頭孢妥侖匹酯關(guān)鍵雜質(zhì)的合成

中圖分類號(hào)：R978 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1001-8751（2025）02-0140-05

SynthesisoftheKeyImpurityofCefditoren Pivoxil

Zhou Jun-rong （Zhejiang DongbangPharmaceutical Co.，Ltd， Linhai Zhejiang ）

Abstract： ObjectiveStudy the synthesis method of key impurities incefotentin axetil.MethodsCefditoren pivoxil was used as the starting material.Then cefditoren pivoxil and chloro（methoxy） methane or iodomethyl pivalate was subjected to a condensation reaction to synthesize methoxymethyl cefditoren pivoxil or cefditoren dipivoxil. ResultThepurityof the products was relatively high.Additionally，it wassimple tocollect the basic ingredients needed for this method. ConclusionThe correctnessof the chemical structure of methoxymethyl cefditoren pivoxil and cefditoren dipivoxil was confirmed by IR， HR-MS and NMR.

Key words： cefditoren pivoxil；；synthesize；methoxymethyl cefditoren pivoxil； cefditoren dipivoxil； chemical structure

頭孢妥侖匹酯屬于第三代頭孢菌素類口服抗生素，原研廠家為日本明治制果株式會(huì)社，國(guó)內(nèi)僅原研口服（片劑與顆粒劑）制劑獲批上市，商品名稱為美愛(ài)克，市場(chǎng)潛力巨大。該藥品抗菌譜廣且療效好，尤其是用于治療呼吸道細(xì)菌感染效果顯著，與目前臨床應(yīng)用的同類抗生素比較，對(duì)耐藥菌株有著較強(qiáng)的抗菌作用。本品特別適用于肺炎鏈球菌感染，在常見(jiàn)的社區(qū)獲得性病原體中，對(duì)其產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。它的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有療效顯著、安全穩(wěn)定和口服吸收好等特點(diǎn)[1-5]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

由于藥物雜質(zhì)與藥物質(zhì)量及安全性密切相關(guān)，藥物的不良反應(yīng)可能與雜質(zhì)的存在有關(guān)，它們相互作用，影響藥物的有效性，甚至產(chǎn)生一定的毒副作用。所以藥物雜質(zhì)控制在藥物研發(fā)中非常的關(guān)鍵，必須遵守“安全、有效、質(zhì)量可控”的基本原則。頭孢妥侖匹酯原料藥中主要有10個(gè)已知雜質(zhì)，相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了已知雜質(zhì)頭孢妥侖匹酯83異構(gòu)體的合成方法。此外，甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯與頭孢妥侖二匹酯也是兩個(gè)關(guān)鍵雜質(zhì)，已獲授權(quán)的美國(guó)藥典待定專著（AuthorizedUSPPendingMonograph）對(duì)這兩個(gè)雜質(zhì)的濃度進(jìn)行了規(guī)定要求，其中甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯 ？0.20% ，頭孢妥侖二匹酯 ？0.30% [6-10]。目前頭孢妥侖匹酯原料藥中雜質(zhì)甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯含量約為 0.10% ，雜質(zhì)頭孢妥侖二匹酯含量約為 0.15% ，因此研究這兩個(gè)雜質(zhì)的合成方法具有重要意義，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖2與圖3所示。

目前未有文獻(xiàn)報(bào)道這兩個(gè)雜質(zhì)的合成方法，但是有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯與頭孢妥侖二匹酯的結(jié)構(gòu)，并將它們作為已知雜質(zhì)納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。對(duì)于頭孢妥侖匹酯合成中存在的雜質(zhì)其含量非常低，很難從中分離出來(lái)，這就很難提取出高質(zhì)量的該雜質(zhì)作為對(duì)照品使用。因此，為了更好地分析研究頭孢妥侖匹酯的質(zhì)量情況，首先要明確其中的雜質(zhì)，并能夠提供一種有效的合成方法是很有必要的。

參考相關(guān)文獻(xiàn)資料，設(shè)計(jì)出合成甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯與頭孢妥侖二匹酯的工藝路線，具體路線如圖4與圖5所示[11-12]。

將頭孢妥侖匹酯分別與氯甲基甲醚和特戊酸碘甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理和提純析晶，可得到甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯和頭孢妥侖二匹酯。最終合成的兩個(gè)產(chǎn)物純度較高，且原料易得，其合成步驟簡(jiǎn)短，反應(yīng)過(guò)程溫和，易于操作。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與藥品

實(shí)驗(yàn)儀器主要包括：AR1140電子天平（上海光正醫(yī)療儀器有限公司）、Bruker500M核磁共振儀（蘇州市萊頓科學(xué)儀器有限公司）、Agilent1260高效液相色譜儀[安捷倫科技（中國(guó)）有限公司]、6200seriesTOF/6500series質(zhì)譜儀[安捷倫科技（中國(guó)）有限公司]，以及AgilentCary630FT-IR紅外光譜儀[安捷倫科技（中國(guó)）有限公司]等。

主要原料：頭孢妥侖匹酯（浙江東邦藥業(yè)有限公司），特戊酸碘甲酯（河北立業(yè)化學(xué)制品有限公司），其他試劑均如二氯甲烷、N，N-二異丙基乙胺、碘化鈉、甲苯、甲醇、乙酸乙酯、氯甲基甲醚、鹽酸、環(huán)己烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲基叔丁基醚和硫代硫酸鈉購(gòu)于上海國(guó)藥集團(tuán)。

1.2合成過(guò)程

1.2.1 甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成

在常溫下，在干燥潔凈的三口瓶中加入 100mL 二氯甲烷，并加入頭孢妥侖匹酯 10g（0.016mol） 與N，N-二異丙基乙胺 5.2g（0.040mol ，與頭孢妥侖匹酯的摩爾比為2.5：1.0），攪拌均勻。將物料逐漸降溫，并控制溫度在0℃以下，加入碘化鈉 0.5g ，攪拌均勻，再緩慢滴加氯甲基甲醚 1.93g（0.024mol ，與頭孢妥侖匹酯的摩爾比為1.5：1.0）。加畢，控溫 15～25℃攪拌反應(yīng)2h[展開(kāi)劑為甲苯：乙酸乙酯：甲醇（體積比 。反應(yīng)結(jié)束后，控溫 ，反應(yīng)液中加再入 2.5% 稀鹽酸洗滌 3×100mL ，分別進(jìn)行攪拌洗滌和分層，得到有機(jī)層料液。控溫 以下，將有機(jī)層料液進(jìn)行減壓濃縮，至料液剩余體積約 10mL 。將環(huán)己烷 50mL 緩慢滴加至濃縮剩余料液中，控制料液的溫度為 。滴加結(jié)束，將料液逐漸降溫，并控制溫度 0～10℃"，攪拌析晶 1h 。過(guò)濾，收集濕品并進(jìn)行真空干燥，控制溫度 。出料得甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯 6.4g ，質(zhì)量收率為 64.0% 摩爾收率為 60.2% ，進(jìn)行HPLC檢測(cè)：純度為 96.6% 。

-NMR（ 400MHz ，DMSO-d6） δ（ppm）： 9.72（d，1H，-CONH），8.95（s，1H，噻唑環(huán)-CH）， 8.75（d，1H，-NH），6.92（s，1H，噻唑環(huán)-CH），6.76（d， 1H， =CH ），6.33（d，1H， ），5.76（d，1H，-CH）， 5.69（d，2H，-O-CH-O-），5.31（d，1H，-CH），4.61（d， 2H， -CH），3.87（s，3H，-N-O-CH），3.55-3.34（d，2H，H）， 3.23（d，3H， -C-O-CH），2.50（d， 3H， -CH）， 1.06[s， 9H， -C（CH）3]。

13C-NMR（100MHz， DMSO-d6）： δ（ppm）： 15.73，26.84，27.67，38.58，54.99，58.05，59.39，62.46，76.61，79.88，110.09，122.22，124.50，126.35，127.02，129.46，143.07，149.40，152.92，153.62，160.59，163.42，164.34，168.65，176.30。

ESI-MS： m/z 665.27[M+H]+。

IR：3850，3741，3381，2974，2935，2359，2340，1789，1753，1682，1557，1480，1462，1368，1281，1217，1155，1118，1055，1040，991，941，806，768，668， 646/cm 。

1.2.2 頭孢妥侖二匹酯的合成

在常溫下，在干燥潔凈的三口瓶中加入頭孢妥侖匹酯 10g（0.016mol） 與DMF 80mL ，攪拌溶解，降溫至 。同時(shí)緩慢滴加特戊酸碘甲酯4.3g（0.0176mol ，與頭孢妥侖匹酯的摩爾比為1.1：1.0）與吡啶 2.5g（0.032mol ，與頭孢妥侖匹酯的摩爾比為2.0：1.0），控溫 ，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h（展開(kāi)劑為甲苯：乙酸乙酯：甲醇（體積比 。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯 100mL 、水 80mL 及硫代硫酸鈉 ，控溫 ，攪拌洗滌 10min ，靜置分層。收集有機(jī)層：加入 2.5% 稀鹽酸洗滌 3×100mL .控溫 5～15℃"，進(jìn)行攪拌洗滌和分層，收集有機(jī)層，再加入水 80mL 進(jìn)行洗滌，靜置分層。分離得到有機(jī)層料液，控溫 以下，進(jìn)行減壓濃縮，至料液剩余體積約 15mL 。將上述料液緩慢滴加至甲基叔丁基醚 120mL 中，攪拌劇烈，控制料液的溫度為 。加畢，緩慢降溫，并控制溫度為-5～0℃，攪拌析晶 。過(guò)濾，收集濕品，并進(jìn)行真空干燥，控制溫度為 25～30degreeC 。出料得頭孢妥侖二匹酯 8.6g ，質(zhì)量收率為 86.0% ，摩爾收率為 73.1% ，進(jìn)行HPLC檢測(cè)，純度為 195.3% 。

-NMR（400MHz， DMSO-d6） δ（ppm）： 10.46（d， 1H，-CONH），9.87（s，1H，噻唑環(huán)-CH），8.96（s，1H， -NH），7.17（s，1H，噻唑環(huán)-CH），6.78-6.75（d，1H， =CH ）， 6.34-6.32（d，1H， =CH ）， 6.08-5.91（d，2H， ！ 5.90-5.76（s，1H， -CH）， 5.70-5.69（d，2H， -CH2），5.33- 5.31（s，1H，-CH）， 3.89（s，3H， -N-O-CH3）， 3.63-3.41（d， 2H， ，2.51-2.38（d，3H， ），1.18[d，18H， （202 。

13C-NMR（100MHz， DMSO-d6）： δ（ppm）： 15.71，26.85，27.13，27.80，38.59，38.74，57.74，59.48，63.66，70.69，79.97，113.01，122.39，124.42，126.35，127.01，129.95，130.45， 144.16，152.92，153.62，160.44， 160.81，163.84，171.91，176.27，176.60。

ESI-MS：m/z 735.19[M+H]+。

IR：2977，2942，2876，2826，1788，1741，1665，1480，1461，1399，1367，1329，1280，1178，1118，1039，989，942，844，797，768，713，703，643，591，516，464，429/cm 。

2分析討論

2.1甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成

2.1.1堿的用量對(duì)反應(yīng)的影響

該反應(yīng)過(guò)程選擇使用的堿為N，N-二異丙基乙胺，它的用量對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.1甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表1。

由表1可知，當(dāng)N，N-二異丙基乙胺與頭孢妥侖匹酯的摩爾比從2.0：1.0增加至2.5：1.0的過(guò)程中，反應(yīng)效果明顯提升，產(chǎn)品甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的純度為 96.6% ，摩爾收率為 60.2% 。但當(dāng)摩爾比超過(guò)2.5：1.0之后，收率下降明顯，純度有所下降，可能過(guò)量的堿對(duì)于反應(yīng)原料或產(chǎn)物有降解作用，生成其他副產(chǎn)物雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量降低。綜合考慮，確定N，N-二異丙基乙胺與頭孢妥侖匹酯的最佳摩爾比為2.5：1.0。

2.1.2反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

在甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成過(guò)程中，其反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響比較明顯，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.1甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表2。

由表2可知，當(dāng)反應(yīng)溫度 ，收率非常低，說(shuō)明反應(yīng)難以進(jìn)行，同時(shí)純度也較低，主要是反應(yīng)原料殘留較大造成的。當(dāng)反應(yīng)溫度為 15～25 ℃ ，其反應(yīng)效果較好。當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)升高至30～40℃，純度下降明顯，提示高溫對(duì)于物料具有降解破壞作用，同時(shí)也會(huì)減少收率。綜合考慮，最佳的反應(yīng)溫度為 。

2.1.3稀鹽酸洗滌次數(shù)對(duì)于產(chǎn)品的影響

結(jié)果顯示，后處理過(guò)程中稀鹽酸洗滌次數(shù)比較關(guān)鍵，其對(duì)產(chǎn)品的影響比較明顯，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.1甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表3。

由表3可知，稀鹽酸洗滌次數(shù)主要是影響產(chǎn)品的純度，采用稀鹽酸水溶液進(jìn)行洗滌，將未參加反應(yīng)的原料頭孢妥侖匹酯轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并通過(guò)分液進(jìn)入水層除去，保證有機(jī)層中甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的純度。綜合考慮，稀鹽酸的最佳洗滌次數(shù)為3次。

2.1.4析晶溶劑用量對(duì)產(chǎn)品的影響

在甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的析晶過(guò)程中，其析晶溶劑用量對(duì)產(chǎn)品的影響比較大，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.1甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表4。

由表4可知，當(dāng)V（環(huán)己烷）：V（濃縮殘留體積 Λ=4.0：1.0 ，即環(huán)己烷用量為 40mL 時(shí)，物料析出不完全，導(dǎo)致收率較低，同時(shí)純度也較低，主要原因是產(chǎn)品易溶溶劑二氯甲烷的比例較大，導(dǎo)致析晶時(shí)有少許油狀結(jié)塊物料產(chǎn)生，包裹雜質(zhì)一并析出，影響產(chǎn)品純度。當(dāng)V（環(huán)己烷）：V（濃縮殘留體積 ，即環(huán)己烷用量為 50mL 時(shí)，其析晶效果較好，晶型比較分散，容易過(guò)濾，產(chǎn)品收率及純度均較高。當(dāng)V（環(huán)己烷）：V（濃縮殘留體積） scriptstyle1=6.0：1.0 ，即當(dāng)環(huán)已烷用量繼續(xù)增加至 60mL 時(shí)，其收率影響不明顯，但純度有所降低，原因可能是不良溶劑環(huán)己烷用量過(guò)多，將料液中的其他副產(chǎn)物雜質(zhì)也析出，最終降低產(chǎn)品純度。綜合考慮，因此最佳的析晶溶劑用量為V（環(huán)己烷）：V（濃縮殘留體積

2.2 頭孢妥侖二匹酯的合成

2.2.1 特戊酸碘甲酯的用量對(duì)反應(yīng)的影響

頭孢妥侖二匹酯的合成過(guò)程中，特戊酸碘甲酯的用量對(duì)反應(yīng)的影響比較明顯，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.2頭孢妥侖二匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表5。

由表5可知，特戊酸碘甲酯的用量對(duì)于頭孢妥侖二匹酯的純度及收率影響比較明顯。當(dāng)特戊酸碘甲酯與頭孢妥侖匹酯的摩爾比為1.0：1.0時(shí)，原料反應(yīng)殘留過(guò)大，導(dǎo)致后處理雜質(zhì)難以去除完全，影響收率及純度；當(dāng)特戊酸碘甲酯與頭孢妥侖匹酯的摩爾比為1.2：1.0時(shí)，由于特戊酸碘甲酯加入量過(guò)多，且本身的穩(wěn)定性較差，容易降解，導(dǎo)致反應(yīng)副產(chǎn)物的增多，從而降低產(chǎn)物的純度。綜合考慮，確定特戊酸碘甲酯與頭孢妥侖匹酯的最佳摩爾比為1.1：1.0。

2.2.2特戊酸碘甲酯與吡啶的加入方式對(duì)反應(yīng)的影響

頭孢妥侖二匹酯的合成過(guò)程中，特戊酸碘甲酯與吡啶的加入方式對(duì)反應(yīng)的影響很大，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.2頭孢妥侖二匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表6。

由表6可知，先加入特戊酸碘甲酯，后滴加吡啶進(jìn)行反應(yīng)，由于未反應(yīng)的特戊酸碘甲酯長(zhǎng)時(shí)間存在反應(yīng)體系中，容易降解，導(dǎo)致產(chǎn)物收率及純度較低。若先加入吡啶，后滴加特戊酸碘甲酯進(jìn)行反應(yīng)，則開(kāi)始的反應(yīng)體系為較強(qiáng)堿性，對(duì)特戊酸碘甲酯具有強(qiáng)降解作用，產(chǎn)生一系列的副產(chǎn)物雜質(zhì)，影響產(chǎn)物收率及純度。當(dāng)同時(shí)緩慢滴加特戊酸碘甲酯與吡啶時(shí)，在有堿的存在下，短時(shí)間內(nèi)有效地進(jìn)行縮合反應(yīng)，可避免大量的特戊酸碘甲酯發(fā)生降解，提高產(chǎn)物的收率及純度。

2.2.3不同溶劑對(duì)析晶的影響

頭孢妥侖二匹酯的合成過(guò)程中，不同溶劑對(duì)析晶的影響比較大，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.2頭孢妥侖二匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表7。

由表7可知，當(dāng)析晶溶劑選擇環(huán)己烷、正庚烷及異丙醚時(shí)，產(chǎn)物的外觀性狀均為黃色固體，純度為81.7%～89.9% ；當(dāng)析晶溶劑選擇石油醚時(shí)，提純效果更差，其產(chǎn)物純度只有 79.8% ，外觀為深黃色固體。當(dāng)選擇甲基叔丁基醚進(jìn)行析晶時(shí)，產(chǎn)物純度較高，為 95.3% ，但收率并不是最高的。綜合考慮，確定甲基叔丁基醚是最佳析晶溶劑。

2.2.4析晶溫度對(duì)結(jié)果的影響

頭孢妥侖二匹酯的合成過(guò)程中，不同析晶溫度對(duì)結(jié)果的影響較明顯，其前提為其他實(shí)驗(yàn)條件與1.2.2頭孢妥侖二匹酯的合成步驟相同，具體情況見(jiàn)表8。

由表8可知，析晶溫度為 時(shí)，收率較高，但是純度明顯降低，說(shuō)明較低溫度時(shí)反應(yīng)溶液可能析出其他副產(chǎn)物雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)物純度降低；析晶溫度為 5～10degreeC 時(shí)，純度較高為 95.1% ，但收率較低，說(shuō)明物料析出不徹底；析晶溫度為- 時(shí)，純度最高為 95.3% ，收率也較高。綜合考慮，確定 為最佳的析晶溫度。

3結(jié)論

本文主要將頭孢妥侖匹酯與氯甲基甲醚或特戊酸碘甲酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理和提純析晶，可得到甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯或頭孢妥侖二匹酯。最終得到的兩個(gè)產(chǎn)物純度較高，且原料易得，合成步驟簡(jiǎn)短，反應(yīng)過(guò)程溫和，易于操作。通過(guò)核磁氫碳譜、質(zhì)譜以及紅外吸收光譜的結(jié)構(gòu)確證分析，確定圖譜數(shù)據(jù)符合甲氧基甲基頭孢妥侖匹酯及頭孢妥侖二匹酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式的特征。本文為藥品安全使用提供了理論依據(jù)，對(duì)頭孢妥侖匹酯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了有效的數(shù)據(jù)支持，為藥物的臨床安全使用提供有效保障。

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