熱性驚厥患兒血清GDF-15及NT-3表達與病情相關性

［摘要］目的探討生長分化因子-15（GDF-15）和神經營養因子-3（NT-3）在熱性驚厥患兒血清中的表達及其與病情嚴重程度的相關性。方法選取2020年6月至2022年12月在我院收治的91例熱性驚厥患兒作為研究對象。以熱性驚厥患兒發作次數、持續時間、發作形式，將其分為單純組（52例）和復雜組（39例），另外選取91例同期體檢的健康兒童作為健康對照組。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清GDF-15、NT-3水平；采用Pearson法分析熱性驚厥患者不同病情程度熱性驚厥患兒與GDF-15、NT-3水平相關性；采用Logistic回歸法分析影響熱性驚厥患兒病情嚴重程度的危險因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析GDF-15、NT-3水平對熱性驚厥患兒病情嚴重程度的診斷價值。結果熱性驚厥組血清GDF-15和NT-3水平顯著高于健康對照組（t=7.742、7.624，P＜0.001）。與健康對照組相比，單純組和復雜組熱性驚厥患兒GDF-15和NT-3水平均顯著升高（F=6.125、10.214，P＜0.01）；與單純組相比，復雜組熱性驚厥患兒GDF-15和NT-3水平均顯著升高（q=8.312、9.164，P＜0.01）。熱性驚厥患兒病情嚴重程度（單純和復雜）與GDF-15、NT-3水平均表現出正相關（r=0.604、0.724，Plt;0.001）。與驚厥持續時間≤15min的熱性驚厥患兒相比，驚厥持續時間＞15min的熱性驚厥患兒的GDF-15及NT-3水平顯著上升（t=2.436、3.180，P＜0.05）。與單純組熱性驚厥患兒相比，復雜組CRP及WBC水平更高（t=8.253、8.146，P＜0.05）。影響熱性驚厥患兒病情嚴重程度的獨立危險因素為GDF-15、NT-3（OR=2.889、2.125，P＜0.05）。GDF-15、NT-3以及二者聯合診斷熱性驚厥患兒病情嚴重程度的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.855、0.833和0.950，GDF-15、NT-3聯合診斷效能高于單獨檢測效能（Z=2.015，P=0.043；Z=2.198，P=0.028）。結論血清GDF-15、NT-3水平升高與熱性驚厥患兒病情嚴重程度呈正相關。GDF-15、NT-3及二者聯合對熱性驚厥患兒病情嚴重程度均具有預測價值，可能作為熱性驚厥患兒病情嚴重程度的診斷生物標志物。

［關鍵詞］患兒；熱性驚厥；生長分化因子-15；神經營養因子-3

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.04.013

［中圖分類號］R179［文獻標識碼］A［文章編號］1673-5293（2025）04-0085-06Correlations of expressions of growth differentiation factor-15 and neurotrophic factor-3

in serum of children with febrile convulsion with severity of the disease

CHENG Liang CAO Zhiwei ZHANG Runchun GAO Zhihua LI Yijie

（1.Department of Pediatrics，The Affiliated Hospital of Tangshan Vocational and Technical College，

Hebei Tangshan 063000，China;2. Department of Neurology，Tangshan Municipal Maternal and

Child Health Hospital，Hebei Tangshan 063000，China）［Abstract］ Objective To investigate expressions of growth differentiation factor-15 （GDF-15） and neurotrophic factor-3 （NT-3） in serum of children with febrile convulsion and their correlations with severity of the disease. Methods A total of 91 children with febrile convulsion who admitted to our hospital from June 2020 to December 2022 were selected as study subjects.According to frequency，duration and form of seizures of the children with febrile convulsion，they were divided into simple febrile convulsion group （52 cases） and complex febrile convulsion group （39 cases）.Other 91 healthy children who underwent physical examination were selected as the control group.Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） was applied to detect serum levels of GDF-15 and NT-3.Pearson correlation analysis was applied to analyze correlations of serum GDF-15 and NT-3 levels with severity of febrile convulsion in children.Logistic regression analysis was applied to analyze risk factors affecting severity of febrile seizures in children.Receiver operating characteristic （ROC） curve was applied to analyze diagnostic values of GDF-15 and NT-3 levels for severity of febrile seizures in children. Results The serum levels of GDF-15 and NT-3 in the febrile convulsion group were significantly higher than those in the control group （t=7.742 and 7.624 respectively，both Plt;0.001）.Compared with the control group，the serum levels of GDF-15 and NT-3 of these children with febrile convulsion in both the simple febrile convulsion and the complex febrile convulsion group significantly elevated （F=6.125 and 10.214 respectively，both Plt;0.01）.Compared with the simple febrile convulsion group，the serum levels of GDF-15 and NT-3 of these children with febrile convulsion in the complex febrile convulsion group significantly elevated （q=8.312 and 9.164 respectively，both Plt;0.01）.The serum GDF-15 and NT-3 levels were positively correlated with severity of febrile seizures （including simple and complex febrile convulsions） in children （r=0.604 and 0.724，respectively，both Plt;0.001）.Compared with the children who had febrile seizures lasting for ≤ 15 minutes，the children who had febrile seizures lasting for gt; 15 minutes had significantly higher serum levels of GDF-15 and NT-3 （t=2.436 and 3.180 respectively，both Plt;0.05）.Compared with the simple febrile convulsion group，the serum C-reactive protein （CRP） and white blood cell count （WBC） levels of the children in the complex febrile convulsion group were significantly higher （t=8.253 and 8.146 respectively，both Plt;0.05）.Logistic regression analysis shown that the serum levels of GDF-15 and NT-3 were independent risk factors affecting severity of febrile seizures in children （OR=2.889 and 2.125 respectively，both Plt;0.05）.The areas under the curve （AUCs） of GDF-15，NT-3 and combination of the two indexes for diagnosing severity of febrile seizures in children were 0.855，0.833 and 0.950 respectively，the combined diagnostic efficacy of GDF-15 and NT-3 was higher than those of single GDF-15 and single NT-3 alone （Z=2.015，P=0.043;Z=2.198，P=0.028）. Conclusion Serum GDF-15 and NT-3 levels are positively correlated with severity of febrile convulsion in children.GDF-15，NT-3 and their combination have predictive values for severity of febrile convulsion，and they can be used as diagnostic biomarkers for severity of febrile convulsion in children.

［Key words］ children;febrile convulsion;growth differentiation factor-15;neurotrophin-3熱性驚厥［1］是兒童時期特有的伴有發熱的驚厥發作，多發生于3個月到5歲兒童，需除外顱內感染及無熱性驚厥史。發病的主要誘因則是多種感染性疾病所引起的發熱。嬰幼兒大腦處于發育中，神經系統發育不完善，各種原因的高熱，引起神經元異常放電，從而引起熱性驚厥［2］。熱性驚厥又根據其發作形式、持續時間、發作次數分為單純型和復雜型，單純型對患兒的身體損害較小，而復雜型則容易反復發作，在臨床表象上更易發展為癲癇，進而影響患兒的預后［3］。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬應激反應蛋白，與多種疾病進程有關［4］。正常情況下，GDF-15在機體內的水平很低，而當機體受到炎癥刺激等應激反應時，GDF-15的水平便會迅速升高［5］。神經營養素-3（neurotrophin-3，NT-3）屬于神經營養因子的一種，可使受損神經元再生及發育，從而提升神經細胞的活性［6］。推測GDF-15、NT-3可能與熱性驚厥的發生發展有關。因此，本研究主要通過探討GDF-15、NT-3在熱性驚厥患兒血清中的變化并分析其預測病情的價值，為患兒的診治提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年6月至2022年12月在我院收治的91例熱性驚厥患兒展開初步研究，包含男性49例，女性42例，年齡（3.12±0.51）歲，身體質量指數（14.82±2.19）kg/m2。根據相關診斷標準［7］，將其分為單純組（52例）和復雜組（39例）。單純組指全面性發作，持續時問lt;15min、一次熱性病程中發作一次、無異常神經系統體征；復雜組指發病前有神經系統異常，局灶性發作或全面性發作，發作持續時間≥15min或一次熱程中發≥2次，可有神經系統異常。

納入標準：①符合熱性驚厥診斷標準［7］；②年齡6個月～6歲；③驚厥發作時間lt;24h；④臨床病例資料完整；⑤監護人知情同意本研究并且簽署同意書。排除標準：①先前有過熱性驚厥史；②合并惡性腫瘤患兒。另選91例體檢健康兒童與患兒進行對照。命名為健康對照組，包含男性51例，女性40例，年齡（3.25±0.68）歲，身體質量指數（15.07±2.37）kg/m2。兩組一般資料比較無差異（P＞0.05）。本研究已通過我院醫學倫理委員會審核批準（批號：【2023】034）。

1.2臨床資料收集

收集91例熱性驚厥患兒的臨床資料，主要包括初發體溫、驚厥持續時間、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及白細胞計數（white blood cell count，WBC）等。

1.3血清GDF-15、NT-3水平檢測

采集熱性驚厥患兒入院時（24h內）及健康對照組體檢時晨起空腹靜脈血3～5mL，離心分離10min收集上層血清，于-80℃下保存，待后續檢測。以普朗酶標分析儀（北京普朗，DNM-9606）及酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測熱性驚厥組和健康對照組血清GDF-15（武漢默沙克，69-99453）、NT-3（上海科艾博，CB11258-Hu）水平，具體操作按照說明書嚴格執行。

1.4統計學分析

選擇SPSS 25.0對本研究全部檢測指標進行統計學分析。計數資料以頻數（百分比）［n（%）］表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料符合正態分布以以均數±標準差（x-±s）表示，進行t檢驗，多組間單因素方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗。Pearson法分析相關性。Logistic回歸法分析影響因素。受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析診斷價值。P＜0.05差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組GDF-15和NT-3水平比較

熱性驚厥者GDF-15、NT-3、CRP、WBC均高表達，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。

2.2三組GDF-15和NT-3水平比較

與健康對照組相比，單純組和復雜組熱性驚厥患兒GDF-15和NT-3水平均顯著升高（P＜0.01）；與單純組相比，復雜組熱性驚厥患兒GDF-15和NT-3水平均顯著升高（P＜0.01），見圖1。

2.3不同病情程度熱性驚厥患兒與GDF-15、NT-3水平相關性

Pearson相關性分析結果顯示，熱性驚厥患兒病情嚴重程度（單純和復雜）與GDF-15、NT-3水平均表現出正相關（r=0.604、0.724，P＜0.05）。

2.4熱性驚厥患兒GDF-15和NT-3水平與臨床特征的關系

與驚厥持續時間≤15min的熱性驚厥患兒相比，驚厥持續時間＞15min的熱性驚厥患兒的GDF-15及NT-3水平顯著上升（P＜0.05）；而熱性驚厥患兒GDF-15及NT-3水平與熱性驚厥患兒的年齡、性別、初發體溫無關（P＞0.05），見表2。

2.5影響熱性驚厥患兒病情嚴重程度的單因素分析

與單純組熱性驚厥患兒相比，復雜組CRP及WBC水平更高（P＜0.05）；單純組與復雜組年齡、性別及初發體溫比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.6影響熱性驚厥患兒病情嚴重程度的多因素分析

以熱性驚厥患兒的病情嚴重程度為因變量（單純=0，復雜=1），GDF-15、NT-3水平、CRP及WBC水平為自變量進行Logistic分析，結果顯示，影響熱性驚厥患兒病情嚴重程度的獨立危險因素為GDF-15、NT-3（P＜0.05），見表4。

2.7 GDF-15、NT-3水平預測熱性驚厥患兒病情嚴重程度的ROC曲線分析

分別以熱性驚厥患兒GDF-15、NT-3水平的單獨檢測值以及二者聯合預測概率值為檢驗變量，以熱性驚厥患兒的病情嚴重程度為狀態變量（單純=0，復雜=1）繪制ROC曲線，見圖1。GDF-15、NT-3以及二者聯合診斷熱性驚厥患兒病情嚴重程度的ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）及95%CI分別為0.855（0.765～0.920）、0.833（0.741～0.903）和0.950（0.883～0.985），GDF-15、NT-3以及二者聯合診斷熱性驚厥患兒病情嚴重程度的敏感度分別為69.23%、79.49%和89.74%，特異度分別為86.54%、90.38%和96.15%，GDF-15、NT-3聯合診斷效能高于單獨檢測效能（Z=2.015，P=0.043；Z=2.198，P=0.028），見圖2。

3討論

3.1熱性驚厥病情評估

熱性驚厥屬于嬰幼兒常見的疾病之一［8-10］，根據患兒的臨床癥狀，可將熱性驚厥分為單純型和復雜型。單純型一般預后好，而復雜型則容易反復發作，預后較差［11-12］，給患兒和其家屬造成經濟負擔及精神壓力。尋找與熱性驚厥病情嚴重程度相關且能夠預測患兒病情嚴重程度的因子具有重要意義。目前血清生物標志物在疾病驗證程度評估方面的應用越來越普遍，因此本研究分析GDF-15、NT-3在熱性驚厥病情評估中的應用。

3.2 GDF-15、NT-3在熱性驚厥患兒血清中的表達

GDF-15［13-14］屬于應激反應蛋白的一種，在機體發生疾病時，GDF-15可經由轉錄因子誘導表達。GDF-15在正常機體中的表達水平很低，但當機體發生組織損傷、心肌缺血和炎癥刺激等應激反應時，GDF-15的水平便會大幅升高［13］。本研究中，熱性驚厥患兒GDF-15高表達，提示GDF-15的高水平與熱性驚厥的發生相關，這可能是由于引起熱性驚厥的炎癥反應誘導GDF-15的大量分泌引起的。NT-3［15-16］是一種常見的神經營養因子，可以通過調控功能蛋白的合成水平，促進受損神經元的再生及發育，提高神經細胞的活性，可作為評價神經損傷后再生的標志物。研究發現［17］，NT-3可能通過其對單胺類神經遞質的作用以及通過調節突觸可塑性、神經發生來發揮抗抑郁作用。本研究中，熱性驚厥患兒NT-3高表達，提示NT-3的高水平與熱性驚厥的發生相關，可能是由于熱性驚厥患兒的神經系統發生紊亂，促使NT-3水平升高，以此進行神經系統的修復工作［15］。

Pearson結果顯示，患兒病情（單純和復雜）與GDF-15、NT-3水平均表現出正相關，提示熱性驚厥患兒GDF-15及NT-3水平隨病情嚴重程度的加深而呈上升趨勢。GDF-15具有潛在的神經保護和神經營養作用，對發育中和受損的中腦多巴胺能神經元具有保護作用，其隨病情嚴重程度的增加可能與熱性驚厥發生過程中的炎癥反應有關，炎性反應越嚴重，則GDF-15水平越高，從而發揮保護作用［18］，NT-3是神經元生長存活的必要蛋白質分子，而熱性驚厥患兒神經系統紊亂，因此病情越嚴重，NT-3水平越高，以發揮其對神經元的保護作用、改善神經元狀態［19］。本研究還顯示，驚厥持續時間超過15min的熱性驚厥患兒的GDF-15及NT-3水平顯著上升，且隨著熱性驚厥患兒病情嚴重程度的加深，炎癥因子（CRP和WBC）的水平也升高，提示驚厥持續時間及炎癥因子水平與熱性驚厥患兒病情嚴重程度有重要關系。GDF-15、NT-3為影響熱性驚厥患兒病情嚴重程度的獨立危險因素，提示GDF-15和NT-3可作為生物標志物，用以評估熱性驚厥患兒的病情嚴重程度。ROC曲線分析顯示，GDF-15、NT-3及二者聯合在預測熱性驚厥患兒病情嚴重程度方面具有一定診斷價值，且聯合診斷效能高于GDF-15、NT-3單獨檢測效能，提示GDF-15、NT-3可預測熱性驚厥患兒病情嚴重程度，具有一定臨床應用價值。

3.3結論

綜上所述，GDF-15、NT-3水平升高與熱性驚厥的發生發展有關，且GDF-15、NT-3與患兒病情正相關。二者聯合對熱性驚厥病情嚴重程度具有預測價值，可能用于熱性驚厥患兒病情嚴重程度的診斷。但本研究亦存在一定的不足之處，首先本研究限于經費及人力關系，納入研究的樣本量較少，因此部分結果可能產生偏倚，其次本研究為單中心研究，且未針對患者不同時點的血清GDF-15、NT-3水平展開動態監測，因此研究結果可能不夠全面，后續將增加樣本量并結合多中心研究，分析GDF-15、NT-3水平在熱性驚厥患兒血清中的動態變化，增加本研究結果的說服力并繼續深入探究二者參與熱性驚厥發展的具體機制。

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［專業責任編輯：周戩平］

［中文編輯：牛惠；英文編輯：楊周岐］