金屬有機分子籠在生物醫學方面的應用進展
2025-04-12 00:00:00張雪令狐鑫焦靜靜
上海師范大學學報·自然科學版 2025年1期
摘""要："金屬有機分子籠（MOCs）是由金屬離子或離子簇與有機配體通過自組裝形成的離散籠狀配合物，這類材料因其獨特的幾何結構、豐富的內部空間和非共價封裝能力，成為生物醫學領域的新興材料. 近年來，MOCs因其高度的可設計性和多功能性，在臨床診斷及腫瘤治療等方面展現出了巨大的應用潛力. 文章綜述了MOCs在生物醫學領域的最新研究進展，特別是其在臨床診斷和腫瘤治療中的應用.
關鍵詞："金屬有機分子籠（MOCs）；"離散籠狀配合物；"生物醫學；"臨床診斷；"腫瘤治療
中圖分類號："O 621.3；"R 730.59 "文獻標志碼："A "文章編號："1000-5137（2025）01-0062-12
Application progress of metal-organic cages in biomedicine
ZHANG Xue，"LINGHU Xin，"JIAO Jingjing*
（College of Chemistry and Materials Science，"Shanghai Normal University，"Shanghai 200234，"China）
Abstract："Metal-organic cages （MOCs）"are discrete cage complexes formed via self-assembly of metal ions or polynuclear clusters with organic ligands. MOCs have become emerging materials in the biomedical domain owing to their distinctive geometric architecture，"rich internal space，"and non-covalent encapsulation ability. Over recent years，"MOCs have shown significant potential in clinical diagnosis and tumor treatment due to their exceptional designability and multifunctional property. This review aims to summarize the most recent research progress of MOCs in the biomedical field，"especially their applications in clinical diagnosis and tumor treatment.
Key words："metal-organic cages （MOCs）；"discrete cage complexes；"biomedical science；"clinical diagnosis；"tumor treatment
0 "引"言
由金屬離子和有機配體通過配位驅動自組裝而成的金屬有機分子籠（MOCs）因其獨特的性能引起了人們的廣泛關注［1］. MOCs形成離散的而非擴展的結構，具有特定的空腔、納米級尺寸和對稱的幾何形狀，因此通過調整金屬離子和有機配體，及它們的空腔、窗口大小和化學環境，可以很容易地得到具有不同性質及形狀的MOCs，實現所需的功能［2］. 離散型金屬籠結構的合成通常采用“自下而上”的方法，在構建MOCs，特別是具有多面體形狀時，金屬中心（離子或團簇）一般起頂點作用，有機配體會根據結合數目和位點的不同充當邊或面［3］，合成方法包括：經典溶液合成法、溶劑熱合成法［4］和后修飾法［5］. 將所合成的MOCs整合到高度對稱的納米材料中，可應用于催化［6］、氣體吸附、分子傳感、分離、臨床診斷、抗癌、活性物質穩定等領域［7-9］.
近年來，MOCs的生物應用已成為研究熱點［10］，其與金屬有機框架（MOFs）相比，具有明確的離散結構且更易于通過配體修飾從而實現功能化［11］. 并且大多數MOCs在各種溶液介質中具有良好的溶解度，因此賦予了它們更好的生物相容性［12］，在體內具有高通透性和滯留（EPR）效應. 由于MOCs的構建是一個自發的自組裝過程，這使得它們的相對穩定性較好，而非共價相互作用的動態特性也使金屬籠在酶模擬［13］、藥物控釋［14］等領域顯示出潛在的應用前景. 一些MOCs在外界刺激下表現出可調諧的光學特性，因此具有生物成像的潛力. 通過氫鍵、π-π堆疊、靜電作用、疏水或親水等非共價相互作用連接，MOCs和客體組成的主-客體體系比傳統的共價連接配合物更加靈活，這種獨特的主客交互使它們在腫瘤治療中具有應用潛力［15］. 根據國際癌癥研究機構的統計，2020年，全球約有1 930萬例癌癥新發病例，大概有1 000萬人因為惡性腫瘤死亡［16］. MOCs的開發為生物醫療應用開辟了一條嶄新的道路，未來其將會更好地應用于臨床診斷和腫瘤協同治療中.
1 "生物成像
具有合適空腔和特定功能的MOCs是生物體系中非常具有應用前景的載體. 然而，它們在細胞成像，特別是靶向細胞成像中的應用很少見報道. 這需要精確設計金屬籠，并且結合有效靶向，與染料分子有效主客體相互作用，以及良好的生物相容性. 最重要的是，在生物環境中絡合后，染料分子的結構和功能必須保持良好，同時符合多個條件的MOCs的設計和制備非常具有挑戰性. 經過近20年的努力，MOCs逐漸成為磁共振成像（MRI）以及熒光成像（FL）等領域中的重要成像探針.
1.1 MRI
MRI是一種復雜的診斷成像技術，它主要通過檢測射頻信號來獲取高分辨率圖像，以區分在外部磁場/無線電下的壞死組織、惡性疾病和隱形疾病，進行早期診斷. 相比計算機斷層掃描（CT）和X射線，MRI更適用于人體健康檢查，尤其是對于兒童和孕婦等敏感人群. 而MOCs作為MRI造影劑相較于傳統造影劑表現出更好的效果，這主要歸因于它們獨特的結構特征和物理化學性質：其結構允許水分子快速交換，即水分子可以迅速進出籠內的空腔，這種快速交換特性對于縱向弛豫（時間為T1）加權成像特別有利［17］，因為它增加了內球配位水分子的數量，進而提高了質子的縱向弛豫率（r1）；MOCs的結構、組成和極性是可設計和調節的，這意味著可以通過調整配體或金屬離子來優化其性能［18］；由于其三維框架結構，在生理條件下會更加穩定，不容易解離，減少了潛在的毒性風險［19］. 但目前釓（Gd）基配合物是應用最廣泛的縱向弛豫造影劑，尤其是二乙三胺五乙酸釓（Gd-DTPA）. 2020年，WANG等［20］通過鑭系（Ln）金屬離子釓/銪（Gd/Eu）和雙三齒四唑酸配體（L）制備了多種水溶性"Ln2nL3n型多面體納米籠，如圖1（a）所示. 由于Gd8L2b12多面體骨架的較高的分子量和剛性，r1高達"400.53 mmol-1·L·s-1，大概是目前臨床上使用的Gd-DTPA造影劑的100倍，如圖1（b）所示. 與Gd-DTPA相比較，"Gd8L2b12在腫瘤部位顯示出更長的保留時間及更高的分辨率，如圖1（c）所示. 這項工作展示了"MOCs 作為"MRI 造影劑的巨大潛力.
早期縱向弛豫加權MRI造影劑主要是Gd（Ⅲ）和Mn（Ⅲ）基配合物，但Gd（Ⅲ）造影劑沉積在人體內可能會導致腎源性疾病和破壞血腦屏障，因此，基于人體內源性金屬Fe（Ⅲ）所設計出的配合物被認為是它們的替代者. WANG等［21］合成了3種兒茶酚籠狀Fe（Ⅲ）配合物，它們具有良好的水溶性，如圖2（a）所示. 在1.0 T的磁場強度下，3種配合物都能夠產生縱向弛豫加權"MRI，其中配合物3的r1弛豫率最高且MRI效果最好，如圖2（b）所示，活體MRI中，配合物3在荷瘤小鼠腫瘤部位具有明顯的縱向弛豫加權成像效果，表明了Fe（Ⅲ）基MOCs在MRI中具有卓越的潛力. 2024年，DISSANAYAKE等"［22］合成了一種八面體型的Fe（Ⅲ）籠狀結構，首次將自組裝的配位籠作為高效的縱向弛豫型MRI造影劑，如圖2（c）和2（d）所示. 在該結構中，酰腙單元內的4個氧（O）原子和2個氮（N）原子作為配體，能夠穩定住處于三價狀態的高自旋Fe（Ⅲ），從而構建出一個對磷酸根離子（PO43-）、乙二胺四乙酸（EDTA）、鋅離子（Zn（Ⅱ））或轉鐵蛋白表現出極低反應活性的籠狀復合物. 實驗結果顯示，每個Fe（Ⅲ）中心的r1達到了1.8 mmol-1·L·s-1，而每個分子的總弛豫率為11 mmol-1·L·s-1，表明了這種結構具有顯著的增強MRI信號的能力.
1.2 FI
MOCs的成像功能可以通過將熒光分子整合為構建籠狀結構的組件，或是將這些熒光分子封裝進籠子的內部空間中來實現. 舉例來說，ZHOU等［23］選用高熒光性的硼二吡咯甲烷（BODIPY）作為配體，成功構建了2個發光的鉑（II）（Pt（II））基超分子三角形結構，如圖3（a）所示. 用4’，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）及異硫氰酸熒光素（FITC）染料標記細胞核和β-肌動蛋白后，結果發現這些Pt（II）基的超分子三角形不僅能夠定位在細胞質內的溶酶體中，而且由于其陽離子特性，增強了與帶負電荷的細胞膜之間的靜電吸引，表現出比單獨使用的BODIPY配體更高的細胞內化效率，如圖3（b）所示.
通過這種利用熒光團來組裝MOCs的方法，不僅保留了熒光團原有的優點，如高的量子產率和易于修飾，還提高了細胞對這些結構的攝取量，從而有利于光學成像的應用. 此外，MOCs內部明確的空腔同樣可以用于封裝熒光團，以實現光學成像的目的. 2020年，ZHU等［24］開發了一個金屬籠狀結構的配合物，不同類型的配體相互連接，從而使該金屬籠獲得了雙色發光的獨特性質，如圖3（c）所示. 這種MOCs在低氧環境中展現出顯著增強的紅色磷光，其強度提高了48倍，同時缺氧環境下，藍色熒光的變化則微乎其微，如圖3（d）所示. 動物實驗結果表明，由金屬籠制備出的自組裝納米粒子不僅能有效定位腫瘤區域的低氧情況，還能作為化療藥物載體發揮作用. 這款新型MOCs憑借其優秀的成像功能及抗腫瘤療效，預示著它在未來醫療領域中將擁有廣泛的應用價值.
DONG等［25］設計并合成了新穎的包含聚集誘導發光（AIE）四苯基乙烯分子（TPE）轉子的鋯（IV）基配位籠，如圖4（a）所示，這些配位籠外表面的苯環轉子可以通過諸如溫度和黏度變化或與不同大小的分子相互作用等刺激因素，從而有效地受到限制，進而激發強烈的AIE效應. AIE活性籠的發射強度可以通過各種刺激得到很好的控制，包括正己烷分數、黏度和不同大小的揮發性有機化合物客體（NUS-100，NUS-101），如圖4（b）利用"AIE 性能籠子成功應用于活細胞成像，如圖4（c）. 相比于其他超分子結構的配位籠，它們在生物領域內展現出了獨特的優勢：它們在細胞內部環境中保持極高的穩定性，可以產生非常亮的熒光信號，且對細胞的毒性很低，非常適合用作生物工具. 該研究證明基于AIE配體的熒光配位籠有望在癌癥細胞的實時監測、藥物傳輸系統，以及光動力療法（PDT）等眾多生物相關領域得到應用.
此外，GUO等［26］通過將鄰二氮菲（phen）配體引入到Ln4L4結構中，合成了一種高度穩定的發光銪（III）四面體籠（Eu4L4）（phen）4，如圖5（a）和5（b）所示. 這種剛性的平面共軛配體不僅增強了四面體籠的結構剛性，還優化了phen配體的三重態與銪（III）激發態之間的能量匹配，促進了高效的能量傳遞. 當使用無毒且生物兼容的PF127共聚物封裝后，（Eu4L4）（phen）4@F127展現出了優秀的生物相容性、低細胞毒性以及細胞成像的能力，如圖5（c）所示. 該研究也提供了一種簡易且堅固的方法來構建具有優越穩定性和發光特性的鑭系四面體籠.
2 "治"療
目前，小分子金屬類藥物在臨床應用方面取得了巨大的成就，特別是Pt類抗腫瘤藥物在癌癥化療中已取得了良好應用效果［27-28］. 然而，這些Pt類藥物仍面存在選擇性差、毒副作用大、耐藥性強、體內吸收/滯留差、治療效果難以實時監測等問題，很大程度限制了其在臨床上的廣泛應用. MOCs作為一種多功能載體，擁有較大的空腔，能夠容納多個客體分子或藥物分子，實現較高的載藥量；且裝載方式多樣化，不僅可以物理包封小分子藥物，還可以通過共價鍵或其他化學鍵合的方式固定生物大分子，如蛋白質、抗體或核酸等. 例如，攜帶治療組件光敏劑用于PDT及光熱療法（PTT），這不僅能提高療效，還減少耐藥性和副作用的發生幾率.
2.1 PDT
PDT是一種有效的非侵入性治療各種疾病的方法，依賴于光、光敏劑和氧氣（O2）的結合來產生細胞毒性活性氧（ROS），從而損傷惡性組織. 然而，疏水光敏劑存在嚴重的聚集現象，因此，設計具有高單線態氧（1O2）量子產率的光敏劑仍然具有挑戰性. 為了解決此類問題，YU等［29］利用多組分配位驅動自組裝方法，使用5，10，15，20-四（4-吡啶基）卟啉（TPP）、順式雙（三乙基膦）鉑（II）雙（三氟甲磺酸鹽）（（PEt3）2Pt（OTf）2，cPt）和對苯二甲酸二鈉（DSTP）作為構建單元，構建了一種有機Pt（II）金屬籠M，隨后將金屬籠M負載了兩種特定的兩親性嵌段聚合物mPEG-b-PEBP和RGD-PEG-b-PEBP，使其最終構成Pt（II）金屬籠納米顆粒（MNPs），如圖6（a）所示. 其具有微流成像（MFL）、MRI及正電發射斷層成像（PET）三模態成像的能力，可以精確定位診斷腫瘤，如圖6（b）所示，并實時監測MNPs的傳遞、生物分布和排泄，且單次治療后腫瘤消融無復發情況. 這項研究展示了如何利用先進的納米技術和多模態成像手段構建一個高效、安全且智能響應的腫瘤診療平臺.
2022年，LIU等［30］開發了一種由多個銥（III）（Ir（III））金屬基團組成的單光子/雙光子激發［Pd4Ir8］16+超分子籠（MOC-53），它可以快速被癌細胞吸收，并定位在線粒體中，具有超高的單線態產氧效率（84%）. 在雙光子照射下，腫瘤內注射MOC-53后的小鼠腫瘤體積生長明顯受到抑制，展現出超高的PDT能力，如圖7所示. 這一研究成果代表了PDT領域的一項重要進展，特別是對于難以觸及或侵襲性強的腫瘤類型，若進一步研究和優化，將有望成為未來癌癥治療的重要工具.
基于該領域已有的研究，HE等［31］開發了一種水溶性亞鐵MOCs的新穎腫瘤治療納米材料FM@OXA-PEG，它不僅能夠攜帶亞鐵離子，還能有效地遞送化療藥物. 實驗結果表明，無論是體外還是體內測試，FM@OXA-PEG都表現出對正常組織極低的毒性和對腫瘤細胞高效的殺傷能力，特別是在結合CT和增強型化學動力學治療（CDT）時效果顯著，如圖8所示. 此外，亞鐵金屬籠（FM）在生理條件下能維持其結構穩定性和亞鐵狀態. FM@OXA-PEG納米平臺結合了化療和增強CDT的優點，不僅提高了癌癥治療的有效性，還減少了全身副作用，特別適用于那些對常規化療不敏感或已產生耐藥性的腫瘤類型，為開發新型抗癌手段提供了新的思路.
2.2 PTT
PTT作為一種非侵入性的治療方法，具有不良反應小、特異性高、可重復治療等優點［32］，與腫瘤傳統的治療方式相比，其展現出了顯著的優越性. 近年來，基于MOCs的PTT方式逐漸進入人們的視野. 2022年，YIN等［33］選用近紅外吸收的BODIPY配體與菲烷結構的雙鉑（II）單元作為基本組件，構建了菱形金屬籠（M），并進一步用F127共聚物進行封裝，合成出了適應生物環境的F127/M納米顆粒，如圖9（a）所示. 該納米顆粒具有36%的高光熱轉換效率和穩定的光熱性能，如圖9（b）所示. 體內實驗結果表明，該納米顆粒展現了出色的抗腫瘤PTT效果，如圖9（c）所示. 這項研究提出了一種巧妙的方法，即利用MOCs中的BODIPY功能單元作為兼具診斷和治療雙重功能的試劑，為成像引導的PTT劑的設計提供了新的靈感. 2022年，QIN等［34］精心設計了一個具有強烈D-A-D效應的AIE活性骨架，利用4個配位點的多齒有機配體（DTTP）與（PEt3）2Pt（OTf）2結合，最終形成了離散Pt6L3型金屬籠（C-DTTP），如圖9（d）所示. 該金屬籠在NIR-II波段顯示出高效的熒光性能，不僅繼承了配體優秀的光熱轉換特性，還在ROS生成方面表現卓越，"這些特性使其具有良好的生物相容性和穩定性，能夠通過近紅外熒光/光熱雙成像引導的PDT /PTT協同治療，如圖9（e）所示. 此研究不僅推動了超分子治療診斷領域的發展，還為構建應用于生物技術領域的熒光超分子配合物奠定了重要基礎.
3 "總結與展望
綜上所述，金屬藥物應用于臨床已有50多年的歷史，研究人員正在不斷改進和解決第一代藥物中的副作用、耐藥性、給藥方式等問題，這是臨床診斷和治療轉化的關鍵. 具有優異熒光性質的有機配體，特別是染料分子的引入，賦予了MOCs高時空分辨率的成像性能，極大地提高了腫瘤診斷的效率. MOCs作為一種新型納米材料，在腫瘤診療方面展示了諸多優勢，包括高效的藥物遞送、多模態成像能力和協同治療的潛力. 然而要實現其臨床轉化，還需解決一些關鍵問題，目前的研究主要集中在可見光區域，這一局限性導致成像結果和治療效果受到短波段光較低穿透能力的影響. 除此之外，還面臨著生物安全性、體內穩定性和靶向特異性等方面的挑戰. 隨著研究的深入和技術的進步，相信MOCs將在未來的個性化醫療時代扮演越來越重要的角色.
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（責任編輯：郁慧，包震宇）
基金項目："上海市晨光計劃（18CG48）；"上海市科技揚帆計劃（19YF1436100）；"國家自然科學基金青年基金（21901164）
作者簡介："張"雪（1997—），"女，"碩士研究生，"主要從事籠狀鐵配合物的設計合成及磁共振成像方面的研究. E-mail："14785991012@163.com；"令狐鑫（1999—），"女，"碩士研究生，主要從事設計合成釓基卟啉金屬有機框架及磁共振成像方面的研究. E-mail："rosel0919@163.com
* 通信作者："焦靜靜（1989—），"女，"副教授，"主要從事具有生物相容性超分子籠的設計組裝和應用方面的研究. E-mail："jiaojj@shnu.edu.cn
引用格式："張雪，"令狐鑫，"焦靜靜. 金屬有機分子籠在生物醫學方面的應用進展"［J］. 上海師范大學學報"（自然科學版中英文），"2025，54（1）：62?73.
Citation format："ZHANG X，"LINGHU X，"JIAO J J. Application progress of metal-organic cages in biomedicine ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），"2025，54（1）：62?73.
