聚多巴胺銀納米粒增強型水凝膠的制備及其抑菌性能

摘 要：為進一步縮短醛氨型水凝膠的成膠時間，提高其抑菌性能，本研究以葡聚糖基水凝膠（OQ）為基體，引入經過不同修飾的聚多巴胺納米顆粒，采用“一鍋法”制備了納米粒增強型水凝膠.通過掃描電子顯微鏡（SEM）、納米粒度及Zeta電位儀和流變儀對綠色合成的納米顆粒及納米粒增強型水凝膠進行了表征.此外，還評估了該水凝膠的凝膠時間、溶脹率、流變性能和抗菌功效.結果表明，所制備的水凝膠具有立體的三維網絡結構和均一的孔徑分布，當引入0.4%的載姜黃素聚多巴胺銀納米粒時，（OCPA2）凝膠時間最短（1±1 min），且在流變測定中儲能模量較高，為4 272.092 Pa，約為OQ（1 038.57 Pa）水凝膠的3倍，彈性性能較好.SEM圖像顯示，OCPA2孔隙率較高，顯示出更加均勻的形態.抑菌研究表明，水凝膠與細菌共培養后，金黃色葡萄球菌的存活率為0.002 07%，大腸桿菌的存活率為0.001 24%，有望作為一種抑制傷口感染，防止傷口干結的創面修復敷料.

關鍵詞：聚多巴胺銀納米粒； 醛氨型水凝膠； 成膠時間； 力學性能； 抗菌性能

中圖分類號：TS201.3； TQ314

文獻標志碼： A

Preparation of silver nanoparticle-enhanced hydrogels

with polydopamine and its antibacterial properties

XUE Hai-yan^1*， ZHOU Yan¹， HE Bao-yuan²， MA Jun¹，

WEI Yi¹， LIAN Yan-hui¹， HOU Shuai-peng¹

（1.School of Food Science and Engineering， Shaanxi University of Science amp; Technology， Xi′an 710021， China； 2.College of Bioresources Chemical and Materials Engineering， Shaanxi University of Science amp; Technology， Xi′an" 710021， China）

Abstract：In order to further shorten the gelation time of aldehyde-ammonia hydrogels and improve their bacteriostatic properties，nanoparticle-enhanced hydrogels were prepared by the one-pot method using dextran-based hydrogel （OQ） as the matrix and introducing polydopamine nanoparticles with different modifications.The green synthesized nanoparticles and nanoparticle-enhanced hydrogels were characterized by scanning electron microscopy （SEM），nanoparticle size and zeta potential instrument and rheometer.The hydrogels were also evaluated for gelation time，swelling rate，rheological properties and antimicrobial efficacy.The results showed that the prepared hydrogels had a three-dimensional network structure and homogeneous pore size distribution，and （OCPA2） had the shortest gelation time （1±1 min） when 0.04% curcumin-loaded polydopamine silver nanoparticles were introduced，and had a high energy storage modulus in rheological measurements，4 272.092 Pa，which was about three times that of the OQ （1 038.57 Pa） hydrogel，with a better elastic property.SEM images showed that OCPA2 had higher porosity and displayed a more homogeneous morphology.The antibacterial study showed that the survival rate of Staphylococcus aureus was 0.002 07% and that of Escherichia coli was 0.001 24% after co-culture of the hydrogel with bacteria，which is expected to be used as a wound repair dressing to inhibit wound infection and prevent wound dryness.

Key words：poly（dopamine） silver nanoparticles; aldehyde-ammonia hydrogel; gel formation time; mechanical properties; antimicrobial properties

0 引言

水凝膠，作為一種以水為分散介質的三維網狀交聯體系，展現出眾多引人注目的特性，在多個領域中具有廣泛的應用前景^[1].用于制備水凝膠的材料多種多樣，其中多糖、蛋白質和纖維素是常見的選擇，特別值得一提的是多糖基水凝膠.它是一類天然水凝膠，不僅具有粘附性能，能夠緊密貼合生物組織，還展現出導電性能，可以用作藥物載體，實現藥物的緩釋和控釋，提高藥物的治療效果.同時，多糖水凝膠還可以作為組織工程支架，為細胞的粘附和增殖提供適宜環境，促進組織的再生和修復^[2].

添加納米粒子的水凝膠被看作是一種具有巨大潛力的增強型水凝膠，這種水凝膠主要是通過納米粒子與水凝膠的有機結合，從而賦予水凝膠更為出色的力學和抑菌性能^[3].多巴胺鹽酸鹽在堿性條件下可自氧化聚合形成聚多巴胺納米顆粒（PDA NPs），PDA NPs具有比表面積大，可調的孔徑大小和孔隙率，其化學和結構特性與人體皮膚存在的黑色素顆粒相似，因而具有優異的生物相容性和生物降解性^[4].然而，只添加PDA NPs的水凝膠易受到細菌污染、凝膠時間長且機械性能較差，限制了水凝膠的應用^[5].為此，有研究者通過共價鍵和可逆非共價鍵合成了金屬粒子修飾的PDA-PAM/Mg²⁺水凝膠，該雜化交聯物具有良好的自愈和粘接性能^[6].此外，Miao等^[7]在醛基化海藻酸鈉和殼聚糖體系中添加ZnO納米粒子（ZnO NPs）成功制備了一種納米復合水凝膠，這種水凝膠對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均展現出顯著的抗菌活性.此外，姜黃素作為一種食品色素，具有抗氧化、抗炎、抗菌和抗病毒等作用^[8].Yuan等^[9]將姜黃素與聚氨酯（PU）通過簡單直接的原位共聚法制備的PU-Cur水凝膠，表現出強大的抗氧化特性，可改善傷口愈合.徐群娜等^[10]利用醇溶蛋白包封艾葉精油制備的微膠囊復配涂層材料，可有效抑制細菌的生長.鑒于此，本文在葡聚糖基水凝膠中引入載姜黃素的聚多巴胺銀納米粒（Cur-PDA@Ag NPs），進而合成新型的納米粒增強型水凝膠.

本研究在堿性條件下，利用聚多巴胺（PDA）和姜黃素（Cur）綠色還原銀離子，合成了載姜黃素的聚多巴胺銀納米粒子（Cur-PDA@Ag NPs），并將其載入葡聚糖基水凝膠中，制備得到如圖1所示的載納米顆粒水凝膠.這種增強型水凝膠的優點是具有較強的韌性和強度，并對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有強的抑制作用，有望作為一種生物醫用敷料，在耐抗生素菌株不斷增加的背景下得到廣泛應用.

1 實驗部分

1.1 主要實驗原料及試劑

多巴胺鹽酸鹽、2-氯乙胺鹽酸鹽，上海源葉生物科技有限公司；姜黃素、高碘酸鈉，上海麥克林生化科技股份有限公司；硝酸銀，廣東光華科技股份有限公司；殼聚糖，浙江金殼藥業股份有限公司；葡聚糖，山東科源生化有限公司；氨水、無水乙醇，西安化學試劑廠；

1.2 主要儀器設備

高速冷凍離心機（HC-3018R），安徽中科中佳科學儀器有限公司；冷凍干燥機，青島永和創新電子科技有限公司；高分辨掃描電鏡，美國FEI；納米粒度及Zeta電位儀，奧地利安東帕；紫外分光光度計，上海美譜達儀器有限公司；真空傅立葉紅外光譜儀，德國布魯克公司;流變儀，美國TA；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州科豐儀器設備有限公司.

1.3 實驗方法

1.3.1 銀修飾多巴胺納米顆粒的綠色合成

首先，取2 mL姜黃素納米粒子（2 mg/mL）和8 mL鹽酸多巴胺溶液加入事先溶解好的含有40 mL無水乙醇（gt;99%）、90 mL去離子水和2 mL氨水（28%～30%）的燒瓶中，保持25 ℃水溫攪拌24 h，當溶液濁度增加時提示載姜黃素的聚多巴胺納米顆粒（Cur-PDA NPs）成功合成.隨后將反應液倒入離心管中，在10 00 rpm下離心15 min，分離Cur-PDA NPs以結束反應.在不含姜黃素的條件下，制備了聚多巴胺納米顆粒（PDA NPs）.

取600 mg硝酸銀晶體溶于15 mL去離子水中，滴加過量氨水形成含有銀氨絡合物的弱堿性溶液，接著在銀氨溶液中加入0.10%的Cur-PDA NPs水溶液（3 mL），攪拌反應1 h后，離心洗滌得到載姜黃素的聚多巴胺銀納米顆粒（Cur-PDA@Ag NPs）^[11].

1.3.2 葡聚糖基水凝膠的制備

利用Chen T^[12]和梁倩瑜等^[13]的方法分別制備了氧化葡聚糖（ODex）和季銨化殼聚糖（QCs）.然后在去離子水中配置3.5%的氧化葡聚糖（ODex）與10%的季銨化殼聚糖（QCs），按照醛氨比為1∶1充分混合均勻，室溫下靜置得到葡聚糖基水凝膠（OQ）.將PDA NPs、Cur-PDA NPs、Cur-PDA@Ag NPs分別與OQ混合，得到水凝膠OP、OCP、OCPA.OCPA1、OCPA2和OCPA3分別代表水凝膠里Cur-PDA@Ag NPs的最終濃度分別為0.2%、0.4%、0.6%.同樣，制備OQ作為對照樣品，不添加任何納米顆粒.

1.3.3 粒徑及包封率測定

將Cur、PDA、Cur-PDA、Cur-PDA@Ag NPs用蒸餾水稀釋100倍，在25 ℃下使用納米粒度及Zeta電位儀測量顆粒的粒徑和電位.每個樣品測量3次，并用Origin軟件繪制納米顆粒分布圖.

包載率測定：通過UV-Vis分光光度計測定游離Cur的吸光度，評估PDA NPs對Cur的吸附情況.Cur包載率使用以下公式計算：

包載率（%）＝（Cur總質量-游離

Cur質量）/Cur總質量（1）

將Cur、PDA、Cur-PDA、Cur-PDA@Ag NPs稀釋后加入石英比色皿中，通過Cary 5000型紫外-可見-近紅外分光光度計于200～700 nm波長區間檢測樣品的紫外吸收值，并用Origin2022軟件繪制UV-Vis分光光譜圖.

1.3.4 掃描電鏡（SEM）分析

將納米顆粒溶液滴至無菌硅片上，然后放置在烘箱中干燥完全.水凝膠樣本切成0.5 cm×0.5 cm的小塊，冷凍干燥后用導電膠粘貼至樣品臺上，所有樣本噴金處理后放在SEM下觀察.

1.3.5 傅立葉紅外光譜

將制備的QCs、ODex和OQ水凝膠冷凍干燥48 h，研碎后分別與提前烘干的溴化鉀混合壓片，使用傅立葉變換紅外光譜儀在400～4 000 cm^-1范圍內表征其結構.

1.3.6 凝膠化時間測定

凝膠時間通過小瓶倒置法測定.將氧化葡聚糖（ODex）和季銨化殼聚糖（QCs）按1∶1（體積比）溶解在去離子水中，用雙筒注射器將其混合注入透明螺紋瓶內，得到葡聚糖基水凝膠（OQ），接著與不同納米顆粒迅速混合均勻，記錄倒置玻璃瓶時混合物在60 s內停止流動的時間.

1.3.7 水凝膠的溶脹性能測試

用稱重法對OQ、OP、OCP、OCPA1、OCPA2、OCPA3六種水凝膠的溶脹性能進行表征.首先將制備好的水凝膠樣品冷凍干燥，以獲得初始重量W0，然后將其浸入PBS（pH=7.4）溶液中，每隔5 min取出一次，稱量水凝膠，此時，水凝膠的重量被記錄為Wt.達到恒定值后計算不同時間的溶脹率^[5]：

S（%）=（Wt-W0）/W0（2）

1.3.8 水凝膠的流變及自愈合性能研究

在25 ℃下使用配備40 mm平行板的DHR-1流變儀，間距設為1 000 μm，對水凝膠進行動態流變測試.首先，對樣品水凝膠（OQ、OP、OCP、OCPA1、OCPA2、OCPA3）的儲能模數（G′）和損耗模數（G″）進行了應力掃描測試，應變范圍為1%～100%，頻率為1.5 HZ.為了評價水凝膠的剪切變稀行為，進一步研究了水凝膠的粘度隨角頻率的變化趨勢.接著采用宏觀自愈實驗來評價水凝膠的自愈性能.

1.3.9 水凝膠的抑菌性能測試

取0.5 g水凝膠于試管中，接著加入1 mL細菌懸浮液（2×10⁵ CFU/mL），將該混合物在37 ℃下振蕩培養24 h，培養結束后取50 μL細菌懸浮液涂于瓊脂平板上，在培養箱中培養16 h，最后記錄金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長情況.

1.4 數據處理

各實驗均重復進行3次并利用SPSS18.5和Origin2022軟件對實驗數據進行統計處理與繪圖分析.

2 結果與討論

2.1 納米顆粒的合成及表征

通過納米粒度及Zeta電位儀檢測納米顆粒的粒徑、Zeta電位及其在溶液中的分散性.如圖2（a）和圖2（b）顯示，PDA NPs的平均尺寸為398.77 nm，Cur-PDA NPs的粒徑約為403.99 nm，較未載藥前的納米顆粒粒徑無明顯增大，表明Cur負載至PDA顆粒的介孔結構中.但相對于PDA NPs（PDI：0.135），Cur-PDA NPs的分散度升高（PDI：0.138），可能是因為Cur具有較強的疏水性和較差的溶解度.此外，Ag NPs的修飾使納米顆粒的粒徑進一步增大至503.20 nm，由于納米銀具有良好的水溶性，可明顯改善載藥納米顆粒的分散性（PDI：0.119），較低的PDI值表明Cur-PDA@Ag NPs在尺寸可變性方面表現出相對較小的分散性^[14].

由圖2（b）可知，Cur NPs的Zeta電位為-30.10±0.042 mV，具有比PDA NPs（-26.23±0.047 mV）更強的負電勢，因此，Cur-PDA NPs的負電荷多于未載藥的PDA NPs，為-29.17±0.051 mV，與文獻中所述較為一致^[15].經Ag NPs修飾后，Zeta電位為-19.73±0.414 mV，表明Ag NPs的沉積提高了PDA NPs的電負性，納米顆粒性質相對穩定.

圖2（c）表明，Cur∶PDA=1∶15時，姜黃素的包載率最高，為29.61%.Cur的紫外光譜在425 nm處顯示出吸收峰，這是姜黃素的特征峰^[16].圖2（d）顯示Cur的特征峰出現在Cur-PDA NPs和Cur-PDA-Ag NPs的光譜中，表明Cur成功負載至PDA NPs中，并且Ag NPs的修飾并未破壞Cur和PDA的結合.

2.2 納米顆粒的SEM圖像

在堿性條件下，聚多巴胺可通過自氧化聚合生成，同時，姜黃素作為疏水性光敏劑，可在π-π堆積和氫鍵作用下負載至PDA NPs中，合成Cur-PDA NPs^[17].將姜黃素和聚多巴胺加入硝酸銀堿性溶液中，由于聚多巴胺和姜黃素中含有鄰苯雙酚基團和多酚類物質，可通過表面靜電吸附[Ag（NH3）2]⁺并原位還原，進而在Cur-PDA NPs 上綠色合成銀納米粒子（Cur-PDA@Ag NPs）.由圖3可以看出，已經成功地合成了粒徑均勻、結構致密、分散性較好的PDA、Cur-PDA、Cur-PDA@Ag NPs，且納米顆粒的尺寸范圍均在300～550 nm之間，表面形貌改變不明顯.

2.3 水凝膠的合成與表征

圖4（a）展示了水凝膠的合成路徑，用雙管注射器將兩種溶液按1∶1（體積比）混合成功得到OQ水凝膠.接著，通過FTIR對QCs、ODex和OQ水凝膠的化學結構進行表征，如圖4（b）所示.QCs中1 477.84 cm^-1的明顯特征峰歸屬于季銨基團的特征峰，表明季銨基團成功接枝到殼聚糖主鏈上.與Dex相比，ODex在1 733.87 cm^-1處產生新峰，為醛基（-C=O）鍵的伸縮振動，表明有醛基產生，葡聚糖成功氧化.此外OQ水凝膠的紅外光譜在1 560.89 cm^-1處有一峰，該峰表示亞胺結構（C-N）處于伸縮振動狀態.亞胺基團是由季銨化殼聚糖中的伯胺基團和氧化葡聚糖中的醛基形成希夫堿反應產生的.水凝膠中1 733.87 cm^-1的減弱峰也驗證了ODex中的醛基（-C=O）被部分消耗，結果表明OQ水凝膠網絡成功形成.由圖4（c）可看出，該水凝膠具有一定的可注射性，可作為后續負載藥物顆粒的良好基質.

2.4 納米粒對凝膠化時間的影響

氧化葡聚糖的醛基和季銨化殼聚糖的氨基之間進行反應形成共價希夫堿鍵，形成水凝膠.由表1可知，不同納米顆粒會對水凝膠的凝膠化時間產生影響.結果表明：與對照組OQ相比，加入PDA NPs后凝膠時間縮短，表明氧化葡聚糖的醛基可能與聚多巴胺的氨基偶聯.隨著載藥納米顆粒的加入，OCP凝膠時間較OP縮短，這可能是因為姜黃素中的活性基團進一步與凝膠基質結合，加快成膠速度.另外，水凝膠在堿性環境下制備獲得的PDA NPs與QCS之間的非共價相互作用（氫鍵和靜電效應）也有助于形成穩定的水凝膠網絡^[18]，OCPA2凝膠化時間最短.但隨著Cur-PDA@Ag NPs濃度的升高，OCPA3成膠速度減慢，可能是因為氧化葡聚糖中的醛基已被消耗完全，成膠過程中共價鍵比例降低，成膠質量也有所下降.

2.5 水凝膠的溶脹分析

較好的傷口敷料可以更好地吸收傷口部位的滲出液.如圖5所示，在室溫下評估了六種水凝膠的溶脹能力.從圖中可以看出，各水凝膠樣品均在前25 min內迅速吸水，之后吸水率趨于平緩，35 min后達到溶脹平衡.浸泡35 min后，OQ、OP、OCP、OCPA1、OCPA2、OCPA3水凝膠的溶脹率均在1 500%～2 200%之間，與未載藥水凝膠相比，含有納米顆粒組分的水凝膠表現出較低的溶脹度，這可能是由于水凝膠網絡中的交聯度較密集，導致其吸水率較低.OCPA2溶脹率大致為干重的17倍，與其他相比較低，這可能是因為增加交聯度會阻礙水擴散到水凝膠中，同時水更難從緊密的網絡中流出，有利于維持修復傷口所需的濕潤環境^[19].由于多糖基水凝膠具有很高的親水性，大部分液體都能被多孔水凝膠吸收，因而具有吸收創面滲出物的能力.

2.6 水凝膠的流變及自愈合性能分析

水凝膠的力學及粘彈性能是作為傷口敷料的重要特征.流變測試表明，在應變掃描范圍內，G′的值始終大于G″，這是水凝膠材料的彈性特征^[20].由于這些水凝膠具備密集有序的大孔，孔與孔間的內隔可以吸收、抵抗和分散外力的大部分能量，進而起到防止水凝膠破裂的作用.

由圖6（a）可知，與其他水凝膠相比，OQ水凝膠的儲能模數（G′）最低，為1 038.57 Pa，隨著PDA、Cur-PDA、Cur-PDA@Ag NPs的引入，水凝膠的G′逐漸增大，其中OCPA1、OCPA2和OCPA3的G′分別為3 153.051 Pa、4 272.092 Pa和3 287.351 Pa，約為OQ水凝膠的3倍，G′值的顯著增加可能是由于Cur-PDA@Ag NPs均勻分散在水凝膠中，可以與水凝膠網絡相互作用，作為交聯位點，減弱鏈的活動性，提高彈性模量，增強水凝膠的網絡結構.同時，在掃描過程中，每個樣品的G′值均處于相對穩定的狀態，沒有松弛，這表明水凝膠網絡具有很好的穩定性^[21].

水凝膠樣品的角頻率-粘度曲線如圖6（b）所示.粘度隨角頻率的增加而降低，表現為粘彈性固體的剪切稀化行為.此外，OCPA2水凝膠粘度從5 671.83 Pa.s迅速下降到7.966 15 Pa.s，呈現剪切變稀特性，且該水凝膠能夠承受100%的應變而不出現明顯的損傷，表明它具有出色的壓縮承受能力，用作傷口敷料時，可能會更好地保護受傷組織免受剪切機械力的損害^[22].

圖6（c）顯示制備了兩種顏色的水凝膠片，然后將其接觸，每隔3 h觀察水凝膠的愈合情況，15 h后水凝膠片的邊界變得模糊，24 h后逐漸恢復為水凝膠的原始形狀.如圖6（d）所示，愈合后的水凝膠在施加外力后可以拉伸為自然狀態的3倍，且該水凝膠在一次性手套和玻璃板上表現出較強的組織粘附性，這說明該水凝膠在用于組織缺損修復時，能較好的附著在組織表面.

2.7 載藥水凝膠的微觀分析

水凝膠的多孔特性不僅適用于輸送藥物和氧氣，還可用于吸收傷口表面的大量滲出物并減少感染，進而作為功能劑納入醫用敷料用途^[23].通過掃描電子顯微鏡分析水凝膠的微孔結構，如圖7（a）～（f）所示，所有制備的水凝膠均顯示出微米級多孔均勻結構，沒有任何裂紋或分離.與OQ水凝膠相比，OP、OCP、OCPA1、OCPA2和OCPA3的孔隙率逐漸增加，SEM圖像顯示出更均勻的形態.Jithendra P等^[24]也報道了將AV添加到膠原/殼聚糖水凝膠中的類似結果.且隨著Cur-PDA@Ag NPs濃度的增加，水凝膠的孔徑大小排序為：OCPA1＞OCPA2＞OCPA3，這可能是由于較高濃度的Cur-PDA@Ag NPs和基質之間的交聯密度增加，導致聚合物-填料界面中存在一些空隙，從而增加了水凝膠的孔隙率，這種形態可以改善水凝膠的流變性能，該結果與流變結果相一致.

2.8 水凝膠抑菌效果測定

理想的創面敷料應具有固有的抗菌活性，以有效地保護創面免受外界細菌的侵害，并具備殺死創面部位細菌的能力.圖8（a）為PBS和水凝膠分別與菌液共培養24 h后涂板的直觀圖，由圖8（b）可知，凝膠組對金黃色葡萄球菌的存活率分別為：OQ（0.010 73%）、OP（0.009 46%）、OCP（0.008 98%）、OCPA1（0.004 36%）、OCPA2（0.002 07%）、OCPA3（0.001 09%），均顯著低于PBS對照組.同樣，凝膠組OQ（0.032 87%）、OP（0.018 98%）、OCP（0.011 64%）、OCPA1（0.006 11%）、OCPA2（0.001 24%）、OCPA3（0.000 29%）對大腸桿菌的存活率也遠低于PBS組.可見，本研究所制備的納米粒增強型水凝膠對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌效果遠高于以前報道的PDA-PAM/Mg²⁺水凝膠（約10%）^[6].此外，不同濃度的Cur-PDA@Ag NPs載入水凝膠的抗菌效果具有比OQ、OP、OCP更好的抗菌活性，以上數據說明Ag NPs的加入顯著提高了水凝膠自身的抗菌作用^[25]，使得OCPA2水凝膠具有優異的抗菌性能.

3 結論

本文研制了一系列具有抗菌、自愈合和粘彈性等多種功能的水凝膠.以Dex和Cs為原料，制備分別含有醛基和氨基的ODex和QCs，在希夫堿鍵和氫鍵的相互作用下，成功地合成了具有良好彈性、自愈和粘附性能的OQ水凝膠.更重要的是，通過添加綠色合成的Cur-PDA@Ag NPs，極大的縮短了OCPA2的成膠時間（36±2 min縮短到1±1 min），提高了水凝膠的粘彈性能.

結果表明，含有PDA的水凝膠對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌都展現出了良好的抗菌效果，尤其是OCPA，其中OCPA2對金黃色葡萄球菌的存活率為0.002 07%，對大腸桿菌的存活率為0.001 24%.

綜上所述，本研究所制成的多功能OCPA2水凝膠具有成膠速度快、粘彈性好、降低細菌感染等特點，有望作為促進傷口愈合的新型敷料，以期在未來的臨床輔助治療中得到應用.

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【責任編輯：蔣亞儒】