活M面部手術患者常因解剖結構異常、張口受限或外傷等原因無法進行經口氣管插管，對預估困難氣道的患者可以通過清醒纖維支氣管鏡下氣管插管（awake fibreoptic intubation， AFOI）減輕患者痛苦，提高患者配合程度，提高插管成功率。張明明等[16]將90例接受清醒經鼻氣管插管的口腔頜面外科手術患者分為三組，分別給予艾司氯胺酮0.2、0.4、0.6 mg/kg復合右美托咪定0.8 μg/kg靜脈輸注10 min。結果顯示，艾司氯胺酮0.4 mg/kg復合右美托咪定組在提供適度鎮靜深度及較高舒適度、滿意度的同時，患者生命體征相對穩定，不良反應發生率低，可作為清醒盲探經鼻氣管插管推薦鎮靜方案。良好的鎮靜、鎮痛不僅提升患者的舒適度，還會減輕患者的應激反應，避免血流動力學的劇烈波動，降低心腦血管意外風險。油文靜等[17]證實了這一結論，其在患者均給予右美托咪定的情況下，發現與復合舒芬太尼0.1 μg/kg相比，復合艾司氯胺酮0.1 mg/kg的安全性更高，呼吸抑制發生率更低。王芬等[18]在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）患者中進行的研究也發現小劑量艾司氯胺酮復合右美托咪定能為OSAHS患者行AFOI提供較佳的清醒鎮靜效果，且可穩定OSAHS患者的血流動力學，減輕呼吸抑制，降低插管知曉率，安全性較高。

既往已有研究將右美托咪定復合氯胺酮用于神經危重患者的MRI檢查[19]，以及門診短小手術及燒傷換藥患者中，發現復合用藥可以提高鎮靜鎮痛效果，提高患者配合度[1]。因此，未來可進行更多相關臨床研究來探究其效果。

2.2 鎮痛作用

鎮痛不充分會導致疼痛引起的血流動力學波動，同時，明顯的術后疼痛與阿片類藥物消耗增多有關，長期、過量使用阿片類藥物會導致惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制等副作用。亞麻醉劑量的艾司氯胺酮可以產生鎮痛和抗痛覺過敏的作用，可作為多模式鎮痛的組成部分，減輕術中和術后疼痛，減少對阿片類藥物的需求，提高患者的舒適度和滿意度。右美托咪定可以通過激活中樞和脊髓的α2腎上腺素能受體，促使神經元超極化，減少傷害性神經遞質（如P物質和谷氨酸）的釋放，從而抑制疼痛信號的傳遞，并減少圍手術期阿片類藥物的消耗[2]。

2.2.1 術中鎮痛 隨著加速康復外科理念的提出，去阿片化麻醉模式受到廣泛關注。王標等[20]將接受泌尿外科短小手術的患者隨機分為去阿片化麻醉組（F組）和瑞芬太尼麻醉組（R組），F組患者在誘導時給予艾司氯胺酮0.5 mg/kg靜脈注射，隨后以艾司氯胺酮0.25～0.5 mg/（kg·h）復合右美托咪定1.0～1.5 μg/（kg·h）持續輸注，R組誘導時靜脈注射瑞芬太尼1～2 μg/kg并隨后以0.1～0.5 μg/（kg·h）速率泵注，同時R組還接受丙泊酚0.1～0.5 mg/（kg·min）持續輸注。結果顯示，F組在麻醉誘導期間血流動力學更平穩，有益于圍手術期的器官保護，同時減少了圍手術期阿片類藥物的消耗，但兩組在術后疼痛及不良反應發生率方面無明顯差異。艾司氯胺酮的交感神經興奮作用可維持老年患者的血流動力學穩定。陳杰等[21]將118例擬行髖關節置換術的老年COPD患者分為兩組，常規組給予右美托咪定0.5～0.7 μg/（kg·h），觀察組給予艾司氯胺酮0.5 mg/（kg·h）和右美托咪定0.2～0.5 μg/（kg·h）復合輸注，結果顯示復合用藥可有效穩定老年COPD患者髖關節置換術中血流動力學指標，縮短術后蘇醒時間，減輕術后蘇醒期躁動程度及疼痛程度，安全性更高。Huang等[22]在接受改良根治性乳房切除術患者中進行的研究發現，與單獨使用右美托咪定相比，復合不同劑量的艾司氯胺酮[給予0.5 mg/kg負荷劑量后分別以2、4 μg/（kg· min）速率輸注]均可改善患者術后恢復質量，降低心動過緩發生率，但復合用藥會延長患者蘇醒時間、拔管時間和PACU停留時間，尤其是右美托咪定復合4 μg/（kg·min）艾司氯胺酮。此外，復合用藥也可以減少患者術后躁動，減少認知功能損傷[23]，減輕炎癥反應和神經損傷[24]。

2.2.2 術后鎮痛 嚴重的術后疼痛在成人脊柱側彎手術患者中很常見，需要采取多模式治療。Zhang等[25]在接受脊柱側彎矯正術患者中進行的研究發現，相較單純使用舒芬太尼行患者自控靜脈鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA），聯合艾司氯胺酮（0.25 mg/mL）或右美托咪定（1 μg/mL）應用于PCIA可顯著提升鎮痛效果。聯合用藥組患者術后72 h內中、重度疼痛的發生率顯著低于安慰劑組（65.7% vs 86.0%），同時降低了額外的鎮痛需求，并改善了術后前5 d的主觀睡眠質量，且不增加精神副作用及其他不良事件的發生。羅文文等[26]將接受乳腺癌根治術的106例老年女性作為研究對象，發現與單用艾司氯胺酮相比，艾司氯胺酮復合右美托咪定用于患者術后自控鎮痛可以提供良好的鎮靜、鎮痛效果，同時可有效減少患者譫妄及夢魘等發生率，維持血流動力學穩定。

2.3 緩解焦慮、抑郁、睡眠障礙

近年來大量研究發現艾司氯胺酮在抗抑郁領域展現出巨大的應用價值。在圍手術期，艾司氯胺酮可用于緩解術后抑郁情緒、提高術后恢復質量，尤其是對于接受剖宮產的產婦而言[27]。此外，文獻[28]研究表明，術中輸注艾司氯胺酮對接受婦科腹腔鏡手術患者術后睡眠障礙（postoperative sleep disorder，PSD）的發生有預防作用。術后患者因疼痛、虛弱、噪音等因素會出現睡眠障礙，影響患者術后恢復。右美托咪定可以通過內源性促進睡眠通路誘導患者進入一種類似于睡眠的鎮靜狀態，改善患者圍手手術期睡眠障礙[29]。劉雨思等[30]將患有頑固性失眠伴抑郁癥的患者隨機分為兩組，誘導睡眠期間兩組均給予1 μg/kg右美托咪定泵注10 min，維持階段調整為0.2～0.5 μg/（kg·h）。觀察組維持階段加用艾司氯胺酮（0.5 mg/kg稀釋至50 mL，泵速10 mL/h），對照組泵注相同劑量生理鹽水。結果顯示，與對照組相比，觀察組可明顯改善頑固性失眠伴抑郁癥患者的睡眠質量及抑郁焦慮癥狀，且無呼吸抑制等明顯不良反應。

3 展望

艾司氯胺酮作為近幾年新上市的新型麻醉藥品，目前在圍手術期輔助鎮靜、鎮痛、抗抑郁等方面已展現出巨大的應用價值。既往研究已證實右美托咪定與氯胺酮復合用藥有一定優勢，艾司氯胺酮較氯胺酮起效快，代謝迅速，副作用少，因此，未來可進行更多大樣本、多中心的隨機對照試驗來探索艾司氯胺酮復合右美托咪定的適用范圍、安全劑量及最佳配伍方式。

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