飽和含砷碳氫化合物的合成與鑒定

摘要 脂溶態砷化合物是一類在環境和食物鏈中廣泛存在的含砷有機化合物，但目前缺少脂溶態砷化合物的標準品，這是有機砷化合物分析檢測和毒理學研究的瓶頸問題之一。本研究以二甲基胂酸、KI、NaOH和4 種溴代烷烴（1-溴十四烷、1-溴十五烷、1-溴十六烷和1-溴十八烷）為原料，采用化學法通過三步反應成功合成了4 種飽和含砷碳氫化合物AsHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374（數字為相對分子質量），并利用核磁共振氫譜（1H NMR）、核磁共振碳譜（13C NMR）和高分辨質譜（HR-MS）對這4 種化合物的結構進行了鑒定。本方法的產物合成產率為8%～10%，合成的化合物可用于后續含砷碳氫化合物的毒性評價，以研究含砷碳氫化合物的毒性效應和作用機制。本研究為含砷碳氫化合物的合成提供了新方法，也為后續含砷碳氫化合物的毒理學研究提供了原料。

關鍵詞 脂溶態砷化合物；合成；核磁共振；高分辨率質譜

砷是一種類金屬，被國際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer， IARC）確定為1 類致癌物，砷中毒會對人體健康造成多種損害[1]。砷化合物包括無機砷化合物和有機砷化合物， 其中，有機砷化合物根據其溶解性可分為水溶性有機砷化合物和脂溶性有機砷化合物，后者也稱為脂溶態砷化合物。1928 年， Sadolin[2]首次提出脂溶態砷化合物的概念；1968 年， Lunde 等[3]首次報道了魚和藻類中存在脂溶態砷化合物，但其結構不明確。直到1988 年， Morita 等[4]才首次對一種脂溶態砷化合物的結構進行了鑒定，發現其包含磷脂，并將其命名為AsPL 958。2008 年， Taleshi[5]和Rumpler[6]等在魚油中發現不以磷脂為基礎的脂溶態砷化合物，這些化合物中的砷直接與長鏈脂肪酸或碳氫化合物結合。目前，根據脂溶態砷化合物的形態結構特點，可將其分為3 類：含砷碳氫化合物（Arsenic-containinghydrocarbons， AsHCs）[5，7]、含砷脂肪酸（Arsenic-containing fatty acids， AsFAs）[8-9]和含砷磷脂（Arseniccontainingphospholipids， AsPLs）[10-12]。

脂溶態砷化合物在海洋環境中普遍存在， Heal 等[13]發現海洋中的砷濃度為15～42 pmol/L，其中，脂溶態砷化合物占7%～20%。此外，脂溶態砷化合物在海洋生物體內含量豐富。Tibon 等[14]發現甲殼類動物中脂溶態砷化合物含量約占總砷含量的20%，魚類中脂溶態砷化合物含量約占總砷含量的35%。金槍魚[15]和鱈魚[7，16]等一些可食用魚和魚油[5，17]中也含有脂溶態砷化合物，且含量更高，如毛鱗魚油中3 種AsHCs 含量占總砷含量的70%及以上[5]。此外，烹飪加工方式并不會改變常見海鮮產品中脂溶態砷化合物的形態結構[18]，但對其含量有一定影響，有些加工方式使產品中總砷含量比原料高至少1000 ng/g[19]。

砷的毒性與其形態結構相關[20]，總體而言，有機砷毒性小于無機砷，尤其是脂溶態砷化合物，通常認為其無毒[21-23]。目前已鑒定了300 種天然有機砷化合物，但仍未明確其毒性大小和毒作用機制[24]。隨著現代分析技術的發展，已有研究表明脂溶態砷化合物在HepG2 中具有細胞毒性[25-26]，有穿越血腦屏障并在腦組織中積累的能力[27]，以及潛在的神經毒性[28]。此外，脂溶態砷化合物還可以在腸道中蓄積，對腸道微生物產生不利影響，危害人體健康[29-30]。研究表明， 3 種形態脂溶態砷化合物的毒性排序為AsHCsgt;AsFAsgt;AsPLs，對于AsHCs 而言，其側鏈越短，分子量越小，毒性越大[31]。

目前尚無脂溶態砷化合物的標準品。本研究通過化學方法合成了4 種含砷碳氫化合物AsHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374（數字為相對分子質量），并利用核磁共振（NMR）和高分辨率質譜（HR-MS）進行鑒定，結果表明成功合成了這4 種含砷碳氫化合物，產率為8%～10%。與文獻報道的方法相比，雖然本方法合成產率略低，但合成時間明顯縮短。本研究建立了含砷碳氫化合物的合成新方法，為含砷碳氫化合物標準品的合成提供了實驗基礎，也為后續含砷碳氫化合物的毒理學研究提供了原料來源，從而可為海產品中有機砷化合物的安全風險評估提供參考。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance NEO 400MHz 核磁共振儀（德國Bruker 公司）；qtof6550 型高分辨率質譜儀（美國Agilent 公司）；Milli-Q 純水儀（美國Millipore 公司）。

二甲基胂酸（≥98%）、KI（99%）、NaHSO3（≥58.5%（SO2））、1-溴十八烷（≥97%）和NaOH（≥98%）（美國Sigma-Aldrich 公司）；1-溴十四烷（98%）和1-溴十六烷（97%）（上海麥克林生化科技股份有限公司）；1-溴十五烷（gt;98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；無水Na2SO4、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和乙醇（分析純，廣東光華科技股份有限公司）；濃HCl、乙醚和硅膠（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）。實驗用水為超純水（18.2 MΩ·cm）。

1.2 實驗方法

1.2.1 脂溶態砷化合物的合成

（1）制備二甲基碘化胂（Dimethyliodoarsine， IDA） 參考文獻[9]的方法，利用二甲基胂酸與NaHSO3、HCl 和KI 發生還原反應和取代反應得到IDA；（2）制備雙（二甲基胂）氧化物（Bis（dimethylarsenic）oxide，BDMAO） IDA 與NaOH 在一定條件下發生取代反應得到BDMAO；（3）合成對應脂溶態砷化合物采用文獻[32]的方法， BDMAO 在一定條件下先發生氧化分解，再與溴代烷烴發生取代反應加入碳鏈，從而合成對應的脂溶態砷化合物，其分子量大小取決于溴代烷烴的側鏈長度。本研究通過加入1-溴十四烷、1-溴十五烷、1-溴十六烷和1-溴十八烷分別合成了AsHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374 這4 種脂溶態砷化合物。上述3 步反應流程如圖1 所示。將所得產物過硅膠柱，分離純化得到白色粉末，通過NMR 和HR-MS 進行鑒定。

1.2.2 IDA 的制備

IDA 的制備參考文獻[9]的方法并稍作改進。準確稱取2.0 g DMA、6.6 g KI 和1.0 g NaHSO3 于平底三頸燒瓶中，加入8 mL 超純水攪拌均勻，然后快速加入10 mL 濃HCl，室溫下磁力攪拌反應4 h。反應結束后，將溶液轉移至分液漏斗中，加入40 mL 二氯甲烷和60 mL 水，搖勻直至無顆粒存在。在此過程中，可觀察到溶液先變為紅棕色，再變為黃色，最后變成澄清的淺黃色，并出現分層現象。收集有機層（淺黃色層），用無水Na2SO4 干燥，旋蒸濃縮至約1 mL。

1.2.3 BDMAO 的制備

在氮氣保護和冰水浴條件下，向平底三頸燒瓶中加入5 mL 10 mol/L 的NaOH 溶液，并緩慢加入制得的1 mL IDA，不斷攪拌下反應15 min，此時溶液出現分層現象， BDMAO 位于溶液的上層。

1.2.4 含砷碳氫化合物的合成

將BDMAO 置于平底三頸燒瓶中，氮氣保護條件下加入5 mmol 對應溴代烷烴和10 mL 無水乙醇，80 ℃下攪拌回流12 h。溶液冷卻至室溫后，先加入50 mL 水，再加入50 mL 乙醚，混勻后靜置，待溶液出現分層現象，取下層（水層）用6 mol/L HCl 中和，再加入50 mL 二氯甲烷充分混勻，靜置后溶液再次出現分層現象，取下層（有機層）旋蒸，得到粗產物，過硅膠柱分離純化。在過硅膠柱分離純化的過程中，采用100～200 目硅膠（粒徑74～154 μm）拌樣，其質量是粗產物的1.2～1.5 倍；采用300 目硅膠（粒徑48 μm）裝柱，其質量是粗產物的25～30 倍。裝柱及上樣完畢后，采用乙酸乙酯-甲醇進行梯度洗脫，其體積為裝柱體積的3 倍，洗脫液乙酸乙酯濃度由100%（V/V）逐漸降低至80%、60%、40%、20%，直至100% 甲醇，洗脫液經旋蒸氮吹得到白色粉末，即為對應的AsHCs。利用公式（1）計算產率（Y）：

Y （%） = ma / （Ma × 5） × 100 （1）

其中， ma 為實際對應的AsHCs 的質量；Ma 為對應AsHCs 的摩爾質量；5 為理論上對應的AsHCs 物質加入量（5 mmol）。

1.2.5 數據處理

采用Mestrenova 軟件對核磁譜圖進行峰位歸屬，采用KingDraw 軟件對所分析結構式進行繪制。

2 結果與討論

2.1 AsHC 318 的合成與鑒定

AsHC 318 的分子量為318，對應的側鏈為—（CH2）13—CH3。因此，如圖1 所示，第三步反應是BDMAO 與溴代烷烴發生加入碳鏈的取代反應，得到的產物的分子量取決于加入的溴代烷烴的側鏈長度。在1.2.4 節的反應中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十四烷，加入量為5 mmol，即1.39 mL，過柱后，洗脫液經旋蒸氮吹得到152 mg 白色粉末，計算得出產率為9.6%。對此白色粉末進行NMR 和HR-MS 分析，核磁共振氫譜（1H NMR）與核磁共振碳譜（13C NMR）的譜圖見圖2， HR-MS 譜圖見圖3。

1H NMR 和13C NMR 譜的氘代溶劑為氘代甲醇。在圖2A 中， 4.92 ppm 處為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖2B 中， 49.00 ppm 處為溶劑峰。1H NMR（400 MHz， MeOD） δ 2.37～2.28 （m，2H，—As—CH2）， 1.87（s， 6H，—As（CH3）2）， 1.80～1.66（m， 2H，—CH2）， 1.50～1.20（m， 22H， 11—CH2），0.90 （t， J=6.7 Hz， 3H，—CH3）；13C NMR （101 MHz， MeOD） δ 49.64， 49.42， 49.21， 49.00， 48.79， 48.57，48.36， 33.06， 32.91， 30.75， 30.47， 23.73， 14.45。譜圖符合預期AsHC 318 的結構。HR-MS 譜圖如圖3所示，[（C16H35OAs）+H]+ 為1個AsHC 318分子產生的單電荷離子，即m/z 319.1987；[2（C16H35OAs）+H]+為2 個AsHC 318 分子產生的單電荷離子，即m/z 637.4013，與理論值m/z 319.1857 和637.3714 基本吻合。因此，核磁共振和質譜表征結果證明成功合成了AsHC 318；同時，核磁共振和質譜譜圖中雜峰較少，說明合成的AsHC 318 純度相對較高。

2.2 AsHC 332 的合成與鑒定

AsHC 332 的分子量為332，與AsHC 318 相同，本研究制得的含砷碳氫化合物的分子量取決于加入的溴代烷烴的側鏈長度。在1.2.4 節的反應中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十五烷，加入量為5 mmol，即1.47 mL，過柱后，洗脫液經旋蒸氮吹得到173 mg 白色粉末，計算得出產率為10.4%。對該白色粉末進行NMR 和HR-MS 分析， 1H NMR 和13C NMR 譜圖見圖4， HR-MS 譜圖見圖5。

1H NMR 和13C NMR 譜的氘代溶劑為氘代甲醇。在圖4A 中， 4.89 ppm 處為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖4B 中， 49.00 ppm 處的峰為溶劑峰。1H NMR （400 MHz， MeOD） δ 2.1（m， 2H，—As—CH2）， 1.7 （s， 6H，—As（CH3）2）， 1.6 （m， 2H，—CH2）， 1.2～1.5（m， 24H， 12—CH2），0.90（t， J=6.7 Hz， 3H，—CH3）；13C NMR（101 MHz， MeOD） δ 33.09， 32.94， 31.92， 31.72， 31.58， 30.81，30.78， 30.53， 30.49， 30.15， 30.10， 23.75， 23.11， 22.85， 14.47， 14.16， 13.60。核磁譜圖符合預期AsHC332 的結構。在圖5 中，[（C17H37OAs）+H]+ 為1 個AsHC 332 分子產生的單電荷離子，即m/z 333.2187；[2（C17H37OAs）+H]+為2 個AsHC 332 分子產生的單電荷離子，即m/z 665.4335，與理論值m/z 333.206 和665.412 基本吻合。上述核磁共振和質譜表征結果證明成功合成了AsHC 332，并且合成的AsHC 332 純度較高。

2.3 AsHC 346 的合成與鑒定

AsHC 346 的分子量為346，在1.2.4 節的反應中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十六烷，加入的量為5 mmol，即1.58 mL，過柱后，洗脫液經旋蒸氮吹得到136 mg 白色粉末，計算得產率為7.9%。對該白色粉末進行NMR 和HR-MS 分析， 1H NMR 和13C NMR 譜圖見圖6， HR-MS 譜圖見圖7。

1H NMR 和13C NMR 的氘代溶劑為氘代甲醇。在圖6A 中， 4.84 ppm 處的峰為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖6B 中， 49.00 ppm 處為溶劑峰。1H NMR （400 MHz， MeOD） δ 2.1 （m， 2H，—As—CH2）， 1.7 （s， 6H，—As（CH3）2）， 1.6 （m， 2H，—CH2）， 1.2～1.5 （m， 26H， 13—CH2）， 0.90（t， J=6.7 Hz，3H，—CH3）；13C NMR（101 MHz， MeOD） δ 33.03， 31.87， 31.74， 30.75， 30.73， 30.71， 30.70， 30.66，30.48， 30.43， 30.10， 23.70， 23.09， 22.91， 14.44， 13.66。核磁共振譜圖符合預期AsHC 346 的結構。在圖7中，[（C18H39OAs）+H]+ 為1 個AsHC 346 分子產生的單電荷離子，即m/z 347.2349；[2（C18H39OAs）+H]+為2 個AsHC 346 分子產生的單電荷離子，即m/z 693.4733，與理論值即m/z 347.2217 和693.4434 基本吻合。上述結果表明成功合成了AsHC 346，且純度較好。

2.4 AsHC 374 的合成與鑒定

AsHC 374 的分子量為374，在1.2.4 節的反應中，選擇加入的溴代烷烴為1-溴十八烷，加入的量為5 mmol，即1.7 g，過柱后，洗脫液經旋蒸氮吹得到162 mg 白色粉末，計算得產率為7.9%。對該白色粉末進行NMR 和HR-MS 分析， 1H NMR 和13C NMR 譜圖見圖8， HR-MS 譜圖見圖9。

在圖8A 中， 4.88 ppm 處為水峰， 3.31 ppm 處為溶劑氘代甲醇峰， 0 ppm 處為TMS 峰；在圖8B 中，49.00 ppm 處為溶劑氘代甲醇的峰。1H NMR（400 MHz， MeOD） δ 2.1 （m， 2H，—As—CH2）， 1.7（s， 6H，—As（CH3）2）， 1.6（m， 2H，—CH2）， 1.2～1.5（m， 30H， 15—CH2）， 0.90（t， J=6.7 Hz， 3H，—CH3）；13C NMR（101 MHz， MeOD） δ 33.09， 32.94， 31.92， 31.73， 31.58， 30.79， 30.77， 30.75， 30.71， 30.68， 30.52， 30.49，30.15， 30.10， 23.75， 23.11， 22.85， 14.46， 14.16， 13.61。核磁共振表征譜圖符合預期AsHC 374的結構。在圖9中，[（C20H43OAs）+H]+ 為1個AsHC 374分子產生的單電荷離子，即m/z 375.2663；[2（C20H43OAs）+H]+為2 個AsHC 374 分子產生的單電荷離子，即m/z 749.5359，與理論值m/z 375.253 和749.506 基本吻合。上述結果表明成功制備了AsHC 374，且純度較好。

2.5 本方法的特點

通過化學法三步反應合成了4 種含砷碳氫化合物AsHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374，采用硅膠柱分離純化得到純品。與文獻[32]相比，本研究自制碘化二甲砷而非直接購買昂貴的標準品，具有簡單、經濟的優點；在第三步反應過程中，反應條件溫和，不涉及金屬鈉單質，提高了實驗的安全性。碘化二甲砷的合成反應與文獻[9]相比，縮短了反應時間，加快了反應進程。但是，本方法也存在一定局限性：對不飽和含砷碳氫化合物中雙鍵的合成還未能實現；目前只適用于飽和含砷碳氫化合物的合成；與文獻[32]相比，產率偏低。

3 結論

本研究通過三步反應合成了4 種含砷碳氫化合物AsHC 318、AsHC 332、AsHC 346 和AsHC 374，并通過NMR 和HR-MS 進行定性鑒定分析，初步證明了加入不同溴代烷烴可以合成不同飽和含砷碳氫化合物的可行性，豐富了含砷碳氫化合物的合成方法，為后續含砷碳氫化合物的毒理學相關研究提供了基本原料。但是，本研究仍存在一些不足，純度驗證方式相對單一，未來可以通過工藝優化和設備升級等方法提高含砷碳氫化合物的純度和產率，為含砷碳氫化合物標準品的合成提供實驗數據。

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