卵巢纖維化發生機制及相關疾病研究進展

[摘要]"卵巢纖維化是導致卵巢功能障礙的主要原因之一，以卵巢成纖維細胞過度增殖和細胞外基質積聚為主要特征。卵巢纖維化作為一種卵巢損傷的晚期表現，其治療靶點的研究更多局限于動物實驗，臨床目前無抗卵巢纖維化的有效方法及藥物，因此研究卵巢纖維化的發病機制及治療進展具有重要意義。本文從促進纖維化與抑制纖維化兩個方面綜述近年來卵巢纖維化分子機制的研究，總結卵巢疾病與纖維化的關系及目前針對卵巢纖維化的治療方法，為治療卵巢纖維化的新藥研發提供理論依據。

[關鍵詞]"卵巢纖維化；細胞外基質；轉化生長因子β；研究進展

[中圖分類號]"R711""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.024

卵巢在維持雌性生育能力和調節機體內分泌平衡中發揮重要作用[1]。卵巢損傷可導致卵子數量減少、質量下降及激素分泌異常等。卵巢功能與多種疾病密切相關，如多囊卵巢綜合征（polycystic"ovary"syndrome，PCOS）、卵巢早衰（premature"ovarian"failure，POF）、子宮內膜異位癥等，這些疾病影響女性的生育能力，并可能導致其他健康問題。

纖維化以肌成纖維細胞活化與增殖及細胞外基質（extracellular"matrix，ECM）堆積為主要特征，可發生于所有器官和組織。細胞損傷、信號通路調控異常和ECM代謝失衡是纖維化的關鍵因素，這些因素可通過協調卵巢中成纖維細胞增殖和ECM沉積調節卵巢纖維化[2]。

1""卵巢纖維化機制

1.1""促纖維化

1.1.1""ECM/基質金屬蛋白酶及其抑制劑""ECM參與細胞的增殖、分化、遷移等活動，在胚胎發育、組織修復過程中有重要意義[3]。ECM合成過多、降解減少可導致其在組織內過度沉積，出現纖維化，影響組織正常功能。ECM穩態的維持在很大程度上依賴于基質金屬蛋白酶（matrix"metalloproteinase，MMP）和組織金屬蛋白酶抑制物（tissue"inhibitor"of"metalloproteinase，TIMP）的協調表達。MMP促進ECM降解，改善ECM微環境；TIMP抑制MMP的活化，降低其活性。卵巢周期性的ECM重建是卵泡生長、卵泡壁破裂、排卵后卵泡轉化為黃體和黃體退化的必要條件[4]。在生殖周期的不同階段，MMP與TIMP的表達水平隨之變化[5]。然而，在卵泡發育和卵巢衰老過程中，ECM逐漸積累，使其成為卵巢異常纖維化發展的關鍵促成因素。

1.1.2""轉化生長因子β""轉化生長因子β（transforming"growth"factor"β，TGF-β）是促進纖維化的主要因子，參與ECM的生成，抑制ECM降解[6]。TGF-β過度表達還可誘導上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal"transition，EMT），促進肺、腎和肝等器官纖維化[7-8]。在卵巢組織中，TGF-β激活其下游的Smad信號通路可調節卵泡發育、排卵和卵丘-卵母細胞復合體擴張等。TGF-β1水平異常升高可導致卵泡發育不良和排卵障礙，卵巢組織出現纖維化[9]。此外，白細胞介素（interleukin，IL）-11作為一種基質細胞衍生的細胞因子，TGF-β1可介導下游IL-11顯著上調，使成纖維細胞活化，促進炎癥因子釋放；介導下游細胞外調節蛋白激酶（extracellular"regulated"protein"kinases，ERK）和Smad信號通路激活，也可促使卵巢纖維化的發生[10]。

1.1.3""結締組織生長因子""結締組織生長因子（connective"tissue"growth"factor，CTGF）作為TGF-β信號通路下游重要的細胞因子，具有與TGF-β相似的生物學功能，可介導TGF-β的促纖維化作用[11]。生理條件下CTGF在卵巢中由卵泡顆粒細胞和成纖維細胞通過自分泌或旁分泌途徑分泌，可促進卵母細胞發育，重塑顆粒細胞周圍ECM，是哺乳動物卵泡生長發育和排卵所必需[12]。研究表明成纖維細胞生長因子18（fibroblast"growth"factor"18，FGF18）在卵母細胞成熟和早期胚胎發育過程中可調節CTGF表達[13]。卵巢組織中過表達CTGF可正向促進纖維化的發生，而抑制CTGF可促進組織修復功能的恢復，減輕卵巢纖維化。

1.2""抗纖維化

1.2.1""骨形態發生蛋白7""骨形態發生蛋白（bone"morphogenetic"protein，BMP）是TGF-β的最大亞家族，作為TGF-β的內源性拮抗劑起重要作用，抑制纖維化進展[14]。BMP-7通過激活BMP-7/Smad和TGF-β/Smad通路，可抗肺纖維化及肝纖維化[15]。BMP-7表達上調，調控BMP-7-MAPK"通路可改善腎小管間質纖維化[16]；同樣，在改善糖尿病引起的骨骼肌減少和不良肌肉重塑時，BMP-7表達或與減輕纖維化有關[17]。在哺乳動物卵巢中可測出BMP，它們參與卵子的發生；促進人卵巢顆粒細胞雌激素（follicle-stimulating"hormone，FSH）和促黃體生成素（luteinizing"hormone，LH）受體的表達，從而促進排卵前卵泡的正常發育和排卵后的黃體化[18]。此外，BMP"-7可通過抑制EMT減輕纖維化。

1.2.2""過氧化物酶體增殖物激活受體γ""過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome"proliferator-"activated"receptor"gamma，PPAR-γ）在基因表達調控中發揮重要作用[19]。PPAR-γ和TGF-β同是纖維化的主要調節因子。PPAR-γ激動劑可抑制TGF-β信號通路的傳導；PPAR-γ"的活性增加，抑制TGF-β1/Smad通路表達，抑制纖維化[20]。PPAR-γ表達被抑制，可促進成纖維細胞活化和分化，誘發纖維化[21]；反之，可抑制纖維化[22]。研究發現PPAR-γ表達與卵巢纖維化相關[23]。PPAR"-γ是羅格列酮的激動劑，羅格列酮可降低卵巢顆粒細胞中促纖維化因子TGF-β的表達，表明PPAR-γ對改善卵巢纖維化具有積極作用。

1.2.3""血管內皮生長因子""血管內皮生長因子（vascular"endothelial"growth"factor，VEGF）主要表達于血管內皮細胞，當其與受體結合后，促進血管內皮細胞的增殖和生長，增加新生血管的形成。研究表明VEGF與纖維化發生密切相關，誘導VEGF表達，抑制纖維化[24]。VEGF在卵巢中廣泛表達，通過調節血管生成影響卵泡發育和黃體功能進一步影響生育能力，提示VEGF可能具有改善卵巢纖維化的作用[25]。TGF-β激活時可導致卵巢基質和卵泡變性，發生纖維化，此時VEGF表達降低；通過改變VEGF和TGF-β的表達可改善纖維化，促進卵巢卵泡的發育并減少閉鎖卵泡[26]。

綜上，TGF-β在組織纖維化中發揮關鍵作用，通過經典的Smad依賴或非Smad途徑介導該過程。過度表達的TGF-β誘導成纖維細胞活化和膠原沉積，調節ECM的生成與降解，促進纖維化疾病的發生。CTGF可增強TGF-β的功能，促進纖維化的發生。BMP-7可通過拮抗TGF-β/Smad通路抑制纖維化；VEGF通路與纖維化密切相關，已被證實具有抑制纖維化的作用。PPAR-γ可增強VEGF通路、抑制TGF-β1/Smad通路，抑制纖維化。

2""卵巢纖維化相關疾病

2.1""PCOS與卵巢纖維化

PCOS表現為胰島素抵抗、雄激素水平升高、無排卵或排卵過少及存在囊性卵泡。PCOS患者卵巢中TGF-β表達異常升高，促進間充質細胞ECM的產生并阻礙ECM分解酶的產生，導致卵巢內ECM過度積聚，促進卵巢間質纖維化[27]。MMP和TIMP對PCOS患者ECM平衡有強大調節作用，通過促進卵巢基質成分的產生和卵泡閉鎖阻礙PCOS卵泡發育[28]。TGF-β在胰島素抵抗所致PCOS-肥胖協同作用中參與調節纖維化[29]。高雄激素血癥是PCOS的標志性特征，在生理狀態下，雄激素的過度分泌可破壞卵巢中MMP和TIMP的平衡，從而導致PCOS患者纖維化的進展。此外，高雄激素血癥可通過TGF-β信號通路促進促纖維化基因轉錄和調節EMT有關。

2.2""POF與卵巢纖維化

POF主要特征為成熟卵泡的發育減少、閉鎖卵泡的增加和卵巢對促性腺激素（gonadotropins，Gn）的敏感度降低，表現為卵巢皮質或間質被纖維組織填充，卵巢包膜增厚，最終造成卵巢衰竭。POF導致卵巢纖維化與卵巢間質組織中血管減少密切相關。研究表明激活TGF-β/Smad信號通路，促進受損卵巢血管和功能的恢復，可改善卵巢纖維化癥狀[30]。卵巢是體內第一個衰老的生殖器官，其衰老可導致卵巢氧化應激、炎癥和線粒體功能障礙，也可促進卵巢纖維化的發生發展。研究發現吡非尼酮、尼達尼布和二甲雙胍分別通過清除纖維化膠原和調節免疫微環境改善衰老小鼠的纖維化，改善其生育能力[31]。

2.3""放化療及手術與卵巢纖維化

放療是一種常見的癌癥治療方法，卵巢由于其固有的特性，特別容易受輻射損傷。射線照射可導致卵巢組織萎縮和纖維化，抗纖維化藥物具有改善輻射誘導的卵巢纖維化和幫助卵巢功能恢復的潛力[32]。此外，在某些手術過程中產生的機械損傷，如流產、卵巢囊腫切除和PCOS的手術干預，可直接或間接導致卵巢纖維化的發展。化療誘導的繼發性卵巢損傷包括氧化應激損傷、慢性炎癥反應和卵巢組織纖維化；研究表明用腫瘤壞死因子α和干擾素γ促炎因子進行預刺激可提高人羊膜上皮細胞對化療誘導的卵巢功能障礙的治療效果[33]。

2.4""卵巢巧克力囊腫與卵巢纖維化

卵巢巧克力囊腫常發生于一側卵巢，雙側卵巢少見。巧克力囊腫最顯著的病理特征是平滑肌化生（smooth"muscle"metaplasia，SMM）和纖維化[34]。卵巢巧克力囊腫周圍的卵泡數量因SMM和纖維化而顯著減少，SMM和纖維化的病理程度及卵巢功能障礙的程度與巧克力囊腫發病時間呈正相關[35]。此外，囊腫與活性氧水平升高和纖維蛋白原激活系統的異常表達有關，進一步促進纖維化的發展。同時，巧克力囊腫液中蛋白酶和炎癥因子的釋放可刺激卵巢組織周圍的炎癥反應和纖維化。

3""卵巢纖維化的治療方法

3.1""抗纖維化藥物治療卵巢纖維化

吡非尼酮是抗炎抗氧化劑，通過抑制TGF-β1對抗纖維化。研究報道吡非尼酮通過減少小鼠卵巢中膠原蛋白的積累促進排卵并提高生育能力。羅格列酮可能通過降低TGF-β1和CTGF的水平延緩纖維化的發生。二甲雙胍被發現可通過調節成纖維細胞、肌成纖維細胞和免疫細胞的比例預防與年齡相關的卵巢纖維化。IL-18可成為PCOS的潛在治療藥物，主要通過減輕小鼠的卵巢慢性炎癥、纖維化起效[36]。研究表明鼠李糖苷（L-rhamnose"monohydrate，Rha）對生殖系統有積極影響，經Rha干預后可增加PPAR-γ"的活性并抑制TGF-β1/Smad通路表達，顯著改善PCOS大鼠的代謝紊亂和卵巢纖維化，有可能成為未來預防卵巢纖維化的有效化合物。

3.2""干細胞和外泌體用于卵巢纖維化的治療

研究表明在POF大鼠模型中，移植人臍帶間充質干細胞（human"umbilical"cord"mesenchymal"stem"cells，hUMSCs）可通過TGF-β1/Smad3信號通路調控間充質細胞分化，抑制卵巢纖維化，修復卵巢功能[37]。通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路，hUMSCs可促進卵巢基質細胞向膜細胞分化，抑制其向肌成細胞分化，減少膠原纖維分泌，減輕早發性卵巢功能不全（premature"ovarian"insufficiency，POI）大鼠卵巢纖維化[38]。同樣，經血來源的CD146+間充質干細胞被證明通過靶向TGF-β1/Smad3信號通路可改善卵巢纖維化并提高出生率[39]。此外，間充質干細胞衍生的細胞外囊泡可抑制卵巢纖維化和卵巢顆粒細胞凋亡發揮治療POI的作用[40]。

3.3""中醫藥治療卵巢纖維化

補腎促排卵湯通過調節TGF-β/Smads信號通路蛋白表達發揮治療PCOS的作用，減輕卵巢纖維化[41]。中醫認為卵巢巧克力囊腫符合“久病入絡”特點，纖維化與中醫“絡病”相通，以通絡為主治療在臨床可取得顯著療效[42]。研究發現以“主客交”理論為基礎的三甲散方可通過調控TGF-β1/Smads信號通路抗纖維化，卵巢纖維化同樣以TGF-β1/Smads信號通路為主，三甲散方論治卵巢纖維化具備一定的中醫理論基礎和實驗研究基礎[43]。南山楂總黃酮和牡荊素可抑制纖維化因子及CTGF表達，減緩卵巢組織纖維化的發展[44-45]。芍藥苷調控TGF-β1/Smads信號通路，下調TGF-β和Smad3，上調Smad7的表達水平，減輕PCOS大鼠卵巢纖維化，可用于治療PCOS進展中的卵巢纖維化[46]。

4""展望

纖維化越來越被認為是一種復雜的疾病過程，多種機制協同驅動相關疾病進展。將現有的纖維化機制研究轉化為有效的抗纖維化治療，還需克服許多挑戰。卵巢纖維化受多種因素影響，已發現與多種婦科疾病密切相關。然而，目前對卵巢纖維化的研究尚不深入，需更多的研究探討卵巢纖維化的致病機制，并尋找新的治療靶點改善卵巢纖維化。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–01–02）

（修回日期：2025–04–09）