甲胎蛋白陽性肝硬化肝細胞癌特異性生存期預后模型的構建：一項回顧性研究

【摘要】 目的 構建預測甲胎蛋白陽性肝硬化肝細胞癌（AHCC）患者癌癥特異性生存期（CSS）的預后模型。方法 回顧性分析SEER數據庫2010—2015年間866例AHCC患者的數據。患者以7∶3的比例隨機分為訓練集和驗證集。先后采用單因素及多因素Cox回歸分析識別與CSS相關的獨立預后因素，并以此為基礎構建預后模型和可視化列線圖。應用受試者工作特征（ROC）曲線、曲線下面積（AUC）、校準曲線以及臨床決策曲線（DCA）評估模型性能。利用X-tile軟件對患者進行風險分層，并通過Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗評估不同風險組的生存差異。結果 組織學分級、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術和淋巴結清掃是AHCC患者CSS的獨立預后因素。ROC曲線顯示預后模型預測效果良好。訓練集中，預后模型預測AHCC患者1年、3年和5年CSS的AUC分別為0.838（95% CI：0.802～0.874）、0.854（95% CI：0.824～0.884）和 0.854（95% CI：0.824～0.884）；驗證集對應的AUC分別為0.836（95% CI：0.783～0.889）、0.864（95% CI：0.819～0.909）和0.868（95% CI：0.825～0.911）。校準曲線顯示預測值與實際觀察值高度一致，DCA證明模型具有良好的臨床應用價值。根據列線圖得分，成功將患者分為低風險組（得分lt;190分）、中風險組（得分為190～264分）及高風險組（得分＞264分），組間預后差異有統計學意義（Plt;0.001）。結論 本研究開發的預后模型在預測AHCC患者CSS方面表現出較高的準確性和可靠性，為個體化臨床決策提供重要參考。

【關鍵詞】 肝細胞癌；癌癥特異性生存期；肝硬化；列線圖

中圖分類號：R735.7"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.03.003

Construction of a specific survival prognosis model for alpha-fetoprotein-positive hepatocellular carcinoma in cirrhosis： a retrospective study

JIANG Shusen^1a， YAO Hongbing^1a， TAN Lijun^1b▲， WANG Xueyao^1a， HAN Xinmeng^1b， XIANG Zhen^2▲

（1a. Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， 1b. Department of Nursing， 1. The Second

Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin 541199， Guangxi， China;

2. Health Examination Centre， Affiliated Hospital of Guilin Medical University， Guilin 541004， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To construct a prognostic model for predicting cancer-specific survival （CSS） in patients with alpha-fetoprotein-positive cirrhotic hepatocellular carcinoma in cirrhosis （AHCC）.

Methods A retrospective analysis was conducted on the data of 866 AHCC patients in the SEER database from 2010 to 2015. Patients were randomly divided into training cohort and validation cohort in a 7∶3 ratio. Univariate and multivariate Cox regression analyses were successively conducted to identify independent prognostic factors associated with CSS， and based on this， a prognostic model and a nomogram were constructed. The performance of the model was evaluated by receiver operating characteristic （ROC） curves， area under the curve （AUC）， calibration curves， and decision curve analysis （DCA）. The patients were stratified into different risk groups by X-tile software， and the survival differences among various risk groups were assessed by Kaplan-Meier method and Log-rank test.

Results Histological grade， tumor size， T stage， N stage， M stage， surgery， and lymph node dissection were identified as independent prognostic factors for CSS in AHCC patients. The ROC curves demonstrated good predictive performance of the model. In the training set， the AUC values of the prognostic model for predicting 1-year， 3-year， and 5-year CSS in AHCC patients were 0.838 （95% CI： 0.802–0.874）， 0.854 （95% CI： 0.824–0.884）， and 0.854 （95% CI： 0.824–0.884）， respectively. In the validation set， the corresponding AUC values were 0.836 （95% CI： 0.783–0.889）， 0.864 （95% CI： 0.819–0.909）， and 0.868 （95% CI： 0.825–0.911）， respectively. Calibration curves showed excellent agreement between predicted and observed values， and DCA proved that the model had good clinical application value.According to the column chart scores， patients were successfully divided into low-risk group （lt;190 points）， medium risk group （190–264 points）， and high-risk group （gt;264 points）， and there was statistically significant difference in prognosis between the groups （Plt;0.001）.

Conclusion The prognostic model developed in this study exhibited high accuracy and reliability in predicting CSS in AHCC patients， which provides valuable insights for personalized clinical decision-making.

【Keywords】 hepatocellular carcinoma（HCC）; cancer-specific survival（CSS）; cirrhosis; nomogram

當前，原發性肝癌作為全球范圍內一種高發、預后差的惡性腫瘤，已經成為公共衛生領域的重大挑戰。特別是作為肝癌的主要亞型，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的治療與管理顯得尤為關鍵^［1］。血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）作為HCC的特異性生物標志物，在肝癌的診斷與療效監測中扮演著關鍵角色，其水平升高與患者病死率的增加密切相關^［2］。高水平的AFP通常被認為是腫瘤高度惡性的標志之一，其可刺激HCC細胞株的細胞增殖、細胞運動和侵襲特性，從而成為HCC轉移和不良臨床結局的預測因子^［3］。而肝硬化作為肝癌的主要危險因素，全球約80%的肝癌與之相關^［4］，其病理過程不僅使肝臟功能嚴重受損，還限制了多種治療手段的施展及效果。更甚者，肝硬化本身會引發諸多并發癥，包括肝功能衰竭和門靜脈高壓等，進而增加了治療的復雜性，使得患者預后更為嚴峻。在肝癌領域，AFP陽性肝硬化HCC（AFP-positive hepatocellular carcinoma in cirrhosis， AHCC）患者可謂是一個備受關注的重要群體，該特定人群在臨床上更為普遍、常見且具有代表性^［4-5］，其治療和預后問題已成為醫學領域亟待解決的難題之一。對于此類群體而言，有效的預后評估手段與合理的分層管理等相關研究較缺乏，這對此類患者的長期預后構成了嚴峻挑戰。為此，本研究旨在深入探究AHCC患者的關鍵預后因素，構建簡便、有效的預后模型，以預估AHCC患者的預后，并為其個體化治療與管理提供指導。

1 資料與方法

1.1 資料來源

該研究回顧性分析監測、流行病學、結果（surveillance， epidemiology， and end results program，SEER）數據庫2010—2015年的866例AHCC患者數據^［6］。本研究樣本量基于每個變量至少10個事件（10 events per variable，10EPV）經驗法進行估算。在構建預測模型時，對于每個預測變量，應至少有10個陽性結局事件（即對于回歸方程中每個非截距項β對應10個陽性結局）^［7］。所需事件數=10×獨立預后因素數，其中獨立預后因素數指的是多因素回歸模型中最終納入的變量個數（非截距項的總數）。樣本量=所需事件數/陽性事件發生率。結合本研究實際數據，最小樣本量估算為179例。為減少數據缺失或脫落對研究結果的影響，本研究在最小樣本量估算基礎上進一步調整，假設數據缺失率為10%。經計算調整后，最終的最小樣本量為199例。本研究實際納入866例患者，遠超調整后的最小樣本量要求，確保了研究結果的統計學穩健性。

1.2 信息收集

本研究基于SEER數據庫，收集了AHCC患者的一般信息和臨床病理特征。一般資料包括性別、年齡、種族以及婚姻。臨床病理信息包括組織學分級、T分期、N分期、M分期、手術、是否進行局部淋巴結清掃、放療、化療、腫瘤大小、生存時間以及生存狀態等資料。其中種族分為黑人、白人、其他（美洲印第安人、阿拉斯加原住民、亞裔或太平洋島民）；婚姻狀態分為單身/未知、已婚、其他（離婚或喪偶）；組織學分級分為分化良好（Ⅰ級）、中度分化（Ⅱ級）和分化不良或未分化（Ⅲ/Ⅳ級）；手術分為無、局部腫瘤破壞和外科切除；腫瘤大小分為lt;3 cm、≥3 cm且lt;5 cm和≥5 cm三組；年齡分為lt;66歲和≥66歲。

1.3 納排標準

納入標準：（1）2010—2015年經病理學診斷的HCC患者；（2）第3版國際腫瘤疾病分類的組織學代碼為8170/3～8175/3；（3）AFP陽性；（4）肝纖維化評分5～6分；（5）原發位置為肝臟的第一原發性惡性腫瘤；（6）年齡≥18歲，性別不限。排除標準：（1）臨床病理等信息不完整；（2）僅尸檢報告或死亡證明來源患者；（3）死因不明或死于非HCC的患者；（4）生存時間少于1個月。由于SEER數據庫可公開訪問，且記錄的患者信息已被去標識化，故本研究不需要倫理委員會的批準。

1.4 觀察指標

癌癥特異性生存期（cancer-specific survival， CSS）為主要的結局指標，其定義為從診斷為AHCC開始至由AHCC導致死亡的時間間隔。

1.5 統計學方法

采用R 4.4.1軟件進行統計分析。符合偏態分布的計量資料用中位數和四分位數進行描述，并通過Mann-Whitney U檢驗進行組間比較。計數資料通過頻率和百分比進行描述，并通過卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行組間比較。在訓練集中先后采用單因素和多因素Cox回歸分析（包含逐步回歸后退法），識別AHCC患者的獨立預后因素并構建預后模型，并繪制可視化工具——列線圖，用于預測AHCC患者1年、3年、5年的CSS。使用X-tile 3.6.1軟件確定列線圖得分的最佳切點值。X-tile軟件通過評估不同切點值對Kaplan-Meier生存曲線的影響，用Log-rank檢驗對各切點值下的生存差異進行統計檢驗，選擇能夠最大化不同風險組生存差異的切點值，予以構建風險分層系統。利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、曲線下面積（area under curve，AUC）和校準曲線分別用于評估模型的區分度和一致性，通過臨床決策曲線（decision curve analysis，DCA）評估模型的臨床應用價值。最終在驗證集中對模型進行內部驗證。檢驗水準：α=0.05。

2 結" 果

2.1 患者臨床病理特征

本研究共納入866例AHCC患者，并按照7∶3的比例隨機分為訓練集（n=606）和驗證集（n=260）。在研究總體人群中，583例（67.32%）患者因HCC死亡，283例（32.68%）患者存活。患者的1年、3年和5年生存率分別為68.69%、45.19%和37.27%。年齡范圍為25～86歲，其中73.09%的患者年齡小于66歲。男性667例（77.02%），女性199例（22.98%），男女比例為3.35∶1。大部分患者為白人（68.01%）。驗證集與訓練集在基線特征比較中差異無統計學意義（Pgt;0.05）。具體數據見表1。

2.2 單因素及多因素Cox回歸分析

基于訓練集進行單因素Cox回歸分析，結果顯示年齡、組織學分級、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術治療、接受淋巴結清掃和放療均與AHCC患者的CSS顯著相關（Plt;0.05）。見表2。將單因素Cox回歸分析中Plt;0.05的變量納入多因素分析，結果表明組織學分級、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術治療和淋巴結清掃為CSS的獨立預后因素。其中，組織學分級的Ⅲ/Ⅳ級（HR=1.56，95% CI：1.18～2.06，P=0.002）、腫瘤大小中的≥3 cm且lt;5 cm（HR=1.61，95% CI：1.22～2.11，P=0.001）和≥5 cm（HR=2.42，95% CI：1.76～3.32，Plt;0.001）、T分期的T3（HR=1.37，95% CI：1.01～1.91，P=0.044）和T4（HR=3.47，95% CI：2.02～5.91，Plt;0.001）、N1分期（HR=1.71，95% CI：1.12～2.61，P=0.013）以及M1分期（HR=1.57，95% CI：1.08～2.27，P=0.018）均為不良預后因素；而接受局部腫瘤破壞（HR=0.56，95% CI：0.41～0.77，Plt;0.001）、外科切除（HR=0.28，95% CI：0.22～0.36，Plt;0.001）和淋巴結清掃（HR=0.52，95% CI：0.31～0.85，P=0.009）為保護因素，其中外科切除是CSS的最強保護因素。值得注意的是，組織學分級的Ⅱ級（HR=1.19，95% CI：0.95～1.52，P=0.129）和T分期的T2期（HR=0.95，95% CI：0.75～1.21，P=0.686）未顯示有統計學意義。

2.3 預后模型與風險分層系統的構建

基于獨立預后因素構建預后模型，以預測AHCC患者1年、3年和5年的CSS，并開發可視化的列線圖評估工具。見圖1。根據列線圖得分情況，利用X-tile軟件將患者分為低風險組363例（53.6%，總分lt;190分）、中風險組182例（35.4%，總分190～264分）以及高風險組61例（11.0%，總分gt;264分）。在訓練集和驗證集中，三個風險組的生存預后差異均有統計學意義（Plt;0.001）。見圖2。

2.4 模型的驗證

訓練集ROC曲線顯示，預后模型預測AHCC患者1年、3年和5年CSS的AUC分別為0.838（95% CI：0.802～0.874）、0.854（95% CI：0.824～0.884）和0.854（95% CI：0.824～0.884）；驗證集ROC曲線顯示，其對應的AUC分別為0.836（95% CI：0.783～0.889）、0.864（95% CI：0.819～0.909）和0.868（95% CI：0.825～0.911）。見圖3。校準曲線顯示，模型預測的生存概率與實際生存概率具有良好的一致性。見圖4。另外，DCA顯示，預后模型具有良好的臨床凈獲益性。見圖5。

3 討" 論

肝癌作為一種高侵襲性惡性疾病，預后一直不佳，給人類健康帶來沉重的負擔。AFP在調節腫瘤細胞的增殖、細胞凋亡和誘導細胞免疫逃逸方面起著至關重要的作用，高水平的AFP與HCC的發生與轉移呈正相關^［8］。肝硬化是肝癌發生的肥沃基質，任何原因引起的慢性肝臟炎癥和肝硬化都是肝癌的最強危險因素^［9］。絕大多數HCC患者同時合并肝硬化，這嚴重影響了他們的健康狀況以及對各種治療方式的耐受性。因此，AHCC患者的治療措施需要更加具體化與個體化。然而，目前有關AHCC患者預后的研究不足，深入探究影響其CSS的獨立預后因素，并構建適用于該群體的預后模型變得尤為迫切^［10］。在此背景下，列線圖作為一種常見的預測工具備受矚目，可將預測模型可視化，已在臨床決策中廣泛應用^［11-12］。本研究顯示，患者的組織學分級、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、手術和淋巴結清掃等因素對AHCC患者的CSS具有獨立影響作用，其中腫瘤直徑越大、分化越差、T分期越高、淋巴結轉移、遠處轉移、未接受手術干預以及未進行淋巴結清掃均是AHCC患者預后的重要危險因素。基于獨立預后因素，成功構建預測AHCC患者CSS的預后模型，并繪制列線圖將模型可視化。ROC曲線和校準曲線顯示，模型具有良好的預測能力；DCA提示列線圖具有一定的臨床獲益性，值得推廣應用。另外，生存曲線顯示，三大風險組（低、中和高風險組）的預后存在顯著差異，表明基于列線圖構建的風險分層系統為個性化的臨床決策提供了寶貴的支持，特別是在識別高風險群體方面。基于該系統，臨床醫生可以采取更有針對性的隨訪策略，在早期復發或轉移的情況下，及時實施有效的干預措施，從而顯著提高患者的生存結局。

既往研究表明，肝癌復發風險與腫瘤負荷（包括腫瘤大小和數量）及其侵襲性密切相關^［13］，與本研究結果一致，即腫瘤浸潤越廣、存在區域淋巴結侵犯或遠處轉移的患者，其總體生存率明顯下降^［14］。另外，腫瘤學分化程度作為惡性腫瘤細胞的重要特征，與肝癌預后的關系尤為密切^［15］，同樣也在本研究中得到驗證。目前，針對HCC患者的治療選擇涵蓋肝切除術、肝移植、消融、介入治療以及系統性抗腫瘤治療等多種方法，其中手術切除仍是可切除HCC的主要根治性治療方法^［16］。本研究在手術治療方面與既往報道一致^［17］，研究顯示外科手術切除和局部腫瘤破壞均有助于改善AHCC患者的預后，但對于接受外科切除的患者，其遠期預后更佳。另外，局部淋巴結清掃對于肝癌患者的準確分期尤為重要，因為術中未進行淋巴結清掃的患者無法評估其淋巴結狀態，這限制了他們接受輔助治療的可能性，可能錯過治療的最佳時機。部分學者認為，肝癌患者術中接受淋巴結清掃可增加術后并發癥的發生，不利于患者預后，故淋巴結清掃是否有助于患者的預后仍存在爭議^{［14，18］}。然而，目前我國最新肝癌診療指南^［1］提出，僅對于伴有肝門部淋巴結轉移者，在切除腫瘤的同時建議行肝門淋巴結清掃。此外，對于中晚期肝癌患者，采用術前新輔助或術后輔助放療可以有效控制腫瘤進展并改善生存時間。FOLFOX化療方案作為一種具有中國特色的治療策略，已獲批用于一線治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌患者^［1］。GE等研究^［19］表明，早期肝癌患者并不適合接受化療和放療，因為不必要的放療和化療可能會增加HCC患者的風險；然而，對于晚期肝癌患者而言，全身化療可能會帶來益處。遺憾的是，本研究未能獲取化療和放療能夠改善CSS的相關證據，可能是由于數據庫數據缺失等因素所致。

本研究基于獨立預后因素，構建了可預測AHCC患者1年、3年和5年CSS的預后模型，并開發了簡潔直觀的列線圖工具。研究樣本量充足，遠超最低樣本量要求，充分保障了多因素Cox回歸分析結果的可靠性及模型的穩健性。經內部驗證，其預測準確性與判別能力表現良好，臨床應用價值樂觀，可為臨床診療與管理提供參考。結合風險分層系統，該工具可提供個性化的預后信息來支持醫生的臨床決策，從而改善患者預后。盡管如此，本研究仍存在部分局限性：首先，作為一項回顧性研究，選擇性偏倚是難以避免的；其次，數據庫中的部分信息存在缺失或記錄不夠詳細等情況，缺乏乙肝/丙肝病毒感染、吸煙、飲酒等重要預后因素^［20］。另外，本研究僅納入存活患者和因HCC死亡的患者，排除了因非HCC死亡的患者，以聚焦于癌癥相關死亡的風險因素。然而，這種方法可能存在局限性：未考慮非癌癥死亡的競爭風險可能導致模型預測結果低估總體風險，且未充分利用所有患者數據可能降低統計效率。同時，這種處理方式的結果可能更適用于癌癥為主要死亡原因的患者群體，適用性在其他群體中需謹慎解釋。此外，盡管本研究所構建的預后模型在內部驗證中表現出色，但為了提高列線模型的泛化性，需要在不同醫療中心進行進一步的前瞻性驗證。

參 考 文 獻

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（編輯：潘明志）

基金項目：廣西壯族自治區醫療衛生適宜技術開發與推廣應用基金資助項目（S2021008，S2024076）；廣西壯族自治區醫療衛生重點培育學科建設基金資助項目（桂衛科教發〔2021〕8號）；廣西壯族自治區衛生健康委自籌經費科研課題（Z-C20231010）

第一作者簡介：姜樹森，男，在讀碩士研究生，研究方向：肝癌臨床研究。E-mail：1510680889@qq.com

▲通信作者：譚李軍。E-mail：efyhulibu@163.com

向楨。E-mail：18378309612@163.com

［本文引用格式］姜樹森，姚紅兵，譚李軍，等.甲胎蛋白陽性肝硬化肝細胞癌特異性生存期預后模型的構建：一項回顧性研究［J］.右江醫學，2025，53（3）：204-213.