勝肽專利技術在抗皺類化妝品中的應用及研究進展

勝肽是當今廣泛被應用的美容成分之一，其物質種類和功效多種多樣。本文針對應用較多、分屬不同作用機理的乙酰基六肽、棕櫚酰五肽和銅三肽-1進行了專利技術的簡單分析和介紹，以期為勝肽的研究、應用和改進提供參考。

關鍵詞：勝肽；抗皺；乙酰基六肽；棕櫚酰五肽；銅肽，專利

隨著我國人口老齡化和公眾追求美麗意識的增強，延緩皮膚衰老，擁有年輕、姣好的面容已成為當今社會普遍追求的潮流和美容醫學領域研究的熱點之一。本文介紹了皮膚衰老與皺紋出現的內部改變機制，并圍繞專利技術中抗皺活性肽的功效、研發及其應用展開分析，為抗皺美容產品的開發及研究提供借鑒。

Part 1皮膚衰老與面部皺紋

皮膚衰老本屬于一種正常的生理現象，但許多外源性因素如日光照射、環境污染以及不良的生活習慣、營養不良等均會加速皮膚的衰老，尤其突顯在人體皮膚暴露最多的部位——面部，皺紋的多少和深淺標志著皮膚衰老的程度。

面部相關的皺紋主要有兩大類：第一類為動力性皺紋，是由于面部表情肌的運動使皮膚呈現出各種皺紋，如常見的抬頭紋、眉間紋、魚尾紋、鼻唇溝紋等[1]。第二類為重力性皺紋，多在40歲以后逐漸產生，主要是在重力作用下皮膚松弛下垂所致[1]。

從內部結構來看，面部皺紋的出現主要是由于皮膚中的膠原蛋白和彈性纖維明顯縮短、斷裂和減少而導致。膠原蛋白主要存在于皮膚的真皮層，占皮膚組成成分的70%。真皮層主要包含I型和III型膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖，在自然老化過程中，真皮層膠原含量逐年降低，分析原因可能是基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）表達上升同時伴隨膠原合成減少的結果。年齡的增長和紫外線照射，都會導致MMPs增加，引起過多細胞外基質降解，導致皮膚膠原和彈性纖維的損傷，從而引起皺紋[2]。

Part 2勝肽及其抗皺機理

勝肽（peptides），又稱多肽，是蛋白質的組成片段，是由具有一定序列的氨基酸通過酰胺鍵相連而成。由兩個氨基酸組成的多肽稱為二肽；由三個氨基酸組成的多肽稱為三肽；以此類推。在化妝品中應用的勝肽多為二肽至十肽之間的小分子肽，如此與較大分子量的其他美容原料如水解蛋白、蛋白、蛋白酶等相區分。屬于小分子肽類的勝肽分子量小、透皮吸收率高且其生物降解后為氨基酸、無副作用[3]，是目前公認的抗皺成分中種類最多、最安全的一種。

針對皮膚皺紋形成的不同機理，勝肽類產品能夠從多角度、多靶點地全面抗皺美容。根據其作用原理和功能，勝肽主要可分為以下幾類[4]：

（1）神經遞質抑制類多肽：該類多肽的作用機理與肉毒桿菌毒素類似，能夠阻斷神經肌肉連接處的乙酰膽堿和/或兒茶酚胺的釋放，從而阻斷神經傳遞肌肉收縮的訊息，使臉部肌肉放松，達到減輕細紋的目的。適用于表情肌集中的部位，如眼角、額頭等[5]。這類多肽的代表性成分主要有：乙酰基六肽-8/3/1、乙酰基八肽-3（SNAP-8）、類蛇毒肽、五肽-3等。

（2）信號肽：顧名思義，該類勝肽作為信使促使成纖維細胞合成膠原，通過調節膠原的動態平衡來增加皮膚膠原的合成，使皮膚緊致有彈性，平撫皺紋。該類多肽主要包括棕櫚酰五肽-4/3、棕櫚酰三肽-5/1、棕櫚酰六肽-12等。

（3）承載類肽：該類多肽能夠促使細胞更新，促進皮膚再生。其中代表性的為銅肽，最初用于傷口的護理，促進皮膚愈合。后續發現該類肽能夠通過恢復皮膚修復能力、減少皮膚受損、促進膠原蛋白形成等途徑實現皮膚美容的效果。

（4）酶抑制類肽：該類勝肽通過抑制基質溶解蛋白酶來減少皺紋的產生。基質溶解蛋白酶的增加會導致皺紋的產生，而酶抑制肽能夠抑制基質溶解蛋白酶進而達到防止皺紋形成的目的。如三氟乙酰三肽-2等。

此外，還有些勝肽具有抗氧化、消除自由基的功效，包括熟知的谷胱甘肽和肌肽等。

Part 3以勝肽為抗皺主要成分的專利概況

在INCOPAT專利數據庫中以勝肽、抗皺兩方面關鍵詞結合化妝品領域分類號搜索整理，至2024年12月31日提交的專利申請共6216條，經簡單同族合并后得到3308份專利族。以此檢索結果為基礎從以下四個角度進行簡要分析，具體如下：

3.1全球專利技術申請趨勢分析

由圖1可看出，2015年之前每年的專利申請量相對比較穩定，2015 - 2019年逐年增加，至2019年達到最高申請量300件，2020年與2021年因為新冠疫情申請量有較小回落。近兩年，我國鼓勵高質量發明專利申請、消除低質量申請泡沫，2023年與2024年兩年的申請量也持續降低。

3.2 專利申請的國家/地區分布分析

圖2列舉了專利申請量最多的前10個國家或地區，我國的專利申請量遙遙領先，首先反映了國人對專利保護的普遍認識，也可以看出我國研發者對勝肽在抗皺美容等作用中的重視度，這與龐大的中國市場需求量也相互契合。圖2同時也反映出發達國家或地區對勝肽抗皺美容研究和開發的關注度。

3.3 專利申請人分析

在圖3列舉的前10名申請人中，六個屬于國外知名品牌公司，前五名分別為寶潔公司、歐萊雅公司、SEDERMA公司、Lipotec公司和深圳市維琪科技股份有限公司。寶潔公司的玉蘭油Olay紅瓶系列、歐萊雅的小蜜罐面霜都是以勝肽為活性成分。SEDERMA公司致力于開發和生產用于個人護理和化妝品的活性成分，主要為其他化妝品公司提供原料成分，旗下的Matrixy系列產品就是以五肽類為主要活性成分。位列第四的Lipotec公司是以勝肽為代表性成分——乙酰基六肽的最早研發者和原料供給商。位列第五的深圳市維琪科技股份有限公司與SEDERMA公司、Lipotec公司相似，公司業務主要為研發新的活性成分并向化妝品制造商提供原料成分，其研發產品主要與活性多肽相關。

3.4 專利技術內容分析

由于一份專利申請可以涉及多個研究方面，如組合物的配制、用途、主要成分的結構改造等，因此，發明內容分類的專利申請相互重疊，其申請量總值大于實際申請量。但通過圖4的發明內容分析可看出研究的方向和改進內容，也可為今后的研究提供思路和指引，如改進制劑或活性成分的結構進而擴大多肽類成分的功效和使用環境，不僅用在化妝品上，也可應用于藥物、食品等。

Part 4勝肽類代表性成分及其專利技術

以抗皺為目的的護膚產品中，應用最多的主要是神經遞質抑制類多肽、信號肽及承載類肽。以下即對這三類勝肽中的代表性組分及相關專利技術進行介紹。

4.1 乙酰基六肽

乙酰基六肽是神經遞質抑制類多肽，代表成分為乙酰基六肽-3/-8。一般認為乙酰基六肽-3與-8為同種物質，其商品名均為阿基瑞林（Argireline），分子結構簡式：Ac-GluGlu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2，是由Lipotec公司最早研制開發的。Lipotec公司也是多家國際化妝品公司乙酰基六勝肽的原料供應商。它首先發現了乙酰基六勝肽在抗皺中的作用，并提交了國際專利申請WO0064932A1[6]，該專利要求保護乙酰六勝肽及其作為化妝品活性成分的應用，文中采用固相化學肽合成的常規方法制備阿基瑞林，后來該方法一直沿用。阿基瑞林的美容效果包括治療和消除人的面部皺紋和/或不對稱。該專利指出源自蛋白SNAP-25的氨基末端（N-末端結構域）的3至30個氨基酸的較小氨基酸序列具有抑制神經元胞吐的作用，并通過實驗證明了乙酰基六肽在1mM的濃度下阻斷透化的嗜鉻細胞中兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺素）的釋放約20%。該專利已在多國被授權。

在進一步關于乙酰基六肽-3/-8的研究中，熱點主要集中在結構改造和與其他活性成分配伍方面。如調整結構以發現新的乙酰基六肽，在國際專利申請WO2008049945A1[7]中記載了在該類多肽的分子中連接聚乙二醇進行不可逆化學結構修飾，能夠更有效地延長抑制神經元胞吐的作用。此外，WO2011047868A2[8]、WO2010118880A1[9]、WO2011009626A1[10]、WO2013153191A1[11]、CN114917139A[12]，WO2019166347A1[13]等都進行了氨基酸成分和個數的調整，進而獲得與乙酰基六肽-3/-8功效相似的衍生物。Lipotrue公司也研發出更高效的Munapsys（乙酰基六肽-1），其氨基酸序列為Ac-His-Ala-Leu-Arg-Phe-Trp-NH2，據稱該乙酰基六肽的功效是阿基瑞林的5倍。

在復合配伍研究中，除了常規的疊加組合外，EP1419764A1[14]公布了將乙酰基六肽類與鈣離子通道抑制劑聯用，可增強抑制細紋生成的效果。EP1892247A1[15]和WO2011154126A2[16]選擇將乙酰基六肽類物質與腦啡肽衍生肽聯合，其中腦啡肽衍生肽通過激活引起超極化作用的神經元中的K+電流而起作用，該超極化作用導致Ca2+依賴性神經元胞吐作用的減弱，兩種成分的作用機理互補會在減少皺紋作用中提供增強、持久的效力。

4.2棕櫚酰五肽

棕櫚酰五肽屬于信號肽，代表性成分棕櫚酰五肽-4 （Palmitoyl pentapeptide-4，2006年之前稱為棕櫚酰五肽-3，也稱基肽），商品名matrixyl，分子結構簡式：pallys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH。在Lipotec公司申請乙酰基六肽-3/8國際專利的同年，法國SEDERMA公司也提交了要求保護Palmitoyl pentapeptide-3及其美容護膚應用的國際申請WO0015188A1[17]。雖然Lys-Thr-Thr-LysSer五肽序列在更早時間就已經被發現，且促進膠原生成的功效也已被文獻公開[18]，但SEDERMA公司提交的專利中首次記載了棕櫚酰基結構修飾，并指出棕櫚酰五肽-3能夠促進皮膚細胞基質中的膠原合成，具有抗皺功效。所述肽能夠通過常規化學合成（在異相或均相中）或通過酶促反應從組成氨基酸或其衍生物獲得。這些小尺寸肽能夠以有利的成本進行工業合成。其次，肽也可以通過發酵通過基因工程修飾或未修飾的細菌菌株來獲得，以產生所尋求的序列或其各種片段。還可以通過提取動物或植物來源的蛋白質，優選植物來源的蛋白質來獲得，所述蛋白質在其結構內含有這些序列，然后進行酶促或非酶促水解，釋放平均大小為300至2000道爾頓的所討論的肽片段。

在后續與棕櫚酰五肽類成分相關的研究中，成分的復配和應用拓展比較集中，如JP2006176431A[19]研究了將信號肽類與豆科葛根屬植物Pueralia Millifica的根塊的粉末聯合用于減少皮膚皺紋、松弛、改善紋理等。KR102281606B1[20]將信號肽類與四肽-21、六肽-11、肌肽和知母根提取物聯合使用。KR20180005919A[21]則將十幾種勝肽組合制成一種純肽類的脂質體。US2007031367A1[22]將信號肽與辣椒素等刺激皮膚中局部循環的化合物聯合以減少人頸部下垂或皺紋。KR20010094550A[23]將棕櫚酰五肽與同樣具有改善細紋和增強皮膚彈性效果的熊果酸聯用，而且將其制成囊泡體。

在應用拓展方面，WO2021168696A1[24]將信號肽類應用于維護牙齦健康的口腔護理組合物，用于增加皮膚中膠原蛋白以期逆轉年齡相關的牙齦退縮。WO2011003695A1[25]則將信號肽類與聚羧酸聯合用于修復受損毛發，增強毛發質量。

4.3 銅肽

銅肽（GHK copper peptide）屬于承載類多肽，代表成分銅三肽-1。勝肽的抗皺研究和應用始于銅肽。銅離子是人體所需的微量元素，能夠降低自由基損害，抑制炎癥反應，然而游離的銅離子很難穿過皮膚角質層被皮膚吸收，而銅三肽-1是一種優良的雙功能載體肽，在醫學領域長期被用于皮膚抗炎和傷口愈合。PROCYTE公司最早對GHL-Cu進行結構改造，要求保護一系列GHL-Cu衍生物，同時也申請了GHL-Cu及其衍生物在消退皮膚松弛和平滑皺紋中的美容應用，WO8808695A1[26]中記載了GHL-Cu或GHL-Cu衍生物組合物通過維持皮膚中的巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞等細胞有效的化學誘導物起到改善皮膚健康的作用，還能誘導新的毛細血管生長到缺乏足夠血流的老年皮膚中、具有超氧化物歧化酶樣活性并通過抗氧自由基起到抗炎作用、刺激成纖維細胞生成膠原蛋白等。

后續研究大多圍繞銅肽的配伍展開，如：WO03030860A1[27]選擇銅肽與視黃醇或其衍生物聯用，并指出當視黃醇或視黃醇衍生物存在時，發現肽銅復合物在減少光損傷、細紋和皺紋的外觀、色素沉著過度、老年斑等方面的有效性被增強。US2004198639A1[28]指出銅肽與非甲醛供體防腐劑的組合物能夠表現出肽銅復合物的化學穩定性，以及對微生物生長的抗性和/或毒性。

WO2004014413A1[29]選擇將銅肽與植物提取物如黃酮、類黃酮、類黃酮衍生物、多酚等組合，以獲得抗氧化、防脫發等功效。US2004138103A1[30]將銅肽與金屬蛋白酶抑制劑組合，用于治療關節炎和其他炎性病癥，增強傷口和骨愈合，治療皮膚的美容缺陷或刺激毛發生長。CN104203230A[31]將銅勝肽與抗壞血酸、脂質和肽組分聯用，銅勝肽和抗壞血酸組分的組合可預防或降低抗壞血酸組分的不穩定。

Part 5展望

勝肽的抗皺功效已被人們廣泛認識，隨著勝肽類原料的研究深入，其在化妝品的應用也會越來越多地受到研發人員的關注。基于上述的分析，未來勝肽的研究熱點可能圍繞以下幾點展開。

首先，勝肽類原料的開發。目前，我國針對原料的合成、功效分析以及制劑改善的研究報道較少，而勝肽類原料的抗衰機理多樣。未來，針對原料類的基礎結構研究勢必成為勝肽類功效成分的突破口。

其次，對于勝肽類原料在化妝品中的復配應用研究。現有報道大多是將勝肽與其他活性成分簡單疊加，缺乏科學的配伍依據，其目的性和針對性不夠準確和具體。因此，對于勝肽與其他活性成分的協同增效以及制劑的穩定性能研究也是抗皺產品的研發方向。

作者介紹

左 麗：供職于國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心

齊悅如：供職于國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心

馬業萍：供職于國家知識產權局專利局

楊 倩：供職于國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心

[參考文獻]

[1]石筍，劉文主編：《常見美容減肥與整形科疾病針刀整體松解治療與康復》，中國醫藥科技出版社2019年第一版，第89-91頁.

[2] 張建中主編： 《皮膚性病診治新進展》，人民軍醫出版社2011年第一版，第82-83頁.

[3]郭麗. 勝肽 斬獲多個諾貝爾獎的明星抗衰成分[J].中國化妝品，2020，（10）：77-79.

[4] 崔寶善，白宗科主編：《如何健康活到天年》，東南大學出版社，2020年第一版，第222-224頁.

[5]施躍英等. 美容肽在化妝品中的功效. 第十一屆中國化妝品學術研討會論文集. 2016，第261-266頁.

[6] LIPOTEC SA等. 神經元胞吐抑制肽以及含有所述肽的化妝品和藥物組合物：WO0064932A1[P]. 20001102. INCOPAT數據庫.

[7] LIPOTEC SA. 神經元胞吐抑制性肽類：WO2008049945A1[P]. 20080502. INCOPAT數據庫.

[8] LIPOTEC SA等. 用于治療和/或護理皮膚，粘膜和/或毛發的肽，及其在化妝用組合物或藥物組合物中的用途：WO2011047868A2[P]. 20110428. INCOPAT數據庫.

[9] LIPOTEC SA. 用于治療和/或護理皮膚和/或毛發的肽，及其在化妝用組合物或藥物組合物中的用途：WO2010118880A1[P]. 20101021. INCOPAT數據庫.

[10] LIPOTEC SA. 抑制肌肉收縮的化合物：WO2011009626A1[P]. 20110127. INCOPAT數據庫.

[11] LIPOTEC SA等. 抑制神經元胞吐的化合物（II）：WO2013153191A1[P]. 20131017. INCOPAT數據庫.

[12] 珀萊雅化妝品股份有限公司等. 一種復合乙酰基六肽-1及其透皮制劑和應用：CN114917139A[P]. 20220819. INCOPAT數據庫.

[13] LIPOTRUE SL等. 用于化妝品和醫藥的肽和組合物：WO2019166347A1[P]. 20190906. INCOPAT數據庫.

[14] OREAL. 協同鈣通道阻斷劑聯合用于預防或治療皺紋和細紋的用途：EP1419764A1[P]. 20040519. INCOPAT數據庫.

[15] LIPOTEC SA等. 用于減少和/或消除面部皺紋的包含腦啡肽衍生肽的美容或民主藥物組合物：EP1892247A1[P]. 20080227. INCOPAT數據庫.

[16] LIPOTEC SA. 皮膚抗衰老治療：WO2011154126A2[P]. 20111215. INCOPAT數據庫.

[17] LIPOTEC SA等. 肽在自然或誘導衰老（日光皮膚、污染）期間用于愈合、水合和改善皮膚外觀的美容或皮膚藥物用途：WO0015188A1[P]. 20000323. INCOPAT數據庫.

[18]K.Katayama E.A. et al. A Pentapeptide from Type I Procollagen Promotes Extracellular Matrix Production[J]. Journal of Biological Chemistry. 1993，268（14）：9941-9944.

[19] ESTATE CHEMICAL KK. 化妝品：JP2006176431A[P]. 20060706. INCOPAT數據庫.

[20] BIOSYNPEP INC等. 含有肽復合物的彈性抗皺抑制酪氨酸酶的多功能化妝品組合物：KR102281606B1[P]. 20210726. INCOPAT數據庫.

[21] HANKOOK COSMETICS MFG CO LTD. 含有肽脂質體棒狀化妝品組合物：KR20180005919A[P]. 20180117. INCOPAT數據庫.

[22] BROWN VERA等. 用于頸部皮膚緊致的組合物和方法：US2007031367A1[P]. 20070208. INCOPAT數據庫.

[23] COREANA COSMETICS CO LTD. 含有熊果酸和合成棕櫚酰五肽的護膚組合物：KR20010094550A[P]. 20011101. INCOPAT數據庫.

[24] PROCTER GAMBLE等. 用于牙齦健康的口腔護理組合物：WO2021168696A1[P]. 20210902. INCOPAT數據庫.

[25] UNILEVER PLC等. 毛發處理組合物：WO2011003695A1[P]. 20110113. INCOPAT數據庫.

[26] PROCYTE CORP等. 化妝品和皮膚處理組合物：WO8808695A1[P]. 19881117. INCOPAT數據庫.

[27] PROCYTE CORP等. 含有肽銅絡合物和視黃醇、視黃醇衍生物或其混合物的護膚組合物：WO03030860A1[P]. 20030417. INCOPAT數據庫.

[28] PROCYTE CORP. 含有肽銅絡合物的保存且穩定的組合物及其相關方法：US2004198639A1[P]. 20041007. INCOPAT數據庫.

[29] PROCYTE CORP等. 含有肽銅絡合物和植物化學化合物的組合物及其相關方法：WO2004014413A1[P]. 20040219. INCOPAT數據庫.

[30] PROCYTE CORP. 含有肽銅絡合物和金屬蛋白酶抑制劑的組合物及其相關方法：US2004138103A1[P]. 20040715. INCOPAT數據庫.

[31] NEWBURGER AMY等. 抗拉伸紋皮膚乳膏及其制造和使用方法：CN104203230A[P]. 20141210. INCOPAT數據庫.