納米材料通過引發銅死亡進行癌癥治療的研究進展

摘""要："銅死亡是一種銅（Cu）依賴的非凋亡型調節性細胞死亡（RCD）方式，其細胞學機制主要是超載的銅離子靶向線粒體中三羧酸（TCA）循環的硫辛酰化蛋白，導致鐵硫簇蛋白丟失，進而引發細胞蛋白毒性應激. 銅死亡已經被證明與包括癌癥在內的多種疾病密切相關. 自2022年其機制被闡明后，利用納米材料介導的銅死亡效應來治療疾病的相關研究也成為新的研究熱點. 文章闡述了細胞內銅代謝的過程與銅死亡的分子機制，重點介紹了目前基于納米材料誘導的銅死亡作為癌癥治療手段的研究進展，并對該領域面臨的挑戰和未來的發展方向進行討論.

關鍵詞："銅死亡；"納米材料；"癌癥治療；"協同治療

中圖分類號："O 436.1 """文獻標志碼："A """文章編號："1000-5137（2025）01-0096-11

Research progress on nanomaterial-induced cuproptosis for cancer therapy

PENG Fei，"MAO Ziyin，"CHEN Nan，"LYU Min^*

（College of Chemistry and Materials Science，"Shanghai Normal University，"Shanghai 200234，"China）

Abstract："Cuproptosis is a copper（Cu）-dependent non-apoptotic regulatory cell death（RCD）"mode，"and its cellular mechanism is that thioacylated proteins of the tricarboxylic acid（TCA）"cycle in overloaded copper ion targeting mitochondria lead to the loss of iron-sulfur cluster proteins and subsequently cellular protein toxicity stress. Cuproptosis has been proven to be closely associated with various diseases，"including cancer. Since its mechanism was elucidated in 2022，"researches related to the use of nanomaterial-mediated cuproptosis effects to treat diseases have become a new research hotspot. This article describes the process of intracellular copper metabolism and the molecular mechanism of cuproptosis，"highlights the current research progress based on nanomaterial-induced cuproptosis as a cancer therapeutic tool，"and discusses the challenges and future directions in this field.

Key words："cuproptosis；"nanomaterials；"cancer treatment；"synergistic therapy

0 "引"言

癌癥是目前導致人類死亡的主要原因之一，其特征是不受控制的癌細胞增殖和局部浸潤轉移^［1］. 現有的臨床藥物很難在不損傷正常細胞的前提下特異性地殺傷癌細胞^［2］，而選擇性地誘導癌細胞發生調節性細胞死亡（RCD）是一種很有前途的癌癥治療策略. RCD包括凋亡（Apoptosis）、焦亡（Pyroptosis）以及鐵死亡"（Ferroptosis）等多種細胞死亡機制^［3-4］. 其中，細胞凋亡作為經典的RCD途徑，被廣泛研究和應用. 然而，由于腫瘤異質性引起的耐藥性等原因，其治療效果仍未令人滿意^［5-6］，而陸續發現的包括銅死亡（Cuproptosis）在內的其他RCD機制，為誘導RCD作為癌癥治療手段提供了更多選擇^［7-11］.

近年來，隨著納米技術的發展，許多納米材料在癌癥治療領域展現出了良好的應用前景，特別是在藥物遞送和腫瘤成像方面^［12-14］. 作為藥物載體的納米材料大多可以被腫瘤細胞特異性攝取，或是在特定刺激條件下才會釋放藥物，其獨特的時空控制性有效地規避了傳統藥物的全身毒性，為腫瘤治療提供了新的前景^［15］. 目前，已經有多種銅（Cu）基納米材料被設計成新型納米載體，靶向腫瘤細胞，誘導Cu過載，引發銅死亡，為腫瘤治療提供了新的思路.

本文作者首先闡述了細胞內的銅代謝途徑及銅穩態的維持，進而介紹了銅死亡的發現和分子機制；接下來總結了納米材料通過引發銅死亡，特別是結合銅死亡，在治療機制或者治療手段上進行協同治療的研究進展；最后，討論了銅死亡作為一種新興的癌癥治療策略面臨的問題與未來發展.

1 "細胞內銅穩態的調控與銅死亡發生的分子機制

1.1 細胞內的銅代謝途徑及銅穩態的維持

在哺乳動物中，Cu是細胞代謝所必需的元素，銅穩態的失衡與多種疾病的發展有關，如門克斯病、威爾遜病、神經退行性疾病、心血管疾病和癌癥等^［16-19］，機體內的Cu過量或者Cu缺乏都會對細胞產生毒性^［20］. 因此，細胞中的銅代謝途徑受到嚴格調控. 許多分子參與細胞銅穩態的維持^［21-22］，細胞維持銅穩態的機制如圖1所示^［23］.在哺乳動物的腸細胞中，銅離子以Cu²⁺的形式存在，Cu²⁺可以通過二價金屬轉運蛋白1（DMT1）進行轉運，但不能被細胞直接利用. 因此，腸細胞產生的定位在細胞膜上的還原酶，如steap 2/3/4等，能夠將細胞表面的Cu²⁺還原為Cu⁺，再通過轉運蛋白受體1（Ctr1）轉運. 銅離子進入細胞后，被轉運到特定位置，過量的Cu⁺會被金屬硫蛋白（MT）和谷胱甘肽（GSH）等結合. Cu的細胞內運輸由銅伴侶分子進行介導，如超氧化物歧化酶（CCS）、抗氧化蛋白1（Atox1）、細胞色素c氧化酶銅伴侶17（Cox17），這些銅伴侶分子能幫助Cu到達目的地. 在細胞質中，CCS負責介導Cu⁺負載和超氧化物歧化酶1（SOD1）的激活；Atox1的作用是結合Cu⁺，并將其運送給三磷酸腺苷（ATP）酶（ATPases），包括ATP7A和ATP7B，它們在銅代謝調節中起重要作用，腸上皮細胞中的銅離子通過ATP7A直接進入血液，而肝細胞中的ATP7B則將銅離子泵入膽汁. 細胞中過量的銅離子積累會產生活性氧（ROS），導致細胞氧化損傷. 因此，過量的Cu⁺將被MT或GSH結合，幫助細胞內銅離子的濃度維持在合適的范圍內. 銅穩態的失衡與癌癥密切相關，在多種惡性腫瘤中都發現了Cu超載的現象，高水平的銅離子影響腫瘤增殖、血管生成以及轉移^［24-25］.

1.2 銅死亡的分子機制

盡管銅離子在生理和病理過程中發揮重要作用，其具體的細胞學機制尚未得到充分揭示. 研究者們對Cu在各種疾病中的治療效果進行了一系列探索. 例如，用雙硫侖（銅離子載體）、吡唑-吡啶銅配合物和無機銅治療癌細胞，均觀察到了類似的細胞形態和分子變化，表明Cu超載是癌細胞死亡的原因^［26］. 2022年，TSVETKOV等^［11］從機制上闡明了Cu依賴性細胞死亡的分子機制. 如圖2所示，用Elesclomol作為Cu²⁺的載體，將Cu²⁺運輸至線粒體，鐵氧還蛋白1（FDX1）一方面作為還原劑，將Cu²⁺還原為細胞毒性更強的Cu⁺，另一方面還可以作為硫辛酰化的上游調控因子發揮作用. Cu⁺通過直接結合三羧酸（TCA）循環途徑中的硫辛酰化蛋白，導致硫辛酰化蛋白異常聚集，并干擾呼吸鏈復合體中的鐵硫簇蛋白，引起蛋白質毒性應激反應，最終導致細胞死亡. 在研究中，7個TCA循環基因被鑒定為與硫辛酸途徑相關的基因，包括FDX1、硫辛基轉移酶1（LIPT1）、硫辛基合成酶（LIAS）、二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）（LIPT1，LIAS和DLD為硫辛酸途徑的3個關鍵酶）、二氫硫辛酰胺S-乙酰基酶（DLAT）、丙酮酸脫氫酶α1（PDHA1）和丙酮酸脫氫酶β（PDHB）（DLAT，PDHA1和PDHB為丙酮酸脫氫酶復合體的3個組分）. 體內實驗證實，銅穩態失衡引起的細胞死亡和銅離子載體誘導的細胞死亡具有相同的分子機制，這種新的細胞調節性死亡被命名為銅死亡. 作為一種Cu依賴的新型RCD形式，銅死亡為包括癌癥在內的多種疾病的治療提供了新的選擇.

2 "納米材料通過引發銅死亡進行癌癥治療

納米材料由于其小尺寸和獨特的理化性質，在腫瘤靶向、藥物遞送和多模式診療等方面具有無可比擬的優勢. 而Cu基納米材料在引發銅死亡這一新型調節性死亡、腫瘤殺傷手段方面，也得到了關注和嘗試. 多種納米材料都被報道能夠引發腫瘤細胞的銅死亡，然而目前幾乎沒有單獨利用銅死亡進行腫瘤治療的案例. 在癌癥治療中，銅死亡經常與其他的手段進行協同作用，從而提升治療效果. 一方面，銅死亡可以從機制上與其他的RCD進行協同作用，提高腫瘤細胞的殺傷效率；另一方面，從治療手段上，銅死亡可以與光療法、聲動力療法（SDT）、化學動力學療法（CDT）、免疫療法、基因治療法等臨床方式進行協同治療，以彌補這些臨床治療手段的不足. 銅死亡介導的線粒體損傷能夠增強癌細胞對于這些治療手段的敏感性，從而實現更有效的治療. 由于納米材料可以同時負載多種組分，例如小分子藥物、核酸以及銅死亡的引發劑（銅離子）等，在協同治療領域有非常廣闊的應用前景.

2.1 銅死亡與其他RCD進行協同治療

近年來，RCD 途徑作為癌癥治療開發的前景越發廣闊. RCD是癌癥治療的重要靶點，這一過程旨在清除異常細胞. 然而，由于腫瘤細胞表現出對細胞凋亡的逃避，從而導致治療耐藥性和復發現象的發生. 因此，在解決凋亡抗性的同時，聯合其他非凋亡形式的RCD方法進行協同治療，能夠解決這一問題，從而大大提升癌細胞殺傷效率.

2.1.1 銅死亡與凋亡進行協同治療

細胞凋亡是一種由凋亡小體和胱天蛋白酶（Caspases，也稱半胱天冬酶）介導的RCD過程，在維持機體內環境穩態中發揮重要作用. 在最近的一項研究中，YANG等^［27］構建了銅/硒復合材料空心納米球（Cu_2-xSe HNS），實現了銅死亡和細胞凋亡的協同作用. 該材料有高等離子體吸收能力和極高的光熱轉換效率（67%），在光照下造成腫瘤部位溫度上升，增強其內在的過氧化物酶（POD）樣活性，產生大量"ROS，激活Caspases，引發細胞凋亡. 另一方面，隨著"Cu_2-xSe HNS 被細胞內化，銅離子產生積累，并靶向線粒體中的相關蛋白，造成毒性應激，觸發銅死亡，兩種RCD機制的雙重激活最終導致癌細胞的死亡，如圖3（a）所示.

2.1.2 銅死亡與鐵死亡進行協同治療

與凋亡不同，鐵死亡是一種獨特的鐵依賴性細胞死亡形式，其主要表現為GSH生物合成的減少和GSH過氧化物酶4（GPX4）的失活，最終導致脂質過氧化（LPO）應激，引起細胞死亡. 在銅死亡的分子機制被闡明之前，已有研究證明Cu基納米材料同樣可以通過消耗細胞內GSH引起鐵死亡，因而可以利用銅死亡與鐵死亡協同作用殺傷癌細胞.

HAO等^［28］首次利用手性Cu基納米材料實現鐵死亡-銅死亡協同治療. 該工作所制備的手性納米金屬有機框架D-/L-Cu_xOS@Fe-MOF能夠消耗細胞內的GSH. 同時，納米粒子解離釋放出大量Cu（I）和Fe，從而靶向線粒體中的鐵硫簇蛋白，引發銅死亡. 并能通過Fe（II）的類芬頓反應產生大量ROS，導致脂質過氧化，發生鐵死亡. 該納米材料在癌細胞4T1荷瘤小鼠中表現出明顯的治療效果. 在另一項工作中，XU等^［29］制備了銅/鐵（Cu/Fe）混合空心非晶態金屬有機骨架（DOX@Fe/CuTH HaMOF），協同銅死亡/鐵死亡/細胞凋亡進行抗癌治療，在腫瘤細胞中，GSH和偏酸性的細胞內環境會觸發納米材料的解離，釋放的阿霉素（DOX）"不僅可以誘導細胞發生凋亡，還可以產生過氧化氫（H₂O₂）；其次，Fe²⁺/Cu⁺可以催化類芬頓反應，誘導鐵死亡，Cu⁺則可以引起線粒體損傷，誘導"DLAT 聚集，導致銅死亡. 同時，因為細胞內Cu和Fe的排出是能量ATP依賴的，而線粒體損傷引起的ATP生成減少可以下調鐵轉運蛋白（FPN 1）和銅轉運蛋白"ATP7A 的活力來進一步擾亂Cu/Fe代謝，從而持久引發銅死亡/鐵死亡，如圖3（b）所示，相關研究證明了鐵死亡與銅死亡聯合在癌癥治療中的潛力.

2.1.3 銅死亡與焦亡進行協同治療

細胞焦亡是一種促炎"RCD 通路，與炎癥小體有關，表現為細胞膜上形成孔，細胞腫脹，染色質降解，從而引發細胞死亡. ZHU等^［30］設計了多功能銅-白皮杉醇/透明質酸納米丸（Cu-Pic/HA NPs），實現了多胺耗竭引起的細胞焦亡和銅死亡協同癌癥治療. 細胞內化后，材料在細胞內降解會導致線粒體中銅離子激增，導致銅死亡和線粒體功能障礙，而且銅離子的釋放會破壞溶酶體，從而降低溶酶體膜表面的多胺轉運體ATP13A2的活性，阻斷了多胺生成的通路. 釋放出的白皮杉醇（Pic）能夠通過抑制精氨酸酶2的活性，阻斷參與細胞內多胺合成的上游通路，進一步抑制多胺合成，細胞內總多胺耗竭會觸發炎癥小體的募集，導致蛋白GSDMD裂解，引發細胞焦亡. 同時，銅死亡和細胞焦亡的發生激活了強大的免疫反應，實現協同抗腫瘤治療，有效地抑制了腫瘤生長和轉移，如圖3（c）所示. 此項工作為首例通過清除多胺來促進細胞焦亡和細胞銅死亡的治療策略，為腫瘤免疫療法提供了一種新的模板.

QIAO等^［31］合成了一種自毀性銅醌-葡糖氧化酶（GOx）納米顆粒（CQG NPs），可以同時觸發細胞焦亡和銅死亡，并激活腫瘤免疫反應，從而治療頑固的休眠腫瘤. 該納米粒子具有GPx、過氧化氫酶（catalase，CAT）、SOD、POD和"GOx等多種氧化還原酶樣活性，能夠產生ROS，激活半胱氨酸蛋白酶-1 （Caspase-1）. 此外，該納米材料還作用于核因子（紅細胞衍生2）相關因子2-醌氧化還原酶（NRF2-NQO1）通路，進而激活炎癥小體NLRP，促進炎癥反應，導致細胞焦亡. 另一方面，該材料在腫瘤細胞中發生解離，導致細胞內銅離子過載，而釋放的醌可以進一步消耗內源性銅螯合劑"GSH，進一步增強了4T1腫瘤細胞對銅死亡的敏感性. 除此之外，銅死亡和焦亡引發腫瘤微環境（TME）重新編程，解除腫瘤免疫抑制，觸發體內抗腫瘤免疫反應. 這是第一例將細胞焦亡與銅死亡進行協同治療癌癥的工作，也是第一例利用銅死亡治療休眠期腫瘤的工作.

2.2 銅死亡與癌癥治療方式協同

2.2.1 銅死亡與CDT協同

CDT是指以金屬基納米材料為催化劑，引發腫瘤細胞內的芬頓或類芬頓反應，催化H₂O₂產生羥基自由基（·OH）等強氧化性的活性物，誘導腫瘤細胞凋亡的腫瘤治療方法. Fe²⁺是一種常見的催化劑，其催化的芬頓反應在pH=2～4的高酸環境中才能快速進行，而在pH=5.5～6.5的TME中，ROS轉化效率較低. 相比之下，Cu⁺和Cu²⁺在更寬的pH值范圍內具有高催化活性. 因而，更高活性的Cu⁺同時作為化學動力學的催化劑和銅死亡的引發劑，是一種通過協同效應實現治療功效最大化的方法. 例如，ZHAO等^［32］構建了Cu²⁺和沒食子酸（GA）配位的金屬-酚網絡納米粒子（Cu-GA NPs），該材料作為氧化還原穩態破壞劑，消耗細胞內的GSH，并生成ROS，激活CDT. 同時，Cu-GA NPs被腫瘤細胞內化后，釋放的"GA 不斷消耗殘留的GSH，以實現GSH耗竭. 生成的Cu⁺催化TME中過量的H₂O₂，產生大量的ROS，并導致細胞內Cu⁺過載，引發銅死亡，從而協同殺傷腫瘤細胞. 體外和體內的測試結果均表明，該材料可以協同銅死亡和CDT，有效抑制腫瘤生長，且副作用較小.

2.2.2 銅死亡與SDT治療協同

SDT是利用超聲波對生物組織產生較強的穿透能力，激活一些聲敏藥物產生抗腫瘤效應的治療方法. SDT的治療效果受到腫瘤組織中缺氧條件和較高水平GSH的影響. CHEN等^［33］開發了一種智能細胞衍生納米機器人（SonoCu），由巨噬細胞膜包裹銅摻雜沸石咪唑骨架-8（ZIF-8）、全氟化碳和聲敏劑Ce6組成，能夠在細胞發生銅死亡的同時增強SDT，如圖4（a）所示. SonoCu通過細胞膜的偽裝增強了其腫瘤積聚和癌細胞攝取，Ce6的存在賦予材料對超聲刺激產生響應的能力，在超聲作用下，腫瘤內血流速度增加，全氟化碳中氧氣（O₂）的釋放進一步緩解了腫瘤缺氧. Cu²⁺的釋放會消耗GSH，造成細胞ROS 的積累，同時引發銅死亡，蛋白質毒性應激和代謝調節紊亂進一步增強了SDT的治療效果，這些機制共同導致癌細胞死亡. 這項研究首次提出將"SDT 與銅死亡結合用于抗癌治療.

2.2.3 銅死亡與光療法協同

光療法主要包括光熱療法（PTT）和光動力療法（PDT），是指光敏劑在特定波長的光照條件下產生"ROS 或熱量，選擇性地破壞癌細胞，用以治療腫瘤等疾病，具有精準可控激活、對非靶區組織副作用小等優點. 例如，SONG等^［34］合成了具有自主移動、改善細胞攝取和腫瘤滲透以及近紅外驅動的Cu基納米分子馬達（CuSiO₃@Au-Pd NM），用來治療乳腺癌. 該材料在808 nm近紅外激光照射下產生局部熱梯度，驅動了納米粒子的熱泳運動，從而有利于更深地滲透到腫瘤組織中. 該材料內化進入MCF-7腫瘤細胞后，在酸性條件下實現了銅離子的釋放和細胞內Cu超載，誘導了銅死亡的發生；其次，銅離子的存在也催化了類芬頓反應，介導·OH的生成. 此外，光熱效應產生的溫度升高能夠誘導腫瘤細胞發生凋亡，如圖4（b）所示，進一步增強了抗癌功效，該工作證明了銅死亡輔助PDT-PTT-CDT協同治療是一種有前途的高效癌癥聯合治療策略.

2.2.4 銅死亡與放射療法協同

放射療法后殘留的腫瘤細胞通常會產生獲得性放射抗性，大大增加癌癥復發和轉移的風險，同時也會影響再次放射療法的療效. 例如，LIAO等^［35］發現銅死亡的關鍵調節因子"FDX1 和"LIAS在放射療法后的殘留腫瘤組織中表達上調，猜測其可能會增強細胞對銅死亡的敏感性，據此設計了含Cu納米膠囊狀多金屬氧酸鹽，該材料暴露于電離輻射時會釋放銅離子. 在臨床治療的輻射劑量下，放射療法引發的銅死亡能克服獲得性輻射抗性. 同時，激活抗腫瘤免疫活性，大大提升了對于放射抗性腫瘤模型的治愈率，證實了此項猜想. 因此，銅死亡是解決獲得性放射抗性的一種有效策略，可以優化放射療法的局部抗腫瘤作用.

為了延長銅死亡作用的時效性，SHEN等^［36］利用水凝膠的體系實現藥物緩釋，持續引起細胞銅死亡效應，有效增強了放射療法的治療效果，實現銅死亡與免疫療法和放射療法相結合的持續治療. 材料注射后，形成固定在腫瘤中的載藥水凝膠，其中elesclomol-Cu²⁺（ES-Cu）能夠緩慢而穩定地釋放，從而持續引發細胞的銅死亡效應. 另一方面，銅死亡引發腫瘤免疫響應，顯著下調了CT26腫瘤細胞中PD-L1基因的表達，從而對抗了放射療法對PD-L1的典型上調，如圖4（c）所示. 此種治療方式增強了放射療法對遠端腫瘤的治療效果，擴展了基于銅死亡的腫瘤治療的潛在應用.

2.2.5 銅死亡與基因治療協同

除了通過Cu基納米材料引發Cu超載，研究者們還通過藥物或者基因調控的手段靶向細胞的銅代謝通路，進一步增強銅死亡效應. 例如，ZHANG等^［37］通過遞送小干擾RNA（siRNA）來沉默銅轉運蛋白ATP7A的表達，特異性地阻斷銅轉運，造成細胞內Cu過載，引發銅死亡來達到癌癥治療的目的，如圖5（a）所示. 在該項工作中，研究者利用源自梅毒的短肽TP0751肽修飾干細胞膜，包覆銅基金屬有機框架（Cu-MOF），Cu-MOF納米載體能夠高效負載siATP7A作為納米給藥系統（TP-M-Cu-MOF/siATP7A），用于治療小細胞肺癌腦轉移. 表面修飾TP0751可賦予納米遞送系統穿越血腦屏障特性，用于腦腫瘤靶向治療. 該納米材料具有pH值敏感性，在被細胞攝取后，能夠實現溶酶體逃逸以及基因和銅離子釋放，通過ATP7A的高效沉默和銅離子過載，引發銅死亡以及類芬頓反應，在銅死亡造成的蛋白應激毒性和ROS毒性的共同作用下，導致癌細胞的死亡，進一步抑制了腫瘤的生長.

2.2.6 銅死亡與免疫療法協同

在上述的有些工作中，研究者們觀察到腫瘤細胞銅死亡會引起免疫細胞的免疫響應，在一定程度上實現銅死亡與免疫療法的協同作用. 目前，也有一些工作在材料設計中加載免疫療法的相關藥物，主動靶向腫瘤免疫相關通路，更有效地協同銅死亡和腫瘤免疫激活. 例如，JIN等^［38］構建了一種銅死亡介導的免疫療法納米反應器（CCJD-FA），負載溴結構域蛋白4（BRD4）抑制劑JQ-1，并實現腫瘤靶向，材料被攝取后釋放Cu²⁺和過氧化鈣（CaO₂），CaO₂在酸性環境下進一步生成H₂O₂，在Cu²⁺的輔助下引發芬頓反應，產生O₂來緩解缺氧，并生成Cu⁺以誘導銅死亡. 隨后，釋放的JQ-1和O₂可以有效抑制癌細胞糖酵解，導致細胞內ATP含量減少，進而阻斷Cu轉運蛋白ATP7B的功能，進一步增強Cu超載和銅死亡敏感性. 瀕死的癌細胞釋放的免疫相關因子TAA和DAMP可以激發銅死亡介導的免疫反應，并分泌豐富的細胞因子，如腫瘤壞死因子TNF-α來消滅腫瘤細胞，如圖5（b）所示. 一般來說，銅死亡發生后，隨著細胞因子的大量分泌，PD-L1 的表達上調，會產生免疫抑制，針對這一點，該材料負載的"BRD4 抑制劑和"O₂"供應恰恰可以降低"干擾素-γ（IFN-γ）誘導的"PD-L1 表達. 接觸免疫抑制，能夠引發全身免疫反應，增強了遠端腫瘤的治療效果.

3 "結論與展望

在“銅死亡”的概念被明確提出之前，Cu基納米材料就由于其優秀的物理和化學性質在癌癥治療和腫瘤成像方面被廣泛研究和應用，被譽為治療癌癥的納米材料中的“黑馬”^［39］. 如今，隨著銅死亡的分子機制被闡明以及對于其在疾病發生和調控中的研究深入，Cu基納米材料引發了更多研究領域的關注，在納米材料的構建，特別是多功能復合材料探索方面還有很大空間.

目前，多種Cu基納米材料通過引發銅死亡，與其他療法進行協同治療癌癥，但是療效并不理想. 需要指出的是，現有報道中所選擇的腫瘤多為Warburg效應較為明顯的、主要利用糖酵解提供能量的癌細胞^［40］，使用銅死亡治療法難以達到癌癥治療的最高效率. 銅死亡主要靶向線粒體呼吸鏈和TCA循環，因而以氧化磷酸化和TCA循環作為主要能量來源的癌細胞對銅死亡的殺傷能量會更加敏感，如黑色素瘤細胞、耐藥型癌細胞、殘余乳腺癌細胞等^［41］，未來針對銅死亡治療癌癥的研究應從這個角度加強考慮. 其次，目前研究中，銅死亡往往與其他腫瘤殺傷途徑進行復雜的協同作用，其相關分子機制還有待進一步闡明. 銅死亡作為一種新興的RCD方式，在腫瘤治療中已經展現了良好的應用潛力，也給其他疾病的治療提供了新的思路.

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（責任編輯：郁慧，包震宇）

基金項目："國家自然科學基金（21974089）

作者簡介："彭菲（1999—），"女，"碩士研究生，"主要從事納米材料在癌癥治療方面的研究. E-mail："1695696325@qq.com

* 通信作者："呂敏（1984—），"女，"研究員，"主要從事納米抗菌材料與微生物群體感應方面的研究.E-mail：lvmin@shnu.edu.cn

引用格式："彭菲，"毛紫茵，"陳楠，"等. 納米材料通過引發銅死亡進行癌癥治療的研究進展"［J］. 上海師范大學學報"（自然科學版中英文），"2025，54（1）：96?106.

Citation format："PENG F，"MAO Z Y，"CHEN N，"et al. Research progress on nanomaterial-induced cuproptosis for cancer therapy ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），"2025，54（1）：96?106.