小膠質細胞參與癲癇發病機制的研究進展

【摘要】 針對小膠質細胞參與癲癇發病機制的研究進展，本文通過概述小膠質細胞的功能、分型以及在癲癇中的作用，深入探討了小膠質細胞在癲癇發生和發展中的重要性。有關小膠質細胞激活、細胞因子釋放、信號通路傳導等方面的探討都對進一步了解癲癇的發病機制提供了有益的信息。同時，識別小膠質細胞在癲癇中的作用有助于為治療癲癇尋找新的治療靶點。因此，本文對于揭示癲癇的病理生理機制以及開發相關治療手段具有重要的研究意義。

【關鍵詞】 小膠質細胞 癲癇 細胞因子 信號通路

Research Progress on the Involvement of Microglia in the Pathogenesis of Epilepsy

[Abstract] In light of the research progress on the involvement of microglial cells in the pathogenesis of epilepsy， this article provides an overview of the functions， classifications， and roles of microglial cells in epilepsy， delving into the significant of microglial cells in the onsets and progression of epilepsy. Discussions on microglial cell activation， cytokine release， and signal transduction pathways provide valuable insights for a deeper understanding of the mechanisms underlying epilepsy. Furthermore， indentifying the role of microglial cells in epilepsy can help identify new therapeutic targets for epilepsy treatment. Therefore， this article holds significance research implications for revealing the pathophysiological mechanism of epilepsy and developing related treatments.

[Key words] Microglia Epilepsy Cytokines Signal pathways

癲癇是一種慢性神經系統疾病，患者表現為反復發作的自發性癲癇發作，可為局灶性或全身性[1]。其發病率呈雙峰分布，以嬰幼兒及老年風險最高[2]。據估計，中國有1 000萬人患癲癇，但僅約1/3患者得到適當或充分治療[3]。迄今為止，癲癇的發病機制多樣，涉及遺傳、神經免疫、神經炎癥、腸腦軸等等，但仍有許多患者的確切發病機制不明。許多臨床數據及實驗研究已經證實，小膠質細胞在癲癇的發生和發展中發揮著重要作用[4]。本文通過概述小膠質細胞功能、分型，探討激活的小膠質細胞及分泌的細胞因子在癲癇中發揮的作用，以及小膠質細胞參與的癲癇發生的機制，旨在通過干預小膠質細胞減少癲癇發作提供方向。

1 小膠質細胞概述及功能

小膠質細胞是中樞神經系統的主要常駐免疫細胞，負責為組織提供先天免疫感應、炎癥效應功能和組織修復。在正常情況下，小膠質細胞保持靜息狀態，但具有高度的動態能動性，其長突起不斷生伸縮，以便探索周圍環境并監測腦內環境的變化，起到免疫監視的作用[5]。小膠質細胞會監測周圍的環境是否受到損傷或感染，一旦中樞神經系統出現病理性變化時小膠質細胞便會被激活，形態也隨之轉變，如胞體變大，突起變短，呈現阿米巴樣形態[6]。通過評估周圍環境，小膠質細胞可以參與各種活動，如通過釋放神經毒性或神經營養因子來控制神經發生[7-8]。此外，小膠質細胞還通過吞噬和消除突觸處的樹突棘來調節未成熟的神經元回路，被稱為突觸修剪，這對突觸的形成非常重要[9]。

2 小膠質細胞分型

小膠質細胞可分為M1型和M2型，其中M1型小膠質細胞具有分泌大量促炎細胞因子的特點，M2型小膠質細胞則能分泌保護性細胞因子[10]。因此，小膠質細胞通過分泌不同種類的細胞因子，表現為促炎、抗炎或恢復狀態，這個過程被稱為小膠質細胞極化[11]。在炎癥因子γ-干擾素（IFN-γ）、脂多糖（LPS）、損傷細胞及微生物碎片的影響和作用下表現為M1型小膠質細胞[12]，這種細胞高表達白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、CD86、CD80、CD11b、CD16、CD32、谷氨酸和一氧化氮等細胞因子，發揮促進炎癥的作用。而在轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-10（IL-10）等細胞因子的作用下，小膠質細胞表現為M2型，M2型小膠質細胞則高表達血小板源性生長因子（PDGF）、TGF-β、CD206、糖皮質激素等，發揮抑制炎癥的作用[13-14]。通過調節M1/M2型小膠質細胞的動態平衡，可以有效抑制過度的炎癥反應，這對于減輕各種致病因素對中樞神經系統的損傷、促進神經元及組織的修復有著重要的意義。

3 小膠質細胞在癲癇中的作用

作為中樞神經系統的免疫細胞，小膠質細胞越來越被認為是癲癇發作的介質和致癇過程的貢獻者[4]。研究表明，使用小膠質細胞激活抑制劑米諾環素可以抑制癲癇持續狀態后腦內炎癥反應，減少神經元丟失，進而減少自發性癲癇發生[15]。另外，不同的研究提示，雖然不同的癲癇動物模型中激活的小膠質細胞可能表達不同的促炎因子，但小膠質細胞仍與神經炎癥以及癲癇發生有關[16]。此外，有研究表明，癲癇發生后小膠質細胞激活也可以不伴隨炎癥細胞因子的合成，如Ravizza等[17]報道了在大鼠癲癇發作后，小膠質細胞中可檢測到IL-1β，但其表達在幾小時后消失，而小膠質細胞在形態上仍然處于激活狀態。

小膠質細胞在癲癇發作后的激活時間是當前研究的熱點。有研究表明，在癲癇持續狀態發生后的12 h、1 d、3 d，小膠質細胞標志物CD86、CD206的mRNA水平逐漸升高，需2 d達高峰[18]。有學者將研究時間進行了延長。Xie等[19]的研究結果表明，在癲癇持續狀態發生后的急性期和慢性期的早期，M1型小膠質細胞的比例顯著增加，且伴有CX3CR1（CX3C趨化因子受體1）高表達，CD200R低表達，而在過渡階段，M2型小膠質細胞比例顯著增加，并且所有小膠質細胞高表達CX3CR1。Rosell等[20]的研究結果顯示在癲癇持續狀態發生后的10～16 h內僅有少量小膠質細胞被激活，而在48 h后，激活的小膠質細胞數量明顯增多，細胞也明顯更大，但當時間延長至5 d時，則出現了很大的動物間變異。但同時Rosell等[20]也發現，IL-6的表達高峰時間與小膠質細胞的表達并不完全一致，IL-6早在第4小時就被檢測到，10～16 h達到高峰，24 h明顯下降，到48 h進一步下降，在第5天恢復到正常水平。因此，深入了解小膠質細胞在癲癇發作后的活化方式和時間點，以及在時間軸上如何推動神經炎癥反應為預防癲癇提供了新的目標。

4 小膠質細胞分泌細胞因子參與癲癇

許多與癲癇相關的細胞因子由小膠質細胞產生的，其中研究比較多的與小膠質細胞相關的細胞因子包括白介素和腫瘤壞死因子等。

4.1 IL-1β

IL-1β主要由小膠質細胞和星形膠質細胞分泌。動物模型和臨床案例研究均發現癲癇患者IL-1β水平的升高[21-22]。IL-1β可以通過增加一氧化氮的的形成，同時抑制γ-氨基丁酸受體和鉀離子外流，以及通過SRC激酶與海馬鞘磷脂酶使NMDA受體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）的NR2B亞基磷酸化，導致神經元興奮性提高，從而促使癲癇發作[23]。在1例女性特發性難治性癲癇患者使用IL-1拮抗劑阿那白滯素后，癲癇發作頻率從用藥前的每天發作4～15次減少至每周4次，增加劑量后該患者2個月內無明顯臨床癲癇發作，并且C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）和S100蛋白等系統性炎癥譜也顯著改善[24]。Dilena等[25]還報道了1例發熱感染相關癲癇綜合征（FIRES），結果顯示經過阿那白滯素治療后，超難治性癲癇持續狀態得到了改善。盡管還需要更多的研究來闡明IL-1β在癲癇中發揮的作用，但IL-1β及其受體可能是未來癲癇治療的靶點。

4.2 IL-6

IL-6是一種促炎細胞因子，通過激活小膠質細胞和星形膠質細胞的表達調節炎癥或免疫反應。IL-6的信號主要通過IL-6受體和gp130分子進行傳遞，激活Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT通路）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路，啟動細胞內下游信號通路[26]。在泰勒氏小鼠腦脊髓炎病毒誘導的顳葉癲癇小鼠模型中，在急性感染階段，IL-6的mRNA表達水平明顯升高，且與癲癇的發作呈正相關；而后續通過米諾環素或漢黃芩素治療，癲癇發作顯著減少[27]。Stredny等[28]報道了一例對IL-1受體拮抗劑阿那白滯素不敏感的FIRES，隨后用生酮飲食和IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療，癲癇發作停止并獲得了一年的良好預后。

4.3 TNF-α

TNF-α也是一種促炎細胞因子，在中樞神經系統中，由小膠質細胞和星形膠質細胞釋放。有研究表明，與健康患者相比，癲癇患者的TNF-α水平明顯升高，且藥物難治性癲癇患者血清TNF-α高于輕度癲癇患者，這提示癲癇嚴重程度與血清TNF-α水平存在正相關[29]。TNF-α可以通過與其兩種受體（TNFR1和TNFR2）結合，發揮促驚厥和抗驚厥兩種不同的作用。有研究表明，缺乏TNFR2或同時缺乏TNFR1和TNFR2的小鼠癲癇發作發生率增加，而TNFR1基因敲除的小鼠較不容易癲癇發作[26]。因此未來的抗癲癇藥物可以通過干預由TNFR1和TNFR2介導的不同信號通路來治療疾病，抑制前者的促炎作用，發揮后者的保護作用。

5 小膠質細胞參與信號通路及相關受體

5.1 Toll樣受體信號通路

Toll樣受體（TLR）被認為是高度保守的模式識別受體，迄今為止，在人類中已經發現了10種功能性TLR，在先天免疫、感染、炎癥過程中發揮著關鍵作用，與中樞神經系統的各種疾病的發病機制有關。TLR1、TLR2、TLR4表達于小膠質細胞表面，而TLR3、TLR7和TLR8表達于小膠質細胞的內體[30]。TLR可以被高遷移率蛋白B1（HMGB1）激活，其是一種內源性危險信號蛋白，會從受損的膠質細胞中釋放，引發炎癥反應[31]。HMGB1-TLR通路的激活可以引起核因子-κB（NF-κB）活化，參與炎癥免疫反應、細胞凋亡等一系列過程，這些過程磷酸化NR2B亞基，促進NMDA介導的Ca2+內流進入神經元，導致神經元高興奮性，而NMDA受體激活介導的高興奮性最終導致癲癇的產生和復發。癲癇發作可導致組織損傷和炎癥反應，從而促進HMGB1的進一步釋放，導致癲癇發作和耐藥性增加，如此形成重復循環[30]。Gross等[32]的研究表明，缺乏TLR3缺乏的小鼠相比于對照組小膠質細胞活化水平降低，促炎細胞因子TNF-α、干擾素-β（IFN-β）水平降低，抑制了炎癥反應，自發性復發性癲癇發作也減少，這有助于癲癇持續狀態的預后。Liu等[33]的研究表明，通過抑制Toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）通路，可以促進小膠質細胞極化，向M2分型轉化，從而緩解毛果蕓香堿誘導癲癇模型的神經元凋亡。由此可見，Toll樣受體及其下游信號轉導分子在小膠質細胞活化、炎癥因子的產生以及癲癇的發展中發揮著重要作用。

5.2 Notch信號通路

Notch信號通路是一種在進化上高度保守的通路，該信號通路包括Notch受體、Notch配體、Notch調節分子和其他效應物組成。在配體-受體相互作用下，功能活躍的細胞內Notch結構域（NICD）在一系列蛋白水解裂解后被釋放，最終被轉運到細胞核中，直接參與由主要效應物介導的轉錄，從而發揮生物學作用[34]。Notch通路參與小膠質細胞激活后的炎性反應，Wu等[35]發現γ-分泌酶抑制劑作為Notch信號通路抑制劑可以顯著減輕小膠質細胞激活和促炎細胞因子的釋放，減輕癲癇持續狀態后海馬神經元的凋亡和損失。Yuan等[36]的研究表明，在動物癲癇模型的側腦室注射γ-分泌酶抑制劑后，癲癇持續狀態后急性期異常神經發生受到抑制，慢性期神經膠質細胞減少，且自發性癲癇發作次數和持續時間均有所減少。

5.3 Nrf2/HO-1信號通路

核因子紅系2相關因子2（Nrf-2）是一種保護性轉錄因子，主要作用是調控細胞的氧化應激。血紅素加氧酶（HO-1）是一種誘導型酶，是受Nrf-2調控的下游靶蛋白。有研究表明，當大腦損傷時，激活的小膠質細胞可大量表達HO-1，激活Nrf-2/HO-1通路，使小膠質細胞發揮抗炎作用[37]。田爽等[38]的研究表明，激活的Nrf-2/HO-1通路可以對匹羅卡品的誘導急性癲癇發作有保護作用，可以增強細胞對氧化應激的防御作用，減輕氧化應激損傷，從而減輕癲癇發作。Wang等[39]的研究表明，Nrf-2敲除的小鼠在杏仁核點燃后會表現出更嚴重的癲癇發作階段和認知障礙，通過激活Nrf-2/HO-1通路可以抑制杏仁核點燃癲癇鼠的進程，改善癲癇發作引起的認知障礙和氧化應激。因此，激活Nrf2/HO-1信號通路可能是癲癇治療的戰略靶點之一。

6 小膠質細胞與星形膠質細胞的相互作用

星形膠質細胞也是一種參與神經炎癥調節的膠質細胞。活化的小膠質細胞可以通過分泌細胞因子活化星形膠質細胞；活化的星形膠質細胞也可以調節小膠質細胞。兩者存在著相互作用關系。Liddelow等[40]發現活化的小膠質細胞可以通過分泌IL-1α、TNF-α、C1q誘導A1型星形膠質細胞，并且沒有小膠質細胞的小鼠在經過脂多糖注射后不會出現星形膠質細胞。Deshpande等[41]發現星形膠質細胞連接蛋白缺乏的小鼠與野生型小鼠相比，對紅藻氨酸誘導顳葉癲癇的小膠質細胞活化會出現減少。Wei等[42]的研究結果顯示，癲癇持續狀態激活的小膠質細胞促進星形膠質細胞采用神經毒性（A1）表型，并上調了補體C3的產生。分泌的C3又進一步激活了小膠質細胞，從而建立了一個惡性循環，放大了紅藻氨酸誘導的膠質細胞形成和促進神經退行性變。因此了解這兩種膠質細胞之間的相互作用以及平衡兩者關系，將為癲癇的治療提供新的研究思路。

7 小膠質細胞參與腸道菌群-腦腸軸

近年來，腸道菌群-腸道-大腦軸的概念將微生物群體帶入我們視野的焦點，揭示了腸道菌群在發病機制及治療機遇中的重要性。在這一概念中，小膠質細胞在其中發揮著重要作用，成為腸道菌群連接大腦中樞的樞紐。研究表明，迷走神經在腸腦軸中起到連接腸道菌群和小膠質細胞的作用[43]，迷走神經刺激作為一種治療難治性癲癇的方式，李永格等[44]的實驗表明迷走神經刺激可以影響小膠質細胞極化，減輕神經炎癥反應，并且影響難治性癲癇大鼠的認知功能。此外，腸道微生物群產生的短鏈脂肪酸被認為通過腸腦軸發出信號或直接到達大腦來調節小膠質細胞炎癥[45]。Erny等[46]發現無菌小鼠的小膠質細胞的比例和表型不成熟，導致先天免疫反應受損，但通過復雜微生物群的重新定植，部分恢復了小膠質細胞的特征。腸道菌群還可以調節腸道來源的免疫細胞，如輔助性T細胞17（Th17），是CD4+T細胞亞型，被認為參與神經炎癥及小膠質細胞的激活。美國一項研究發現，在移植生酮飲食相關微生物群第12天后，小鼠的腸道Th17數量顯著降低[47]。以上研究均表明，腸道菌群對小膠質細胞的成熟和功能起著至關重要的調節作用。但在小膠質細胞-腸道菌群-癲癇軸上的信號傳導的因果關系還需要進一步探索，確定某一因素的改變到底是因還是果，未來還需要更多的設計良好的研究來揭開這一謎團。

8 總結與展望

癲癇的發病機制是目前國內外研究的熱點之一，明確其發病機制對癲癇治療有著重要臨床指導意義。雖然癲癇的各種發病機制并未完全闡明清楚，但毋庸置疑的是小膠質細胞在其中發揮著重要作用，因此針對小膠質細胞及其下游細胞因子表達及信號傳遞進行研究將成為深入了解癲癇發病機制和抗癲癇藥物研發的重要方向。

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