臨床藥師參與1例耐碳青霉烯陰溝腸桿菌血流感染致膿毒性 休克患者抗感染治療實踐

中圖分類號：R978 文章標(biāo)識碼：A文章編號：1001-8751（2025）02-0135-05

Clinical Pharmacist Participated in the Anti-infection Treatment of a Case of Septic Shock Caused by Carbapenem Resistant EnterobactercloacaeBloodstreamInfection

FengYa-nan，HanQian，LiuNing，TanYao-yue，MouMing （Department of Clinical Pharmacy，Dazhou Central Hospital， Dazhou ）

Abstract： ObjectiveTo provide an empirical reference forthe treatment of patients with carbapenem resistant Enterobacter cloacae（CREC） infection.MethodsClinical pharmacists participated in the anti infection treatment of a patient with septic shock caused by CREC bloodstream infection.By conducting a systematic review of the latest evidence-based medicaliteratureand integrating thepatient's pathophysiological characteristics，pharmacokinetic/ pharmacodynamic（PK/PD） parameters of antimicrobial agents and the pathogen's resistance profile，the clinical pharmacists applied pharmaceutical expertise to collaborate with the multidisciplinary team in formulating an individualized anti-infective treatment regimen. Additionally，comprehensive pharmaceutical care was provided throughout the treatment course.ResultsPer the pharmacist's recommendation，the patient Was treated by the doctor with a combination of polymyxin Band levofloxacin.The patient's infection was successfully managed， the septic shock was successully treated，and there were no adverse drug reactions during the prescribed period. ConclusionClinical pharmacists'assstance in optimizing medication plans is crucial for clinical treatment.Inthe absence of novel β -lactams（BLs） and β -lactam -lactamase inhibitors（BL/BLIs），polymyxin B-based combination therapy may be considered for patients infected with CREC producing metallo- ？β -lactamase（MBL）.

Key words： carbapenem resistant Enterobacter cloacae； metallenzymes； carbapenem resistant Enterobacter；bloodstream infection； polymyxin B

過去十年，全球范圍內(nèi)耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌（CRE）感染發(fā)病率呈急速上升趨勢。在我國，CRE感染情況也非常嚴(yán)峻，根據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）2023年全年細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，我國腸桿菌目細菌中克雷伯菌屬對碳青霉烯類耐藥率超 20% ，而總體腸桿菌目細菌耐藥率也超過 9% ，其中陰溝腸桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為 11.3% 和 。患者發(fā)生CRE感染后，可供治療使用的抗菌藥物選擇少，病死率高，不同腸桿菌目細菌之間耐藥機制及用藥方案存在較大差異，目前對于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）感染研究及報道較多，耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌（CREC）較少。本文臨床藥師參與1例耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌血流感染致膿毒性休克患者抗感染治療的成功實踐，可為此類患者臨床用藥提供參考。

1病史摘要

患者女，49歲， 165cm ， 47.5kg ，身體質(zhì)量指數(shù) ，主因“反復(fù)上腹部不適6月，腹痛20d”于2023年8月6日入院。入院前6月，患者無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適，入院前 20d ，患者出現(xiàn)腹痛，不伴惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、頭昏、乏力和骨痛，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，完善相關(guān)檢查診斷為“胃十二指腸低分化腺癌”，積極予以胃腸減壓、腸外營養(yǎng)、抑酸護胃和止血等對癥支持治療，腹痛較前有所改善，近20d未進食，1d前出現(xiàn)黑便，量約 200g ，為求進一步治療收入我院胃腸外科。自患病以來精神狀態(tài)和睡眠質(zhì)量欠佳，近4月體重下降10kg 。入院后予以腸外營養(yǎng)和止血輸血等對癥支持治療，入院第4d，患者未再便血，生命體征平穩(wěn)，查體未見異常，血常規(guī)回示：白細胞（WBC）22.15 ，中性粒細胞比例 （N%）89.5% ；C反應(yīng)蛋白（CRP） 14.36mg/L ；疑似腹腔感染，予以加用哌拉西林/他唑巴坦 4.5gq8h 。入院第5d下午患者突發(fā)腹痛伴高熱寒戰(zhàn)，最高體溫 ，心率（HR）94次/min ，呼吸（R）26次 /min ，血壓 （BP）77/40mmHg ，血氧飽和度 ，以“膿毒性休克”轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）。

ICU查體：溫度 ，脈搏（HR）74次/分，R24次/分，I 3P93/56mmHg ： （20號 99% 。神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大形圓，直徑約 2mm ，對光反射靈敏，四肢肌力正常。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；腹軟，無明顯腹脹，無壓痛及反跳痛；四肢稍冷，無花斑。

入ICU診斷：（1）膿毒性休克；（2）膿毒癥；（3）疑似腹腔感染；（4）胃十二指腸腺癌； （5）上消化道出血。

治療經(jīng)過：入ICU第1d，查血常規(guī)：白細胞（WBC） ，中性粒細胞百分比（N%）93.2% ，C反應(yīng)蛋白 （CRP）32.53mg/L ，降鈣素原e ，乳酸 $＼mathrm{（Lac）2.8＼mmol/L}$ 。積極補液后血壓仍無法維持，加用間羥胺靜脈持續(xù)泵入維持血壓，抗感染治療方案沿用哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h治療。入ICU第 3d ，患者Tmax ，查血常規(guī)：WBC ， N%84.3% ，CRP 30.45mg/ L，PCT 16.32ng/mL 。血培養(yǎng)回示（雙瓶）：CREC陽性，具體藥敏結(jié)果見表1，加用左氧氟沙星 0.6g qd聯(lián)合抗感染治療。治療后患者未再發(fā)熱，仍無法停用血管活性藥物，入ICU第 ，查血常規(guī)：WBC ， N%82.5% ， CRP31.23mg/L ，PCT27.02ng/mL ，提示感染未得到有效控制。請臨床藥師會診：建議選用多黏菌素聯(lián)合藥敏敏感性藥物（如阿米卡星和左氧氟沙星等）抗感染治療，醫(yī)生采納藥師建議，遂停用哌拉西林/他唑巴坦，加用多黏菌素B50萬Uq12h聯(lián)合左氧氟沙星 0.6g qd抗感染治療。入ICU第8d，復(fù)查血常規(guī)：WBC ， N% 90.4% ； CRP 8.56mg/L ；PCT 1.39ng/mL ；血培養(yǎng)回示（入ICU第5d送檢第8d出結(jié)果）：CREC陽性，藥敏結(jié)果同前，停用血管活性藥物。治療后患者進一步好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)回示（入ICU第8d送檢）：CREC陰性，入ICU第12d查PCT ，轉(zhuǎn)入普通病區(qū)繼續(xù)抗感染治療1周后出院，住院期間未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2分析與討論

2.1ICU初始抗感染治療分析

對于感染或疑似感染的患者，當(dāng)膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭（SOFA）評分較基線上升 ？2 分[或符合快速序貫器官衰竭（QSOFA）：呼吸頻率 ？22 次/min，意識改變，收縮壓 ？100mmHg 以上情況至少兩項]可診斷為膿毒癥。膿毒性休克是在膿毒癥的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓 以及血乳酸濃度 gt;2 mmol/L[2]。該患者高熱寒戰(zhàn)白細胞和中性粒細胞比例高，可考慮感染， ，收縮壓77mmHg"，乳酸（Lac）2.8mmol/L"，補液后仍需血管活性藥物維持MAP≥65mmHg ，可診斷為膿毒性休克。對于膿毒癥或膿毒性休克患者，從膿毒癥患者分離出的病原體中，最常見的包括大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和肺炎鏈球菌，因此經(jīng)驗性使用抗菌藥物的抗菌譜覆蓋范圍應(yīng)同時包括革蘭陽性菌和革蘭陰性菌[3]。《拯救膿毒癥運動：2021年國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南》提出對于感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）風(fēng)險低的膿毒癥患者，建議所選擇的抗菌藥物的抗菌譜不需經(jīng)驗覆蓋MRSA；對感染耐多藥細菌（MDR）的高風(fēng)險患者，建議在經(jīng)驗性治療中使用兩種抗菌譜覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物，在獲得培養(yǎng)及藥敏檢查結(jié)果后和/或患者臨床情況改善后，縮窄抗菌藥物治療的覆蓋范圍[4]。MRSA感染相關(guān)的危險因素包括：既往MRSA感染或定植病史、近期靜脈使用抗菌藥物、反復(fù)皮膚感染或慢性創(chuàng)面病史、置入侵入性裝置和采用血液透析等[5-7]。該患者無MRSA高危因素，無須經(jīng)驗覆蓋MRSA。但其為醫(yī)院獲得性感染，且在使用哌拉西林/他唑巴坦后仍出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)和膿毒性休克，具有耐藥菌感染高風(fēng)險，因此在轉(zhuǎn)入ICU后繼續(xù)沿用哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療欠合理，需及時升級碳青霉烯類藥物并聯(lián)用喹諾酮或氨基糖苷類藥物。

2.2陰溝腸桿菌藥敏結(jié)果解讀

CREC的定義為[8-9]：滿足以下任一條件的腸桿菌目細菌： （1）對任一碳青霉烯類藥物耐藥（亞胺培南、美羅培南和多利培南的 MIC≥4mg/L ，或厄他培南 MIC？2mg/L ；（2）產(chǎn)碳青霉烯類酶（A類：絲氨酸酶；B類：金屬酶；D類：絲氨酸酶）；（3）如果是對亞胺培南天然耐藥的細菌（如摩氏摩根菌、變形桿菌屬和普羅威登斯菌屬），必須對其他碳青霉烯類藥物（如美羅培南、厄他培南和多利培南）耐藥。結(jié)合藥敏實驗，該陰溝腸桿菌產(chǎn)B類金屬酶（碳青霉烯酶），對亞胺培南和美羅培南的 MICgt;8mg/L ，為耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌。腸桿目細菌耐碳青霉烯類藥物機制主要包括：（1）產(chǎn)生碳青霉烯酶和水解碳青霉烯類抗菌藥物；（2）外膜孔道蛋白缺失或表達降低，導(dǎo)致抗菌藥物不能透過細胞外膜進入細菌內(nèi)，通常合并AmpC頭孢菌素酶或超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的生成過多； （3）編碼外排泵的基因過度表達，導(dǎo)致抗菌藥物清除增加； （4）青霉素結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致其與碳青霉烯類藥物的親和力下降；其中（1）和（2）為主要機制[10-11]。我國耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌以產(chǎn)新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM，屬B類金屬酶）為主（52.5%） [12]，NDM可以水解青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類抗菌藥物，但不能水解氨曲南，不被β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，如克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦、阿維巴坦、法硼巴坦（Vaborbactam）和瑞來巴坦（Relebactam）等酶類抑制劑抑制[13-14]。該患者感染的陰溝腸桿菌產(chǎn)B類金屬酶，符合我國耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌分子流行病學(xué)。查閱文獻發(fā)現(xiàn)產(chǎn)金屬酶分離株通常合并產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、AmpC頭孢菌素酶、KPC碳青霉烯酶和OXA-48碳青霉烯酶等導(dǎo)致細菌對氨曲南耐藥[15]。這也解釋了為什么而該患者藥敏結(jié)果提示所感染的細菌對氨曲南耐藥。

2.3耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌目標(biāo)治療分析

患者入ICU第3d，Tmax38℃，血管活性藥物維持MAP，復(fù)查PCT較前明顯升高，血培養(yǎng)（雙瓶）回示：耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌（CREC）陽性，藥敏結(jié)果如表1，醫(yī)生考慮抗感染療效欠佳，哌拉西林/他唑巴坦雖耐藥卻未予停用，加用左氧氟沙星 0.5g qd抗感染治療。后患者雖未再發(fā)熱，仍無法停用血管活性藥物，入ICU第6d，查血常規(guī)：WBC N%82.5% ；CRP 31.23mg/L ；PCT 27.02ng/mL CRP無明顯變化，且PCT進一步升高，考慮感染仍未得到有效控制，遂請臨床藥師會診協(xié)助診治。雖然產(chǎn)金屬酶CRE通常可合并產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或AmpC酶、KPC酶或OXA-48酶，導(dǎo)致氨曲南被水解，但因阿維巴坦通常能夠有效抑制這些β-內(nèi)酰胺酶，降低細菌對氨曲南的耐藥性，使得頭孢他啶/阿維巴坦 + 氨曲南聯(lián)合方案有協(xié)同效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，與以替加環(huán)素或多黏菌素為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)治療方案相比，頭孢他啶/阿維巴坦 氨曲南的聯(lián)合方案治療產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶CRE感染患者30d死亡率更低（ 19% vs 44% ）[16-18]。體外數(shù)據(jù)表明，產(chǎn)NDM的CRE對頭孢地爾具有較高的敏感率 （58%-83% ）[19-20]，目前還沒有頭孢他啶/阿維巴坦與氨曲南聯(lián)合治療和頭孢地爾單藥治療的臨床結(jié)果比較數(shù)據(jù)。在一些對混雜因素進行調(diào)整的足夠樣本量的研究中，有證據(jù)表明CRE感染聯(lián)合治療（含至少1種體外活性抗菌藥物）比單一藥物治療更能獲得好的臨床結(jié)果，這種優(yōu)勢主要體現(xiàn)在病情較為嚴(yán)重的亞組中[21-23]。使用單一藥物治療方案療效較低，多歸因于藥物劑量不足及藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特征與感染部位不匹配所致。查閱國內(nèi)外相關(guān)指南[8-9.24]，對于產(chǎn)金屬酶的CRE感染者通常建議首選頭孢他啶/阿維巴坦 氨曲南聯(lián)合或頭孢地爾單藥方案；在無新型β-內(nèi)酰胺類及β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌藥物時，建議使用1種以上的體外活性藥物聯(lián)合進行治療。由于我院無首選方案中的藥物如頭孢他啶/阿維巴坦及頭孢地爾，而替加環(huán)素為抑菌劑，且具有組織分布濃度高血液濃度低的藥代動力學(xué)特征，一般不用于血流感染的治療。綜合分析后臨床藥師建議可選用以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，聯(lián)用可選擇藥敏結(jié)果提示敏感的抗菌藥物如：左氧氟沙星和阿米卡星等。醫(yī)生采納藥師建議停用哌拉西林/他唑巴坦，予以多黏菌素B50萬Uq12h聯(lián)合左氧氟沙星 0.6g qd抗感染治療。治療后患者順利停用血管活性藥物，血培養(yǎng)陰性，CRP和PCT逐漸恢復(fù)至正常，轉(zhuǎn)入普通病區(qū)繼續(xù)抗感染治療1周后出院。

3總結(jié)與體會

抗菌藥物的盡早使用及正確選用對膿毒性休克患者的預(yù)后至關(guān)重要。本例患者以膿毒性休克轉(zhuǎn)入ICU，血培養(yǎng)回示：耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌陽性，醫(yī)師根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗感染方案后仍效果欠佳，臨床藥師在參與抗感染治療方案制定過程中，需系統(tǒng)整合\"感染治療三角\"的關(guān)鍵要素：基于抗菌藥物的PK/PD特性優(yōu)化給藥方案，結(jié)合病原菌的耐藥譜特征及藥物敏感性，同時充分考慮患者的免疫狀態(tài)、感染部位及基礎(chǔ)疾病等個體化因素。本案例的成功實踐不僅驗證了多維度藥學(xué)思維在抗感染治療中的臨床應(yīng)用價值，也為同類感染性疾病的個體化治療提供了可借鑒的實踐經(jīng)驗。

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