曲貝替定

海鞘隸屬被囊動(dòng)物亞門海鞘綱，廣泛分布于全球各大海洋，從潮間帶到海洋深處都可見它們的蹤跡。海鞘是進(jìn)化程度最高的無脊椎動(dòng)物之一，它們體色多樣，體形微小似囊袋；身上長有用于支撐身體的脊索，脊索會(huì)在成年后逐漸退縮并消失。通過研究這些脊索，人們可以更好地了解脊椎動(dòng)物的起源。

海鞘喜歡寄生在船體、貝類、巖石或大型蟹類上，以固著生存的方式繁衍生息。它們雌雄同體，但必須要異體受精，受精卵幾小時(shí)或幾天后就會(huì)發(fā)育成幼體，生命可長達(dá)數(shù)十年。更神奇的是，海鞘擁有開管式的血液循環(huán)系統(tǒng)，血液的流動(dòng)方向每隔幾分鐘就會(huì)顛倒一次。獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)和進(jìn)化地位，使海鞘成為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的重要對象。實(shí)驗(yàn)證明，海鞘中的環(huán)狀縮肽、新型吲哚咔唑類生物堿和脂肪酸衍生物等都具有優(yōu)異的生物活性，尤其是海鞘素-743（ET-743），在抗腫瘤方面更是展現(xiàn)出了獨(dú)特的療效。

曲貝替定的研發(fā)之路

20世紀(jì)50年代，美國國家癌癥研究所進(jìn)行了一系列的篩選項(xiàng)目，對植物以及海洋生物的生物活性進(jìn)行篩選，紅樹海鞘提取物的生物活性篩選也是該項(xiàng)目的一部分。1969年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)紅樹海鞘的乙醇粗提物具有抗腫瘤活性。經(jīng)過多年研究，1990年，美國伊利諾伊大學(xué)從紅樹海鞘中成功分離出了6種海鞘素，其中ET-743的提取率最高。科學(xué)家對它的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了詳細(xì)分析和鑒定，這為其之后的藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵信息。后續(xù)多項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，ET-743具有廣泛的抗腫瘤活性，三期臨床研究更是驗(yàn)證了其在軟組織肉瘤治療中的有效性。經(jīng)過數(shù)年的研究與驗(yàn)證，2007年，西班牙PharmaMar生物制藥公司研制的以ET-743為主要成分的藥物Yondelis （藥品中文名為曲貝替定）獲得歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)，用于治療軟組織肉瘤，成為首個(gè)來自海洋的新型抗軟組織腫瘤藥物。

曲貝替定的作用機(jī)制

與傳統(tǒng)化療藥物相比，曲貝替定對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制更為特異和有效。它屬于抗癌藥物中的脫氧核糖核酸（DNA）結(jié)合劑，通過與DNA發(fā)生交叉鏈接，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制癌細(xì)胞的生長和分裂。

曲貝替定由3個(gè)亞單位構(gòu)成，進(jìn)入人體后，可沿DNA小溝與DNA序列結(jié)合，使DNA雙鏈螺旋朝大溝側(cè)彎（其中部分可向螺旋外側(cè)伸出，與蛋白質(zhì)加合物的特定部位相互作用），導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，使癌細(xì)胞凋亡。凋亡是細(xì)胞按照一定規(guī)律和程序進(jìn)行的死亡形式，與壞死不同，凋亡的細(xì)胞會(huì)裂解為許多凋亡小體，最終在巨噬細(xì)胞作用下被吞噬并酶解。

曲貝替定的另一大特性是可繞過DNA修復(fù)機(jī)制。轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)是一種從細(xì)菌到人類都擁有的DNA修復(fù)機(jī)制，可以高效修復(fù)轉(zhuǎn)錄模板鏈上的損傷，保證轉(zhuǎn)錄的正常進(jìn)行。但曲貝替定會(huì)破壞這一修復(fù)過程，它允許核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)的關(guān)鍵因子進(jìn)行初始切割，但會(huì)阻斷核苷酸切除修復(fù)的后續(xù)作用，這種修復(fù)過程的中斷會(huì)導(dǎo)致DNA斷裂，最終殺死癌細(xì)胞。

曲貝替定還能作為腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑，用以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的活性，使免疫系統(tǒng)能夠識別和攻擊腫瘤細(xì)胞，起到腫瘤免疫治療作用。這一功能使得曲貝替定在治療軟組織肉瘤時(shí)具有更強(qiáng)的綜合效應(yīng)。

軟組織肉瘤是一種發(fā)生在脂肪、筋膜、肌肉、纖維、淋巴及血管的腫瘤，約75%的病變位于四肢，中老年人發(fā)病率較高，無性別差異，多為惡性。常見的軟組織肉瘤有滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、外周神經(jīng)鞘瘤、血管肉瘤等。軟組織肉瘤具有復(fù)雜性和多樣性，傳統(tǒng)的化療和手術(shù)治療效果有限且易復(fù)發(fā)。大量臨床實(shí)驗(yàn)證明，曲貝替定對軟組織肉瘤有非常好的療效，可以顯著延長患者的生存期。具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和多種藥理作用的曲貝替定為軟組織肉瘤患者的治療提供了新選擇，增強(qiáng)了他們戰(zhàn)勝病魔的信心。另外，在歐洲和北美洲部分地區(qū)，曲貝替定還被批準(zhǔn)用于治療鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌。

海鞘形態(tài)各異、色彩斑斕，它們的體形雖然微小，但其提取物卻成為人類的抗癌利器。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和醫(yī)學(xué)研究的深入，未來會(huì)有更多像曲貝替定這樣的天然藥物被發(fā)掘和應(yīng)用，為人類健康事業(yè)做出更大貢獻(xiàn)。

【責(zé)任編輯】諶 燕