丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿對腦小血管病認知障礙患者腦微循環及神經細胞因子的影響

【摘要】 目的：探討在腦小血管病認知障礙患者中應用丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿的效果。方法：選取蘇州明基醫院2023年5月—2024年4月收治的60例腦小血管病認知障礙患者，隨機分為對照組（n=30，予以丁苯酞氯化鈉注射液治療）與研究組（n=30，予以丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿治療）。比較兩組腦微循環[腦血管動態阻力（DR）、臨界壓力（CP）、血腦屏障通透性]、氧化應激[晚期糖基化終末產物（AGEs）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、親環蛋白A（CyPA）]、神經細胞因子[神經元特異性烯醇化酶（NSE）、神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）]、認知狀態[簡易智力狀態檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）]，并記錄兩組不良反應發生情況。結果：治療后，研究組DR、血腦屏障通透性均低于對照組，CP較對照組高（Plt;0.05）；研究組治療后AGEs、CyPA均低于對照組，GSH-Px較對照組高（Plt;0.05）；研究組治療后NSE低于對照組，BDNF、NGF均較對照組高（Plt;0.05）；研究組治療后MMSE、MoCA評分均高于對照組（Plt;0.05）；研究組不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿可改善腦小血管病認知障礙患者腦部微循環，減輕氧化應激，調節神經細胞因子水平，減輕認知障礙，且用藥安全性較高。

【關鍵詞】 丁苯酞氯化鈉注射液 己酮可可堿 腦小血管病 腦微循環 神經細胞因子 認知障礙

Effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection Combined with Pentoxifylline on Cerebral Microcirculation and Nerve Cytokines in Patients with Cognitive Impairment of Cerebral Small Vascular Disease/ZHANG Zengping， WANG Weijia， LI Li， GUO Xiaoying， ZHOU Bei， ZHANG Yaya， ZHANG Yulei， YAN Chang， MA Yiqian， YUAN Qingfang. //Medical Innovation of China， 2025， 22（09）： 0-036

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Pentoxifylline in patients with cognitive impairment of cerebral microvascular disease. Method： A total of 60 patients with cognitive impairment of cerebral small vascular disease admitted to Suzhou Benq Hospital from May 2023 to April 2024 were selected and divided into control group （n=30， treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection） and study group （n=30， treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Pentoxifylline） by random number table method. Cerebral microcirculation [cerebral vascular dynamic resistance （DR）， critical pressure （CP）， blood-brain barrier permeability]， oxidative stress [advanced glycation end products （AGEs）， glutathione peroxidase （GSH-Px）， cycliphilin A （CyPA）]， nerve cytokines [neuron-specific enolase （NSE）， nerve growth factor （NGF）， brain-derived neurotrophic factor （BDNF）]， cognitive status [mini-mental state examination （MMSE）， Montreal cognitive assessment （MoCA）] were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions in both groups were recorded. Result： After treatment， DR and blood-brain barrier permeability of the study group were lower than those of the control group， CP was higher than that of the control group （Plt;0.05）. After treatment， AGEs and CyPA in study group were lower than those in control group， and GSH-Px was higher than that in control group （Plt;0.05）. After treatment， NSE in the study group was lower than that in the control group， BDNF and NGF were higher than those in the control group （Plt;0.05）. After treatment， MMSE and MoCA scores of the study group were higher than those of the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group and the control group （Pgt;0.05）. Conclusion： Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Pentoxifylline can improve the cerebral microcirculation， reduce oxidative stress， regulate the levels of nerve cytokines and reduce cognitive impairment in patients with cerebral small vascular disease， and the drug safety is high.

[Key words] Butylphthalide and Sodium Chloride Injection Pentoxifylline Cerebral small vascular disease Cerebral microcirculation Nerve cytokines Cognitive impairment

First-author's address： Department of Neurology， Suzhou Benq Hospital， Suzhou 215011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.09.008

腦小血管病作為腦部血管病變，可累及腦內毛細血管、穿支動脈、微靜脈等，患者多為中老年人群，病情進展后可造成腦血管網微循環異常，導致其出現認知功能障礙，增加家庭及社會負擔[1]。目前，臨床針對腦小血管病認知障礙患者暫無特效藥物，只能通過糾正腦部缺血、改善微循環等對癥處理緩解其癥狀[2]。丁苯酞氯化鈉注射液主要成分為丁苯酞，是一種人工合成的消旋體，可調節腦部血流速度，對腦部血液循環有一定改善作用，近年來在腦小血管病治療中運用廣泛[3]。有研究指出，腦小血管病患者出現的認知障礙情況與腦部微循環異常、神經血管單元受損有關，單獨應用丁苯酞氯化鈉注射液對其腦部神經血管單元的修復作用有限，難以達到理想治療效果[4]。己酮可可堿屬于非特異性磷酸二酯酶抑制劑，主要用于治療多種血管疾病，能夠對神經血管的耦連進行調控，并發揮抗氧化應激、抗炎等作用，可實現對神經血管單元的有效保護[5]。基于此，本研究探討丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿對腦小血管病認知障礙患者腦微循環及神經細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取蘇州明基醫院2023年5月—2024年4月收治的60例腦小血管病認知障礙患者。（1）納入標準：①符合文獻[6]《中國腦小血管病診治專家共識2021》中腦小血管病診斷標準；②蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[7]評分lt;26分；③首次發??；④肝臟、腎臟等重要臟器功能正常；⑤臨床資料完整。（2）排除標準：①存在腦部腫瘤或顱腦外傷；②凝血功能異常；③對研究中使用的藥物過敏；④精神疾病史。以隨機數字表法分組：對照組（n=30）與研究組（n=30）。本研究經本院醫學倫理委員會審批，獲得納入患者的知情同意。

1.2 方法

（1）對照組靜脈滴注100 mL丁苯酞氯化鈉注射液（生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20100041，規格：100 mL︰丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），2次/d，持續治療4周。（2）研究組予以丁苯酞氯化鈉注射液（用藥劑量、方法均同對照組）+己酮可可堿注射液（生產廠家：哈爾濱三聯藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H200330670，規格：5 mL︰0.1 g）治療，100 mg己酮可可堿注射液溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d，持續治療4周。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 腦微循環 于治療前、治療4周后，以腦血管功能檢測儀（上海神州高特醫療設備有限公司）對腦血管動態阻力（DR）、臨界壓力（CP）進行檢測，血腦屏障通透性則用伊文思藍熒光法測定。

1.3.2 氧化應激 于治療前、治療4周后，取兩組空腹靜脈血5 mL，經離心處理后，以酶聯免疫吸附試驗測定晚期糖基化終末產物（AGEs）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），親環蛋白A（CyPA）則以散射比濁法檢驗，試劑盒購自天津阿斯爾生物科技有限公司。

1.3.3 神經細胞因子 于治療前、治療4周后，取兩組空腹靜脈血5 mL，離心處理后經全自動酶標儀（山東優云譜光電科技有限公司）及酶聯免疫吸附試驗對神經元特異性烯醇化酶（NSE）、神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）表達進行檢測。

1.3.4 認知狀態 比較治療前、治療4周后兩組MoCA、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分。MoCA總分為0～30分，lt;26分說明存在認知功能障礙。MMSE總分為0～30分，根據受測者學歷，文盲≤17分、小學≤20分、中學及以上學歷≤24分提示認知障礙[8]。MMSE、MoCA評分越高提示認知功能越佳。

1.3.5 不良反應 觀察治療期間兩組不良反應發生情況，包括頭痛、皮疹、腹瀉、腹脹、頭暈等。

1.4 統計學處理

以SPSS 26.0軟件分析數據。BDNF、NSE等符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；性別、受教育程度等計數資料用率（%）表示，以字2檢驗。Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料對比

對照組男17例，女13例；年齡58～81歲，平均（68.94±4.76）歲；病程5～21個月，平均（13.45±3.19）個月；受教育程度：小學8例，初中15例，高中及以上7例。研究組男19例，女11例；年齡56～82歲，平均（69.27±4.59）歲；病程6～

23個月，平均（13.74±3.28）個月；受教育程度：小學9例，初中13例，高中及以上8例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組腦微循環指標對比

兩組治療前CP、DR及血腦屏障通透性比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組DR、血腦屏障通透性均較治療前降低，CP均較治療前升高，研究組DR、血腦屏障通透性均低于對照組，CP較對照組高（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組氧化應激指標對比

治療前兩組AGEs、CyPA、GSH-Px比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組AGEs、CyPA均較治療前降低，GSH-Px均較治療前升高，研究組AGEs、CyPA均低于對照組，GSH-Px較對照組高（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組神經細胞因子對比

兩組治療前NSE、NGF、BDNF比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組NSE均較治療前降低，NGF、BDNF均較治療前升高，研究組NSE低于對照組，BDNF、NGF均高于對照組（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組認知狀態對比

治療前兩組MMSE、MoCA評分比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組MMSE、MoCA評分均高于治療前，研究組MMSE、MoCA評分均高于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應對比

研究組及對照組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（字2=0.144，P=0.704），見表5。

3 討論

認知障礙可直接對患者日常生活及社會交往造成負面影響。相關研究表明，腦小血管病患者腦部微循環狀態異常，可引發腦白質損傷，導致神經細胞因子表達失衡，進而出現認知障礙情況[9]。因此，如何有效改善腦部微循環狀態、神經細胞因子表達是目前臨床治療腦小血管病的研究重點。丁苯酞氯化鈉注射液是臨床治療腦小血管病的常規藥物，具有抗血小板聚集、抗血栓的雙重作用，有助于改善腦部血流狀態，但單獨用藥對患者神經細胞因子的保護作用不足，難以達到理想治療效果[10]。

己酮可可堿近年來在多種血管疾病的治療中應用，可改善受損紅細胞的變形能力，降低血液黏稠度，促使血液流變特性得到改善，增加腦部營養性微循環，發揮對神經細胞因子的保護作用[11-12]。然而，對于己酮可可堿和丁苯酞氯化鈉注射液在腦小血管病中的聯合應用，既往研究較少。本研究結果顯示，治療后，研究組DR、血腦屏障通透性均低于對照組，CP較對照組高，提示在丁苯酞氯化鈉注射液基礎上加用己酮可可堿能改善腦小血管病認知障礙患者腦部微循環狀態。分析原因為，己酮可可堿屬于甲基黃嘌呤衍生物，可增加纖溶活性，促使紅細胞變形能力增強，并提升毛細血管及動脈血流量，與丁苯酞氯化鈉注射液合用可通過不同機制發揮作用，改善腦部能量代謝，加速微血管的再生，進而達到改善腦部微循環狀況的目的[13-14]。有研究指出，腦部微循環異常可影響血腦屏障，導致其通透性增加，誘發神經膠質細胞分泌的細胞因子數量增多，從而致使氧自由基釋放，加重氧化應激損傷[15]。AGEs是蛋白質非酶促糖化的最終產物，與氧化應激反應呈正相關，對慢性退化性疾病的發生、發展均有推動作用。CyPA屬親免蛋白家族，其表達升高可造成血管內膜增生，誘發氧化應激。GSH-Px是機體內重要的過氧化物分解酶，可保護細胞膜結構的完整性，以防止其受過氧化物的干擾。在本研究中，研究組治療后AGEs、CyPA均低于對照組，GSH-Px較對照組高，說明丁苯酞氯化鈉注射液與己酮可可堿聯合應用有利于減輕氧化應激反應。究其原因為，己酮可可堿能夠改善患者腦部血液循環，降低神經缺血程度，并發揮對線粒體功能的有效保護，調節血管功能，可抑制超氧化自由基的產生，丁苯酞氯化鈉注射液則能促進中樞神經功能損傷修復，調整能量代謝狀態，兩者聯合可減輕氧化應激損傷[16-17]。

氧化應激作為導致腦小血管病患者出現認知障礙的重要病理機制，可造成神經元氧化損傷[18]。在本研究中，研究組治療后NSE低于對照組，BDNF、NGF均較對照組高，且MMSE、MoCA評分均高于對照組，表明丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿能實現對神經細胞因子的有效調節，從而為腦小血管病認知障礙患者認知功能的改善提供積極助力。究其原因為，己酮可可堿具有改善血液凝滯狀態、抑制血小板聚集的作用，可增加腦部血流供給，以減少或避免神經細胞壞死，使細胞的完整性得到良好保護[19]。李姝潔等[20]在動物實驗中發現，己酮可可堿能通過抑制海馬細胞天冬氨酸蛋白水解酶-3減少海馬細胞凋亡，以發揮對神經元功能的保護作用，促使患者認知功能改善。用藥安全性一直是臨床關注的重點問題，是評估用藥方案可行性的關鍵依據。在本研究中，研究組不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義，表示在丁苯酞氯化鈉注射液用藥基礎上增加己酮可可堿不會出現額外用藥風險，用藥安全性較高。分析原因可能為，己酮可可堿經靜脈給藥后主要經肝臟代謝，不與血漿蛋白結合，藥效發揮后代謝物及原型藥物均可隨尿液排出，無明顯蓄積，不會對機體造成額外影響[21]。另外，本研究納入的腦小血管病認知障礙患者僅60例，樣本量較少，且屬于單中心研究，數據可能存在一定偏倚，此為研究的局限性，應在后續擴大樣本量行多中心對照研究，為臨床治療提供更科學的依據。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯合己酮可可堿能促進腦小血管病認知障礙患者腦部微循環狀態改善，減輕氧化應激，調節神經細胞因子水平，實現減輕認知障礙的目的，且用藥安全性較高。

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（收稿日期：2024-07-08） （本文編輯：陳韻）