微納材料在氫分子醫療中的應用
2025-04-30 00:00:00李東林展樂馮璟師進孫成珍張浩余澤佳陳斌王國祥周致富姚亮鄭玉萍王慧淵高寧
西安交通大學學報 2025年5期
摘要：自2007年首次發現氫分子具有選擇性抗氧化特性以來，氫分子迅速成為現代醫學研究的熱點，多項研究已證實其在多種動物模型和人類疾病中發揮著積極作用。針對傳統氫分子給藥（如吸入氫氣、飲用富氫水和注射氫鹽水等）存在的利用率低、釋放難以控制和靶向性不足等問題，微納材料給出了新的解決方案。從微納材料的釋氫原理出發，綜述了吸附載氫與原位釋氫兩種主要策略，以及它們在協同治療中的前沿應用。吸附載氫依靠物理或化學吸附儲存氫氣，通過溫度、壓力等外部調控實現釋放；原位釋氫則利用化學反應、光熱催化或生物手段在特定病理環境中生成氫氣，可通過內源響應或外源調控達到更高的靶向性和可控性。以微納材料為媒介，結合氫分子的抗炎、抗腫瘤等功能，氫分子還可通過與化療藥物、光熱療法及光動力療法的協同作用，顯著增強對腫瘤疾病的治療效果。同時，還總結了當前面臨的生物安全性、靶向性及規模化生產等挑戰，并提出未來需通過設計智能響應材料及氫分子多模式協同治療相結合，進一步提高治療效果與精準性，為后續基于微納材料的氫分子醫學提供了指導。
關鍵詞：氫分子；微納材料；吸附載氫；原位釋氫；協同治療
中圖分類號：R318 文獻標志碼：A
DOI：10.7652/xjtuxb202505004 文章編號：0253-987X（2025）05-0030-14
Review on the Research Progress of Micro-Nano Materials in
Hydrogen Molecular Medicine
LI Dong1， LIN Zhanle1， FENG Jing1， SHI Jinwen1， SUN Chengzhen1， ZHANG Hao1， YU Zejia1， CHEN Bin1， WANG Guoxiang2， ZHOU Zhifu1， YAO Liang3， ZHENG Yuping3， WANG Huiyuan3， GAO Ning4
（1. State Key Laboratory of Multiphase Flow in Power Engineering， Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710049， China;2. Department of Mechanical Engineering， The University of Akron， Akron， OH 44325， USA; 3. The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710004， China;4. The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China）
Abstract：Since the selective antioxidant properties of hydrogen molecules were first discovered in 2007， hydrogen molecules has rapidly become a research focus in modern medicine. In numerous studies， its positive effects in various animal models and human diseases have been demonstrated. In response to the issues of low utilization， difficulty in controlling release， and insufficient targeting associated with traditional hydrogen molecule delivery methods （such as inhaling hydrogen gas， drinking hydrogen-rich water， and injecting hydrogen saline）， micro-nano materials offer new solutions. Starting from the hydrogen release mechanism of micro-nano materials， two main strategies are discussed in this review： hydrogen adsorption and in situ hydrogen release， as well as their cutting-edge applications in synergistic therapies. Hydrogen adsorption relies on physical or chemical adsorption for hydrogen storage， with release controlled by external stimuli such as temperature and pressure. In contrast， in situ hydrogen release utilizes chemical reactions， photothermal catalysis， or biological mechanisms to generate hydrogen in specific pathological environments， achieving higher targeting and controllability through endogenous responses or exogenous regulation. Utilizing micro-nano materials as a medium， and combining the anti-inflammatory and anti-tumor functions of hydrogen molecules， hydrogen molecules can significantly enhance the therapeutic effect on tumor diseases through synergistic interactions with chemotherapy drugs， photothermal therapy， and photodynamic therapy. In this review， current challenges， including issues of biosafety， targeting， and scalable production are also summarized， and future directions such as the design of smart responsive materials combined with multimodal synergistic therapy using hydrogen molecules are proposed， to further improve therapeutic precision and efficacy. This provides guidance for subsequent advancements in hydrogen molecular medicine based on micro-nano materials.
Keywords：hydrogen molecules; micro/nanomaterials; hydrogen adsorption; in situ hydrogen release; synergistic therapy
氫分子自2007年被發現具有選擇性抗氧化特性以來［1］，逐漸成為醫學研究的熱點。氫分子以其體積小、非極性、擴散性強等特點，能夠穿透細胞膜并擴散至線粒體和細胞核中［2］，參與多種生理活動。在疾病治療中，氫氣表現出多種生物醫學效應，尤其在抗氧化［1，3-15］、抗炎［7，16-21］等方面的研究不斷深入。傳統的氫分子給藥方式包括吸入氫氣［22-29］、飲用富含氫水［30-36］、注射氫鹽水［37-41］等，這些方式雖有一定效果，但仍存在氫分子利用率低、針對性不強等局限性。微納材料作為一種新型氫分子載體，能夠有效控制氫氣釋放，并針對性地在病變部位發揮作用。研究表明，通過負載氫氣或在體內原位產氫的微納材料可以提高氫分子的治療效果，特別是在炎癥相關疾病和癌癥治療中表現出顯著的優勢［42］。
本文從不同微納材料的氫氣釋出原理出發，探討包括吸附載氫的微納釋氫策略、原位釋氫策略等微納材料在氫分子給藥中的應用，并重點介紹微納釋氫材料在協同治療中的作用。
1 基于微納材料的氫吸附及釋放方法
現階段利用微納材料產氫原理有兩種，一種是通過微納材料負載氫氣進入人體進行釋放，即吸附載氫手段；另一種是通過微納材料在體內原位反應生成氫氣，即原位產氫手段。
微納材料載氫手段通常依賴于物質的吸附作用，如物理吸附和化學吸附。物理吸附依賴材料的孔隙結構和表面積，主要通過范德華力將氫分子吸附在材料表面或孔隙中，具有低能耗和可逆性強的優點［43-44］。比表面積和孔徑是影響材料物理吸附氫氣的關鍵參數，更高的比表面積能夠提供更多的吸附位點，而適中的孔徑可以優化分子擴散效率，從而提高氫氣存儲和釋放能力。例如，金屬有機框架（MOF）結構因其大比表面積和可調控孔徑，展現了優異的儲氫性能［45］。化學吸附則通過化學鍵將氫原子結合在材料中，例如金屬氫化物和復合氫化物，儲氫量更大，但需要更高的能量激發釋放［46］。
相比之下，原位釋氫手段更加豐富，可分為化學、物理及生物手段。化學手段可以依據體液的酸堿度變化從而激發特定材料進行釋氫，也可利用電化學原理進行可控的響應釋放氫氣。物理手段則關注于光催化產氫，配合體外光源實現原位產氫效果。生物手段則利用微生物氫化酶或仿生結構實現氫氣的持續生成，展現出長效釋氫的潛力。
2 吸附載氫的微納材料
吸附載氫通過物理或化學吸附儲存氫氣，其釋放依賴材料的吸附特性以及溫度、壓力等外界條件變化。例如，金屬鈀通過催化吸附氫分子，將其分解為氫原子并滲透至晶格內形成鈀氫化物，完成氫氣的儲存與輸送。依托于金屬有機框架（MOF）的高度有序多孔結構，氫分子可通過物理吸附進入MOF孔隙并擴散至氫化鈀顆粒，形成PdH-MOF復合材料，其物理和化學吸附協同作用可顯著提升儲氫容量。
這些材料可通過光熱激發實現原位釋氫，用于疾病治療，如圖1所示。例如，Zhao等［47］開發了氫化鈀納米顆粒（PdH0.2），在808 nm近紅外光（NIR）照下通過光熱效應釋放氫氣，并利用光聲成像實現腫瘤靶向遞送，提供了一種可視化的腫瘤氫氣治療策略。Zhou等［48］合成了新型鈀-卟啉框架納米材料（PdH-MOF），通過光熱作用引發氫鍵斷裂持續釋氫，用于氫熱協同腫瘤治療。該材料尺寸均勻（粒徑小于100 nm）、溶解性良好、光熱轉化率（44.2%）高，在較低激光能量下展現了顯著的釋氫及腫瘤抑制效果。這些吸附載氫材料結合光熱控制釋氫，為氫分子的對癥治療提供了新方案。
3 原位釋氫的微納材料
3.1 化學手段原位釋氫
化學手段原位釋氫可以采用與體液直接反應的方法。這種治療方法往往需要在特定部位注射微納材料，進行持續的釋氫治療，可以治療多種慢性炎癥。然而，由于眾多微納產氫材料的活潑性能，直接注射后反應迅速，這導致一方面難以實現持續的氫氣緩釋，從而降低治療效果；另一方面局部劇烈的反應會產生具有危險性的氫氣泡，致使組織損傷。故與體液反應的化學原位釋氫方式需要對微納材料進行一系列的修飾再進行注射治療。
骨關節炎是一種慢性退行性疾病，隨著時間推移逐漸惡化，亟需要原位持續釋氫的治療手段。金屬鎂因其高產氫效率成為研究熱點，但由于其活性較強，降解過快，難以實現長期釋氫。為解決這一問題，可通過材料包覆調控氫氣釋放速率。如圖2（a）、2（b）所示，Kong等［49］通過St?ber改良法，在鎂微粒表面包覆不同厚度的介孔二氧化硅納米殼（Mg@p-SiO2），以實現氫氣的緩釋。在細胞實驗中，未修飾的鎂微粒僅能在2 h內保護PC12細胞，而Mg@p-SiO2可持續釋氫，保護長達6 h，顯示了其長效釋氫性能。
此外，圖2（c）、2（d）中Wan等［50］通過將鎂粉末包埋于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微顆粒中得到Mg@PLGA，PLGA通過限制水分進入，從而控制氫氣釋放速率。小鼠骨關節炎模型相關研究表明，在注射10 mg/mL濃度的Mg@PLGA后，釋氫濃度顯著超過治療閾值1.2 μmol/L，穩定在約2.5 μmol/L 氫氣，可以顯著緩解炎癥，降低促炎性因子水平，并保護軟骨，展現了良好的治療效果。
圖2（e）、2（f）展示了利用水凝膠平臺達到緩釋效果的給藥手段。Zhang等［51］設計了一種負載CaB6納米片的CBN@GelDA水凝膠，不僅具備良好的水解釋氫能力，還可持續釋放氫氣超過一周。在小鼠骨關節炎模型中，該水凝膠顯著緩解軟骨變形，降低炎性因子表達，并抑制軟骨細胞凋亡，顯示出良好的生物相容性和治療效果。這些研究表明，材料包覆和給藥形態的優化是實現持續釋氫治療的重要策略。
除了直接注射微納材料實現原位釋氫外，還可以基于病理或生理條件設計pH值響應性釋氫策略。在酸性病理環境下（如腫瘤組織，pH值在6.5～6.9［52］），通過特定材料觸發釋氫反應，可實現高選擇性的靶向治療。如圖3（a）所示，Yang等［53］通過將氨硼烷（AB）負載在介孔二氧化硅（MSN）中，開發了AB@MSN納米藥物。在圖3（b）中，當介孔二氧化硅的特殊多孔結構在中性條件下會抑制氨硼烷的水解反應，當達到酸性環境中，氨硼烷進行水解進而釋放氫氣，以增強給藥的靶向性。動物實驗表明，在 HeLa腫瘤荷瘤小鼠模型的治療中，通過腫瘤內注 AB@MSN 納米藥物可顯著抑制腫瘤生長，而對健康細胞無明顯毒性，從而達到選擇性抗癌效果。在炎癥環境（如椎間盤退行性病變）中，pH值常低于正常水平［54］。圖3（c）中，Ji等［55］開發了智能氫氣納米發生器Fe@HP-OD，由Fe@CMC（鐵納米粒子和羧甲基纖維素）納米顆粒結合酸響應性水凝膠（由氧化魔芋葡甘聚糖-多巴胺［OKGM-DA］和透明質酸-苯硼酸［HA-PBA］組成）而成。圖3（d）表明，該雙響應性水凝膠在酸性和高氧化應激環境中逐步釋放氫氣。動物實驗表明，Fe@HP-OD治療組的大鼠椎間盤高度和軟骨成分明顯恢復，組織再生效果顯著。
在腸道疾病治療中，傳統釋氫制劑（如MgH2）在
胃酸中易分解，難以靶向腸道。如圖3所示，Liu等［56］開發了腸道靶向釋氫微膠囊（MgH2@EC@ES），利用乙基纖維素（EC）和Eudragit S100涂層阻隔胃酸分解，實現腸道靶向釋氫。動物實驗顯示，該微膠囊在結腸炎小鼠模型中表現出顯著療效，不僅能減少炎性細胞因子，還優于一線治療藥物5-ASA（5-氨基水楊酸）在結腸組織修復方面的表現。這是首例腸道靶向的原位釋氫膠囊，為腸道靶向的原位釋氫材料設計提供了新思路。
在pH值響應釋氫的基礎上，針對特定疾病可通過調控微納材料的釋氫時間窗口，實現可控釋氫，從而優化治療。圖4（a）顯示，Liu等［57］基于電化學原理設計了一種鋅鐵原電池用于2型糖尿病（T2D）治療。T2D是由胰島素抵抗引起的慢性代謝性疾病，全身系統性炎癥是其重要誘因，肝臟、脂肪組織和骨骼肌等炎癥會抑制胰島素信號傳導，導致局部胰島素抵抗［58］。雖然口服富氫水能夠改善T2D患者的葡萄糖代謝，但由于氫氣遞送效率低，難以滿足長效治療需求。現有的口服氫分子藥物在胃酸環境中釋氫速率過快（如Mg、MgH2、CaH2）或過慢（如Fe和Zn），無法與胃排空時間（人類約4 h［59］、小鼠約3 h ［60］）相匹配。
如圖4（b）所示，針對上述鋅鐵原電池可通過調控鋅鐵比例以控制釋氫速率和持續時間，從而實現釋氫與小鼠胃代謝時間窗口（3 h）的匹配。動物實驗表明，鋅鐵原電池可在胃酸環境下原位釋放氫氣，氫氣隨后積聚于肝臟、脂肪組織和骨骼肌等胰島素抵抗相關組織。在針對肥胖糖尿病小鼠模型的治療中，每日口服一次鋅鐵原電池顯著改善了小鼠的慢性炎癥和胰島素抵抗，展現出微納釋氫材料在T2D治療中的應用潛力。
3.2 物理手段原位釋放氫氣
物理手段通常利用外源激發實現原位釋氫，其中光源激發備受關注。如圖5（a）所示，Wan等設計了一種能夠原位光合成氫氣的脂質體納米反應器（Lip NR）［61］，該系統由葉綠素a（Chl a）、抗壞血酸（AA）和金納米粒子（AuNPs）組成。在660 nm激光照射下，葉綠素a吸收光子后激發產生電子-空穴，空穴從抗壞血酸獲取電子后使葉綠a回到基態，金納米粒子作為催化劑將電子和質子結合生成氫氣。脂質體將反應限制在納米尺度內，提高了光催化效率。動物實驗表明，將Lip NR注射到脂多糖誘導的炎癥小鼠后，經激光照射，可顯著降低炎癥部位活性氧（ROS）水平，緩解炎癥反應。圖5（b）中，Zhang等開展了以半導體聚合物點（Pdots）為光催化劑的原位光催化制氫治療小鼠足底炎癥的研究［62］。Pdots具有可調控的光學帶隙和高電子轉移效率，在寬光譜范圍內表現出更高的氫氣產量。實驗顯示，Pdots產生的氫氣表明穿過脂質雙層到達病變組織，清除活性氧，展現了優異的抗炎性能。這些研究為光催化釋氫治療提供了重要依據。
然而，脂質體的電子供體負載能力有限，且紫外/可見光的穿透性差、光毒性強，限制了其實際應用。相比之下，近紅外光因其更深的組織穿透性和更低的光散射性，成為光催化釋氫的光源首選［63］。圖5（c）中，Zhao等研制出Z型結構的SnS1.68-WO2.41納米催化劑，在808 nm波長近紅外光下表現出優異性能［64］；圖5（d）中，Xu等通過雜質摻雜成功合成新色型紅聚合碳氮材料RPCN，在850～1 000 nm的近紅外波段內展現了高效的光催化能力［65］。二者都為氫氣的原位醫療提供了可行的方案，這些材料都可在近紅外光照射下原位產氫，破壞腫瘤組織的氧化還原平衡，并消耗腫瘤微環境中的谷胱甘肽（GSH），從而實現對腫瘤的治療。
除利用外界能量激發外，還可通過調控微納材料的微觀形貌，降低反應能壘，實現原位自發持續產氫。硅是地殼中第二豐富的元素，具有成本低、環境友好、生物相容性高、理論釋氫量大的優點［66］。然而，純硅水解釋氫速率較慢且會生成固體二氧化硅副產物，限制了其給藥應用。You等受到二維納米材料結構的啟發，構建了圖6所示的超薄二維硅烯納米片［67］，其厚度僅為原子級，具有高比表面積和豐富的活性位點，可顯著改善反應動力學，實現高效釋氫。硅烯表面的氫化懸垂鍵與水發生反應，快速釋氫，清除活性氧，緩解氧化應激和炎癥。在急性炎性動物模型中，小鼠耳廓腫脹模型的實驗結果表明，注射硅烯納米片顯著降低炎性細胞因子水平，抑制因氧化應激導致的炎癥組織損傷。該材料可通過貼劑或注射方式實現原位釋氫，為炎癥治療提供了新的可行性方案。
3.3 生物手段原位釋氫
上述原位產氫的物理手段中，往往采用光催化材料利用光源能量進行持續原位產氫，這在生物手段中也有體現，如圖7（a）所示，Chen等［68］研發了一種由小球藻和地衣芽孢桿菌組成的細菌葉綠體系統Bac-Chl產氫水凝膠，利用藻類的無氧光合作用原位產氫以治療糖尿病足潰瘍。在光照條件下，地衣芽孢桿菌通過呼吸作用消耗氧氣，為小球藻提供無氧環境，使其能夠進行無氧光合作用并產生氫氣。在日光照射下，該水凝膠貼劑可以持續產氫60 h以上，選擇性地清除高反應性自由基，緩解氧化應激，促進糖尿病足潰瘍的愈合。動物實驗顯示，使用該微生物水凝膠敷料3 d后，糖尿病大鼠足潰瘍的創面愈合率接近50%，為糖尿病的治療提供了長期、非侵入式的治療方案。
此外，仿生氫化代謝也是一種原位產氫的有效策略。微生物產氫主要源于其體內的氫化酶，如［FeFe］-氫化酶，這是一種存在于多種微生物體中的金屬酶［69］，它具有極寬的吸光波段，能夠利用光能將質子可逆地還原為氫氣。Sun等設計了圖7（b）所示基于氫化酶的產氫納米裝置，通過模擬［FeFe］-氫化酶的活性位點，合成了［FeFe］TPP，并與氟化殼聚糖（FCS）和化療藥物吉西他濱（GEM）自組裝形成［FeFe］TPP/GEM/FCS納米顆粒，用于膀胱癌治療［70］。在660 nm激光照射下，納米顆粒原位釋氫，通過癌細胞抑制線粒體的功能阻礙ATP的生成，并抑制癌細胞中P-糖蛋白（P-gp），提高細胞內抗癌藥物濃度。這種方法為癌癥治療提供了新的化療策略，并展現出廣闊的發展潛力。
4 微納釋氫在協同治療中的應用
協同治療是指通過兩種或多種治療手段（如藥物、物理治療等），從而實現治療效果的增強。這一方面能夠實現互補，如一種藥物攻擊病原體，另一種藥物干擾病原體的代謝，結合后更好地滅殺病原體；另一方面能夠同時攻擊病原體或腫瘤細胞的多個靶點，使其難以適應或是變異，從而減少耐藥性。氫分子由于其抗氧化、抗炎等能力在對腫瘤的治療中效果卓越，往往能夠配合多種化療藥物或是多種療法實現對腫瘤疾病的協同治療。
使用氫分子與化療藥物協同是一種有效的治療癌癥手段，如圖8（a）所示，Yao等［71］設計了一種新型的卟啉-鐵金屬有機骨架（Fe-MOF）納米晶體，其多孔結構可裝載化療藥物多柔比星（DOX）形成DOX@Fe-MOF納米晶體。在正常體液環境中，該晶體穩定存在，而在腫瘤酸性環境中，其結構降解，釋放DOX和氫氣。氫氣通過下調多藥耐藥細胞中P-糖蛋白的表達，降低藥物外排，同時有利于DOX在腫瘤細胞中的累積，增加對腫瘤DNA的損傷。此外，氫氣激活M1型巨噬細胞，下調基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）的表達，抑制腫瘤轉移。圖8（b）表明，DOX@Fe-MOF納米晶體在小鼠腫瘤模型中能有效抑制腫瘤生長并防止轉移，展示了協同治療的潛力，其中***表示p小于0.001。
鈣離子在多個細胞進程中扮演著重要的角色，過高的鈣離子濃度會使癌細胞因鈣過載而死亡，依此Gong等［72］通過液相剝離法合成了直徑達8 nm的CaH2納米顆粒，實現鈣氫化物的納米化（見圖8（c））。這些納米顆粒在水中可快速生成氫氣、氫氧根以及鈣離子，氫氧根中和腫瘤酸性環境，鈣離子誘導腫瘤細胞鈣超負荷，而氫氣通過抗炎和抗腫瘤特性進一步抑制癌細胞生長。在體內實驗中，CaH2納米顆粒局部注射后對腫瘤生長有明顯抑制作用，同時激活免疫系統，促進免疫細胞浸潤腫瘤組織，顯示了其良好的治療潛力。在小鼠腫瘤模型中，直接將CaH2納米顆粒注射至腫瘤內部，如圖8（d）所示，與對照組和CaO組相比，CaH2納米顆粒顯著抑制了腫瘤的生長，表明其具有強效的抗腫瘤能力，并且CaH2納米顆粒的降解產物Ca2+與氫氣不會對身體產生長期傷害，這為癌癥的協同治療提供了更優的選擇。
除了與藥物進行協同，氫分子與其他療法也能對腫瘤產生很好的協同療效見圖9。如圖9（a）所示，Chen等通過設計了PCN-224@Pd/H2納米系統，將鈀納米晶體與MOF結構結合，實現了腫瘤微環境下的緩釋氫氣利用氫分子協同增強光動力治療（PDT）療效［73］。在腫瘤治療過程中，氫分子一方面通過選擇性清除自由基來維持正常細胞內的ROS平衡，從而減少PDT對健康細胞的損傷；另一方面，氫分子能夠降低腫瘤細胞內的ROS水平，削弱其抗氧化防御系統的功能，為腫瘤細胞的進一步抑制創造有利條件。圖9（b）結果表明，在針對MDA-MB-231腫瘤負荷小鼠模型的對照實驗中，協同治療組（PCN-224@Pd/H2+激光）表現出最佳的腫瘤抑制效果，該組腫瘤質量顯著降低，腫瘤抑制率達到84.8%，遠超于單一療法氫療法的53.8%與PDT組的67.2%，其中*表示p小于0.05。
光熱療法（PTT）是通過光熱劑（PTA）吸收近紅外光的光能，轉化為熱能，進而產生高溫，誘導癌細胞凋亡的一種極具前景的腫瘤治療方法［75-76］。Yuan等［74］開發了酸響應性的原位氫氣納米發生器AB@MPDA-PEG，即將氨基硼烷（AB）作為產氫前藥裝載到介孔聚多巴胺納米顆粒（MPDA NPs）上。如圖9（c）所示，AB@MPDA-PEG納米顆粒在腫瘤組織中展現出高滲透性和滯留效應，能夠在腫瘤組織中積累，并在酸性腫瘤微環境響應性水解產氫。氫分子一方面通過選擇性清除正常細胞中的ROS，來減輕光熱療法對正常細胞的損傷；另一方面氫分子可以清除腫瘤細胞中的ROS，從而減弱其抗氧化防御，增強其對光熱療法的敏感性。圖9（d）動物實驗表明，在經過24 d的治療后，協同治療組的腫瘤幾乎完全消失，單一治療組的小鼠腫瘤質量明顯高于協同治療組，進一步驗證了氫分子與光熱療法聯合應用的顯著療效。
5 總結與展望
氫分子醫學逐漸成為現代醫學領域中的前沿方向，在氫分子的多種給藥手段中，依托于微納材料的釋氫手段逐漸成為研究的熱點方向。不同的釋氫方式（吸附載氫、原位釋氫）展示了多樣化的給氫應用前景，相較于通過吸附載氫的微納材料，原位釋氫的微納材料更具優勢，其具有更加可控的釋氫能力及在靶向部位生成氫氣的特性。在化學手段的原位釋氫中，可以根據人體內部環境的pH值進而調控釋放，提高了氫分子醫療的靶向性，同時可以通過包被材料、原電池配比等手段進行調控釋氫速率，以實現更好的對癥治療。在物理手段及生物手段的原位釋氫中，常采用外部光源進行激發，具有空間靶向性，對特定組織和病變區域進行治療，減少對正常組織的侵入，同時外源相較于內源pH值的變化更加易于控制，這也意味著釋氫手段更加方便、快捷。對于內外源的把控是后續原位產氫方案設計的一大重點，針對內源（pH值、低氧、高ROS）的設計能夠使得產氫材料智能響應，自主調節氫氣釋放，與病灶匹配；通過對外源（光、磁場、超聲）響應，局部地多次治療，提高治療靈活性，這是后續原位氫醫療的發展方向。
在氫分子協同治療腫瘤疾病方面，氫分子憑借其抗氧化、抗炎和調節細胞信號傳導等特性，是現階段多模態治療的理想選擇。通過將氫分子與化療藥物、多種療法協同，不僅能夠增強療效，還能有效降低治療的毒副作用，實現精準靶向治療。盡管如此，氫分子在與協同治療中的實際應用仍面臨若干挑戰。微納材料在治療中的長時間生物相容性尚需驗證，對于長期腫瘤疾病的治療，材料的降解產物后續是否會引發免疫反應仍存疑點。其次，如何確保不同病灶處實現氫氣的精準釋放，尤其是在復雜的病理環境中，保持材料在正常區域的穩定性與病理區域的反應性，是未來研究的重點。此外，微納材料的制備工藝復雜且成本較高，如何在確保療效的前提下實現規模化生產，是推動其臨床轉化的關鍵。
未來的發展方向將聚焦于設計具有智能響應特性、可控釋氫的微納材料，通過與其他治療模式的協同，進一步提高治療的靶向性與有效性。同時，隨著生物醫學和材料科學的深入交叉，氫氣治療有望在腫瘤疾病領域取得新的突破。在政策支持和技術革新的推動下，微納材料在氫氣釋放和協同治療中的應用前景廣闊，有望成為醫學治療的新興領域，為人類疾病的預防和治療提供全新路徑。
參考文獻：
［1］OHSAWA I， ISHIKAWA M， TAKAHASHI K， et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals ［J］. Nature Medicine， 2007， 13（6）： 688-694.
［2］OHTA S. Molecular hydrogen as a novel antioxidant： overview of the advantages of hydrogen for medical applications ［J］. Methods in Enzymology， 2015， 555： 289-317.
［3］SETSUKINAI K I， URANO Y， KAKINUMA K， et al. Development of novel fluorescence probes that can reliably detect reactive oxygen species and distinguish specific species ［J］. Journal of Biological Chemistry， 2003， 278（5）： 3170-3175.
［4］IGARASHI T， OHSAWA I， KOBAYASHI M， et al. Hydrogen prevents corneal endothelial damage in phacoemulsification cataract surgery ［J］. Scientific Reports， 2016， 6（1）： 31190.
［5］CHENG Danyu， LONG Jiangang， ZHAO Lin， et al. Hydrogen： a rising star in gas medicine as a mitochondria-targeting nutrient via activating Keap1-Nrf2 antioxidant system ［J］. Antioxidants， 2023， 12（12）： 2062.
［6］ZHANG Hongqiao， DAVIES K J A， FORMAN H J. Oxidative stress response and Nrf2 signaling in aging ［J］. Free Radical Biology and Medicine， 2015， 88（Part B）： 314-336.
［7］GHARIB B， HANNA S， ABDALLAHI O M， et al. Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen： investigation on parasite-induced liver inflammation ［J］. Comptes Rendus de l'Académie des Sciences： Series Ⅲ
Sciences de la Vie， 2001， 324（8）： 719-724.
［8］YU Jianhua， ZHANG Weiguang， ZHANG Rongguo， et al. Molecular hydrogen attenuates hypoxia/reoxygenation injury of intrahepatic cholangiocytes by activating Nrf2 expression ［J］. Toxicology Letters， 2015， 238（3）： 11-19.
［9］XIE Keliang， ZHANG Yang， WANG Yaoqi， et al. Hydrogen attenuates sepsis-associated encephalopathy by NRF2 mediated NLRP3 pathway inactivation ［J］. Inflammation Research， 2020， 69（7）： 697-710.
［10］YU Yang， YANG Yongyan， YANG Man， et al. Hydrogen gas reduces HMGB1 release in lung tissues of septic mice in an Nrf2/HO-1-dependent pathway ［J］. International Immunopharmacology， 2019， 69： 11-18.
［11］CAI Wenwen， ZHANG Minghua， YU Yongsheng， et al. Treatment with hydrogen molecule alleviates TNFα-induced cell injury in osteoblast ［J］. Molecular and Cellular Biochemistry， 2013， 373（1/2）： 1-9.
［12］JIN Zhaokui， ZHAO Penghe， GONG Wanjun， et al. Fe-porphyrin： a redox-related biosensor of hydrogen molecule ［J］. Nano Research， 2023， 16（2）： 2020-2025.
［13］陶鴿如， 秦樹存. 氫生物醫學效應在疏解自由基氧化應激的分子機制 ［J］. 生物技術進展， 2022， 12（4）： 490-496.
TAO Geru， QIN Shucun. Molecular mechanism of hydrogen biomedicine in relieving free radical oxidative stress ［J］. Current Biotechnology， 2022， 12（4）： 490-496.
［14］趙敏， 秦樹存. 氫氣生物醫學效應的發現、研究與應用 ［J］. 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）學報， 2021， 42（5）： 339-346.
ZHAO Min， QIN Shucun. Discovery， research and application of hydrogen biomedical effects ［J］. Journal of Shandong First Medical University amp; Shandong Academy of Medical Sciences， 2021， 42（5）： 339-346.
［15］江雪， 劉伯言， 吳逢霖， 等. 氫分子應用于疾病治療的臨床研究進展 ［J］. 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）學報， 2023， 44（7）： 552-560.
JIANG Xue， LIU Boyan， WU Fenglin， et al. Progress in clinical research on the use of hydrogen molecules in the treatment of diseases ［J］. Journal of Shandong First Medical University amp; Shandong Academy of Medical Sciences， 2023， 44（7）： 552-560.
［16］SHI Qiao， LIAO Kangshu， ZHAO Kailiang， et al. Hydrogen-rich saline attenuates acute renal injury in sodium taurocholate-induced severe acute pancreatitis by inhibiting ROS and NF-κB pathway ［J］. Mediators of Inflammation， 2015， 2015（1）： 685043.
［17］SHAO Anwen， WU Haijian， HONG Yuan， et al. Hydrogen-rich saline attenuated subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury in rats by suppressing inflammatory response： possible involvement of NF-κB pathway and NLRP3 inflammasome ［J］. Molecular Neurobiology， 2016， 53（5）： 3462-3476.
［18］QIN Zhexue， YU Pan， QIAN Dehui， et al. Hydrogen-rich saline prevents neointima formation after carotid balloon injury by suppressing ROS and the TNF-α/NF-κB pathway ［J］. Atherosclerosis， 2012， 220（2）： 343-350.
［19］ZHANG Guangchao， LI Zhe， MENG Chao， et al. The anti-inflammatory effect of hydrogen on lung transplantation model of pulmonary microvascular endothelial cells during cold storage period ［J］. Transplantation， 2018， 102（8）： 1253-1261.
［20］CHEN Meihong， ZHANG Jie， CHEN Yun， et al. Hydrogen protects lung from hypoxia/re-oxygenation injury by reducing hydroxyl radical production and inhibiting inflammatory responses ［J］. Scientific Reports， 2018， 8（1）： 8004.
［21］RADYUK S N. Mechanisms underlying the biological effects of molecular hydrogen ［J］. Current Pharmaceutical Design， 2021， 27（5）： 626-735.
［22］ONO H， NISHIJIMA Y， ADACHI N， et al. A basic study on molecular hydrogen （H2） inhalation in acute cerebral ischemia patients for safety check with physiological parameters and measurement of blood H2 level ［J］. Medical Gas Research， 2012， 2（1）： 21.
［23］GUAN Weijie， WEI Chunhua， CHEN Ailan， et al. Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter， open-label clinical trial ［J］. Journal of Thoracic Disease， 2020， 12（6）： 3448-3452.
［24］ZENG Yingying， GUAN Weijie， WANG Kai， et al. Effect of hydrogen/oxygen therapy for ordinary COVID-19 patients： a propensity-score matched case-control study ［J］. BMC Infectious Diseases， 2023， 23（1）： 440.
［25］LIU Xiaoyu， MA Cuiqing， WANG Xiaoyu， et al. Hydrogen coadministration slows the development of COPD-like lung disease in a cigarette smoke-induced rat model ［J］. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease， 2017， 12： 1309-1324.
［26］ZHENG Zeguang， SUN Wuzhuang， HU Jieying， et al. Hydrogen/oxygen therapy for the treatment of an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease： results of a multicenter， randomized， double-blind， parallel-group controlled trial ［J］. Respiratory Research， 2021， 22（1）： 149.
［27］HUANG Peikai， WEI Shushan， HUANG Weihua， et al. Hydrogen gas inhalation enhances alveolar macrophage phagocytosis in an ovalbumin-induced asthma model ［J］. International Immunopharmacology， 2019， 74： 105646.
［28］LEBARON T W， LAHER I， KURA B， et al. Hydrogen gas： from clinical medicine to an emerging ergogenic molecule for sports athletes 1 ［J］. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology， 2019， 97（9）： 797-807.
［29］趙云來， 宋國華， 程岳雷， 等. 地塞米松聯合吸入高濃度氫氣對百草枯中毒大鼠的治療作用 ［C］//2016中國中毒救治首都論壇暨第八屆全國中毒及危重癥救治學術會議論文集. 北京： 中國毒理學會. 2016： 163-169.
［30］KAJIYA M， SATO K， SILVA M J B， et al. Hydrogen from intestinal bacteria is protective for concanavalin A-induced hepatitis ［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2009， 386（2）： 316-321.
［31］AZUMA T， YAMANE M， EKUNI D， et al. Drinking hydrogen-rich water has additive effects on non-surgical periodontal treatment of improving periodontitis： a pilot study ［J］. Antioxidants， 2015， 4（3）： 513-522.
［32］TAMAKI N， ORIHUELA-CAMPOS R C， FUKUI M， et al. Hydrogen-rich water intake accelerates oral palatal wound healing via activation of the Nrf2/antioxidant defense pathways in a rat model ［J］. Oxidative Medicine and Cellular Longevity， 2016， 2016（1）： 5679040.
［33］QIAN Liren， SHEN Jianliang， CHUAI Yunhai， et al. Hydrogen as a new class of radioprotective agent ［J］. International Journal of Biological Sciences， 2013， 9（9）： 887-894.
［34］TOMOFUJI T， KAWABATA Y， KASUYAMA K， et al. Effects of hydrogen-rich water on aging periodontal tissues in rats ［J］. Scientific Reports， 2014， 4（1）： 5534.
［35］ZHANG Yi， SU Wenjun， CHEN Ying， et al. Effects of hydrogen-rich water on depressive-like behavior in mice ［J］. Scientific Reports， 2016， 6（1）： 23742.
［36］楊建鴻， 劉伯言， 陳軍， 等. 納米氣泡氫水處理對咪喹莫特誘導銀屑病小鼠模型的影響 ［J］. 生物技術進展， 2024， 14（4）： 676-684.
YANG Jianhong， LIU Boyan， CHEN Jun， et al. Effects of pre-treatment of nanobubble hydrogen water on the mouse psoriasis induction by imiquimod ［J］. Current Biotechnology， 2024， 14（4）： 676-684.
［37］LIU Fangting， XU Shengming， XIANG Zhenghua， et al. Molecular hydrogen suppresses reactive astrogliosis related to oxidative injury during spinal cord injury in rats ［J］. CNS Neuroscience amp; Therapeutics， 2014， 20（8）： 778-786.
［38］LI Guomin， JI Muhuo， SUN Xuejun， et al. Effects of hydrogen-rich saline treatment on polymicrobial sepsis ［J］. Journal of Surgical Research， 2013， 181（2）： 279-286.
［39］SUN Qiang， CAI Jianmei， LIU Shulin， et al. Hydrogen-rich saline provides protection against hyperoxic lung injury ［J］. Journal of Surgical Research， 2011， 165（1）： e43-e49.
［40］ONO H， NISHIJIMA Y， ADACHI N， et al. Improved brain MRI indices in the acute brain stem infarct sites treated with hydroxyl radical scavengers， edaravone and hydrogen， as compared to edaravone alone： a non-controlled study ［J］. Medical Gas Research， 2011， 1（1）： 12.
［41］李悅嫻， 秦樹存， 張錦. 富氫水對小鼠膿毒癥胰腺損傷的改善作用 ［J］. 天津醫藥， 2021， 49（8）： 808-812.
LI Yuexian， QIN Shucun， ZHANG Jin. The effect of hydrogen-rich saline on pancreatic injury in septic mice ［J］. Tianjin Medical Journal， 2021， 49（8）： 808-812.
［42］ZHOU Gaoxin， GOSHI E， HE Qianjun. Micro/nanomaterials-augmented hydrogen therapy ［J］. Advanced Healthcare Materials， 2019， 8（16）： 1900463.
［43］LOCHAN R C， HEAD-GORDON M. Computational studies of molecular hydrogen binding affinities： the role of dispersion forces， electrostatics， and orbital interactions ［J］. Physical Chemistry Chemical Physics， 2006， 8（12）： 1357-1370.
［44］SCHMITZ B， MüLLER U， TRUKHAN N， et al. Heat of adsorption for hydrogen in microporous high-surface-area materials ［J］. ChemPhysChem， 2008， 9（15）： 2181-2184.
［45］原野， 王明， 周云琪， 等. 金屬有機框架孔徑調控進展 ［J］. 化工學報， 2020， 71（2）： 429-450.
YUAN Ye， WANG Ming， ZHOU Yunqi， et al. Progress in pore size regulation of metal-organic frameworks ［J］. CIESC Journal， 2020， 71（2）： 429-450.
［46］RNNEBRO E C E， MAJZOUB E H. Recent advances in metal hydrides for clean energy applications ［J］. MRS Bulletin， 2013， 38（6）： 452-458.
［47］ZHAO Penghe， JIN Zhaokui， CHEN Qian， et al. Local generation of hydrogen for enhanced photothermal therapy ［J］. Nature Communications， 2018， 9（1）： 4241.
［48］ZHOU Gaoxin， WANG Yingshuai， JIN Zhaokui， et al. Porphyrin-palladium hydride MOF nanoparticles for tumor-targeting photoacoustic imaging-guided hydrogenothermal cancer therapy ［J］. Nanoscale Horizons， 2019， 4（5）： 1185-1193.
［49］KONG Lei， CHEN Chuanrui， MOU Fangzhi， et al. Magnesium particles coated with mesoporous nanoshells as sustainable therapeutic-hydrogen suppliers to scavenge continuously generated hydroxyl radicals in long term ［J］. Particle amp; Particle Systems Characterization， 2019， 36（2）： 1800424.
［50］WAN Weilin， LIN Y J， SHIH P C， et al. An in situ depot for continuous evolution of gaseous H2 mediated by a magnesium passivation/activation cycle for treating osteoarthritis ［J］. Angewandte Chemie International Edition， 2018， 57（31）： 9875-9879.
［51］ZHANG Wenjing， ZENG Lingting， YU Huan， et al. Injectable spontaneous hydrogen-releasing hydrogel for long-lasting alleviation of osteoarthritis ［J］. Acta Biomaterialia， 2023， 158： 163-177.
［52］DAMAGHI M， WOJTKOWIAK J W， GILLIES R J. pH sensing and regulation in cancer ［J］. Frontiers in Physiology， 2013， 4： 370.
［53］YANG Tian， JIN Zhaokui， WANG Zhihao， et al. Intratumoral high-payload delivery and acid-responsive release of H2 for efficient cancer therapy using the ammonia borane-loaded mesoporous silica nanomedicine ［J］. Applied Materials Today， 2018， 11： 136-143.
［54］CAO Lin， HUANG Tianqiao， CHEN Xiaohong， et al. Uncovering the interplay between pH receptors and immune cells： potential drug targets （review） ［J］. Oncology Reports， 2021， 46（4）： 228.
［55］JI Yucheng， HU Yuwei， FENG Yubo， et al. Mitochondrial ‘birth-death’ coordinator： an intelligent hydrogen nanogenerator to enhance intervertebral disc regeneration ［J］. Biomaterials， 2025， 313： 122764.
［56］LIU Hua， CHEN Danyang， YANG Xinhui， et al. Intestine-targeted controlled hydrogen-releasing MgH2 microcapsules for improving the mitochondrial metabolism of inflammatory bowel disease ［J］. Advanced Functional Materials， 2024， 34（33）： 2316227.
［57］LIU Boyan， LV Peixun， ZHANG Xiaoyi， et al. Zn-Fe primary battery-enabled controlled hydrogen release in stomach for improving insulin resistance in obesity-associated type 2 diabetes ［J］. Bioactive Materials， 2024， 33： 242-250.
［58］MLINAR B， MARC J， JANEZ A， et al. Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases ［J］. Clinica Chimica Acta， 2007， 375（1/2）： 20-35.
［59］GOYAL R K， GUO Yanmei， MASHIMO H. Advances in the physiology of gastric emptying ［J］. Neurogastroenterology amp; Motility， 2019， 31（4）： e13546.
［60］SCHWARZ R， KASPAR A， SEELIG J， et al. Gastrointestinal transit times in mice and humans measured with 27Al and 19F nuclear magnetic resonance ［J］. Magnetic Resonance in Medicine， 2002， 48（2）： 255-261.
［61］WAN Weilin， LIN Y J， CHEN H L， et al. In situ nanoreactor for photosynthesizing H2 gas to mitigate oxidative stress in tissue inflammation ［J］. Journal of the American Chemical Society， 2017， 139（37）： 12923-12926.
［62］ZHANG Boyu， WANG Fei， ZHOU Hua， et al. Polymer dots compartmentalized in liposomes as a photocatalyst for in situ hydrogen therapy ［J］. Angewandte Chemie International Edition， 2019， 58（9）： 2744-2748.
［63］MURA S， NICOLAS J， COUVREUR P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery ［J］. Nature Materials， 2013， 12（11）： 991-1003.
［64］ZHAO Bin， WANG Yingshuai， YAO Xianxian， et al. Photocatalysis-mediated drug-free sustainable cancer therapy using nanocatalyst ［J］. Nature Communications， 2021， 12（1）： 1345.
［65］XU Yangsen， FAN Mingjian， YANG Wenjuan， et al. Homogeneous carbon/potassium-incorporation strategy for synthesizing red polymeric carbon nitride capable of near-infrared photocatalytic H2 production ［J］. Advanced Materials， 2021， 33（39）： 2101455.
［66］YANG Bowen， CHEN Yu， SHI Jianlin. Mesoporous silica/organosilica nanoparticles： synthesis， biological effect and biomedical application ［J］. Materials Science and Engineering： R Reports， 2019， 137： 66-105.
［67］YOU Yanling， ZHU Yaxuan， JIANG Junjie， et al. Water-enabled H2 generation from hydrogenated silicon nanosheets for efficient anti-inflammation ［J］. Journal of the American Chemical Society， 2022， 144（31）： 14195-14206.
［68］CHEN Huanhuan， GUO Yunfei， ZHANG Zhewei， et al. Symbiotic algae-bacteria dressing for producing hydrogen to accelerate diabetic wound healing ［J］. Nano Letters， 2022， 22（1）： 229-237.
［69］CAMMACK R. Hydrogenase sophistication ［J］. Nature， 1999， 397（6716）： 214-215.
［70］SUN Rui， LIU Xiaocen， LI Guangzhi， et al. Photoactivated H2 nanogenerator for enhanced chemotherapy of bladder cancer ［J］. ACS Nano， 2020， 14（7）： 8135-8148.
［71］YAO Xianxian， CHEN Danyang， ZHAO Bin， et al. Acid-degradable hydrogen-generating metal-organic framework for overcoming cancer resistance/metastasis and off-target side effects ［J］. Advanced Science， 2022，
9（10）： 2101965.
［72］GONG Fei， XU Jiachen， LIU Bo， et al. Nanoscale CaH2 materials for synergistic hydrogen-immune cancer therapy ［J］. Chem， 2022， 8（1）： 268-286.
［73］CHEN Jiajie， LIN Shiyang， ZHAO Doudou， et al. Palladium nanocrystals-engineered metal-organic frameworks for enhanced tumor inhibition by synergistic hydrogen/photodynamic therapy ［J］. Advanced Functional Materials， 2021， 31（4）： 2006853.
［74］DENG Ronghui， ZOU Meizhen， ZHENG Diwei， et al. Nanoparticles from cuttlefish ink inhibit tumor growth by synergizing immunotherapy and photothermal therapy ［J］. ACS Nano， 2019， 13（8）： 8618-8629.
［75］YUAN Guanglong， CEN Jieqiong， LIAO Jiamin， et al. In situ hydrogen nanogenerator for bimodal imaging guided synergistic photothermal/hydrogen therapies ［J］. Nanoscale， 2021， 13（37）： 15576-15589.
［76］WANG Shibo， LIU Xinhua， LI Bin， et al. Bacteria-assisted selective photothermal therapy for precise tumor inhibition ［J］. Advanced Functional Materials， 2019， 29（35）： 1904093.
（編輯 杜秀杰）
