中醫藥調控腸道微生態防治結直腸癌轉移

[摘要]"結直腸癌患者治療失敗甚至死亡的主要原因是遠處轉移。結直腸癌易發生肝、肺和骨轉移。腸道菌群及其代謝產物可通過調節免疫、調控致癌信號通路等方式參與結直腸癌遠處轉移?；颊叨酂o法耐受預防性化療、靶向治療等手段，進而產生不良反應。中醫藥從肝肺腎等臟腑論治調節腸道菌群及其代謝產物防治結直腸癌遠處轉移。本文綜述腸道微生態在結直腸癌轉移中的作用機制，闡明疏肝、宣肺、補腎治法對腸道菌群及其代謝產物的影響防治結直腸癌轉移。

[關鍵詞]"中醫藥；腸道菌群；代謝產物；肺轉移；肝轉移；骨轉移

[中圖分類號]"R735.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.08.028

結直腸癌（colorectal"cancer，CRC）的發病率和死亡率分別居全球第3位和第2位，患者死亡的主要原因是CRC遠處轉移，最常見轉移部位為肝、肺與骨，轉移性CRC患者的5年生存率為15%[1]。預防CRC遠處轉移至關重要。腸道菌群及其代謝產物可通過調節宿主免疫，參與多種致癌信號通路等的調控，促使菌群分布及代謝產物發生變化，進而改變腸道黏膜屏障功能，促進腸道炎癥，為腸道腫瘤細胞轉移創造條件[2]。

1""腸道菌群及其代謝產物在CRC轉移中的作用

1.1""腸道菌群通過影響宿主免疫促進CRC進展

腸道微生物可被模式識別受體識別進而影響免疫系統的成熟。來源于菌群的配體、產物及代謝產物可影響先天免疫細胞的分化和功能[3-4]。菌群誘導產生特異性記憶T細胞后，T細胞與腫瘤相關抗原發生交叉反應，增強免疫應答，強化抗腫瘤免疫治療作用[5]。因此，腸道菌群通過參與先天免疫和適應性免疫參與免疫反應全過程。腸道菌群與免疫細胞互利共生共同維護腸道穩態，二者在生理狀態下相互配合抵御病原體侵入；若平衡被打破則菌群穩態失衡，機體免疫出現異常[6-7]。

1.2""腸道菌群通過發揮基因毒性促進CRC進展

腸道菌群失調可上調血清中微RNA（microRNA，miRNA）-375、miR-21、miR-10a的水平。miR-10a水平上調與淋巴結轉移相關，可與靶基因協同促進CRC進展[8-9]。腸道微生物通過直接產生基因毒素或間接刺激宿主產生活性氧和活性氮破壞結腸上皮細胞DNA，DNA損傷可促進驅動基因突變，不可逆地使細胞發生轉化，腸道腫瘤細胞發生侵襲與轉移。具核梭桿菌可通過調控miR-5692a調節白細胞介素（interleukin，IL）-8的表達，促進腸道上皮炎癥反應，促進CRC發生肝轉移；該菌群還可通過Toll樣受體（toll-like"receptor，TLR）4/髓樣分化因子88（myeloid"differentiation"factor"88，MyD88）信號通路促進腫瘤化療耐藥，促進腫瘤轉移[10-11]。

1.3""腸道菌群通過激活致癌信號通路促進CRC轉移

某些CRC相關微生物通過直接激活致癌信號通路促進腫瘤發生發展。腸產毒性脆弱擬桿菌分泌脆弱擬桿菌毒素。脆弱擬桿菌毒素分泌金屬蛋白酶毒素。特異性結合未識別的結腸上皮細胞表面受體并刺激E-鈣黏蛋白裂解，釋放β-連環蛋白使其轉移到細胞核中，促進促增殖基因的表達，促使CRC進展[13]。腸產毒性脆弱擬桿菌還可通過TLR上調組蛋白去甲基化酶JMJD2B的表達，促進轉錄因子NANOG119的表達，增加腫瘤細胞的干細胞特性，使腫瘤細胞更具活力，發生治療耐藥、遠處侵襲與轉移[12-13]。

1.4""菌群代謝產物通過調節免疫反應、激活致癌信號通路參與CRC進展

從膳食纖維微生物發酵中提取的短鏈脂肪酸（short"chain"fatty"acid，SCFA）主要有丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽，是多種腫瘤的抑制因子。SCFA通過單羧酸轉運體穿過血–腦脊液屏障，減輕神經炎癥，重塑免疫腫瘤微環境，增強抗CRC作用。若SCFA表達水平下調則誘發炎癥反應和免疫失調，進而使腫瘤進展[14]。丁酸鹽與樹突狀細胞和巨噬細胞的G蛋白偶聯受體（G"protein-coupled"receptor，GPR）109a結合，調節CD4+T細胞分化，調節性T細胞及生成IL-10的CD4+T細胞數量增加，輔助性T細胞17數量減少。炎癥是腫瘤進展的先決條件，輔助性T細胞17可促進慢性炎癥與疾病進展，調節性T細胞可抑制慢性炎癥和炎癥性疾病惡化[15]。石膽酸可刺激CRC細胞分泌IL-8，促進CRC進展，加快腫瘤細胞轉移[16]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated"protein"kinase，MAPK）信號通路是腫瘤轉移、增殖、腫瘤干細胞維持干細胞特性的重要信號通路，而胞外信號調節激酶（extracellular"signal-regulated"kinase，ERK）1/2是MAPK信號通路的一部分。石膽酸激活CRC細胞中的ERK1/2，刺激IL-8分泌，加速癌變。SCFA可抑制CRC細胞中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路，促進細胞凋亡[17]。綜上，腸道菌群及其代謝產物通過調節免疫、激活多條信號通路直接或間接參與CRC的發生發展過程。

2""中醫藥干預CRC遠處轉移的病機及治則

在古醫籍中，并無CRC病名的明確記載，多以癥狀命名，如“腸風”“便血”“腸覃”“腸癖”等。CRC發生、轉移的根本病機是正虛邪盛、肺脾腎臟腑虧虛、濕熱瘀毒等積聚。CRC日久以臟腑虧虛為根本。大腸歸屬傳導糟粕主津之消化系統，脾胃主運化腐熟水谷，脾胃運化功能正常，大腸得以正常傳導。在肺轉移中，脾臟受邪，久病則母病及子，使肺臟受累，可見肺脾兩虛。在肝轉移中，脾日久必虛，基于相克法則，脾虛無法制約肝臟，肝臟則過盛，過盛亦病，可見肝強脾弱。在骨轉移中，癌毒受侵之人多好發于體弱之老年患者。此時腎臟虛衰，腎主骨生髓，腎虛則骨軟髓乏，骨易受累，可見脾腎兩虛。因此，CRC的發生本屬脾虛，日久累及肺肝腎，與現代醫學中CRC易發生肺、肝及骨轉移的觀點相吻合。

2.1""CRC肝轉移的病機及治則

在CRC肝轉移的防治中，有學者認為基于“肝脾同病”理論，應以健脾理脾為主則，輔以柔肝疏肝、兼用化痰解毒之法[18]。常用逍遙散、柴芍六君子等加減。中醫藥干預肝脾同調的實質在于調節腸道微生態，調控免疫失衡狀態，抑制腸道慢性炎癥，有利于CRC肝轉移防治窗口前移。

2.2""CRC肺轉移的病機及治則

“肺朝百脈”為CRC肺轉移提供途徑，氣血瘀滯為腫瘤細胞定植創造條件，豐富的肺血管網為腫瘤細胞提供養分及轉移通路[19]。肺與大腸相表里，肺與大腸來源相同、經絡相通，共同調節水液代謝，維持氣機平衡。因此在CRC治療中，提倡“腸病治肺”“肺腸同治”[20]。在預防CRC肺轉移中應重視補肺宣肺，應用黨參、黃芪、麥冬、黃精等補益脾肺，應用紫菀、苦杏仁、桔梗等宣肺降氣[21]。

2.3""CRC骨轉移的病機及治則

在CRC骨轉移中，因土虛運化無力，腎髓空虛邪易襲，水寒土虛，腎水寒則腎陽不能溫潤。腫瘤之病機在于陽虛絡瘀，在骨轉移階段表現為腎陽虛衰。因此在針對骨轉移的防治中，應注重溫陽補腎方藥的運用。溫補臟腑、溫陽通絡維護臟器功能，防止腫瘤復發，預防腫瘤傳變。氣血未累及陽虛時即用巴戟天、淫羊藿溫補腎陽；未傳變時即用桂枝、肉桂溫陽通絡。臨床多用菟絲子、葫蘆巴等藥物溫補肝腎，運用鎖陽、巴戟天等藥物溫腎助陽，常用方劑有金匱腎氣丸、右歸丸等[22]。

綜上，預防CRC復發轉移的重點是預防肝、肺、骨轉移。在防治腫瘤轉移中，應重視疏肝理肝防木過克，補肺宣肺防母病及子，溫腎補腎防水侮土。

3""中醫藥對腸道菌群及菌群代謝產物的作用

3.1""不同證型患者菌群存在差異

多項研究表明中醫藥可通過調節腸道菌群及其代謝產物發揮抗腫瘤作用。中醫藥通過調節腸道微生態、上調益生菌豐度、下調致病菌豐度發揮作用[23-24]。不同證型CRC患者有特定菌群特征。肝氣郁結型CRC患者的糞桿菌屬、大腸桿菌、擬桿菌屬、鏈球菌屬等相對豐度較高，且轉移率較高；脾虛濕阻型CRC患者腸桿菌科的解脲霍華德菌、副擬桿菌等相對豐度較高；氣血虧虛型CRC患者的伯克氏菌等相對豐度較高[25]。代謝組學檢測發現CRC患者糞便的宏基因表型異于健康人群，不同證型患者的代謝組學存在差異。生物標志物評估發現濕熱證型CRC患者以膽汁酸代謝異常為主，肝腎陰虛患者富集于亞麻酸代謝通路，脾腎陽虛患者主要以維生素K和丁酸代謝差異為主（即食物發酵、營養供應不足）[26]。脾腎陽虛患者的這一代謝特點印證脾腎陽虛患者先后天之不足，水谷精微運化失常，無法滿足正常物質代謝所需營養物質。中醫藥可調節腸道微生態，不同證型CRC患者的腸道菌群及其代謝產物有其特異性，不同證型患者應用不同治法可影響特定菌群及其代謝物，進而防治疾病。

3.2""不同治法影響相關菌群及代謝產物

3.2.1""疏肝理氣類中藥的作用""芍藥有效成分芍藥苷、柴胡人參藥對等可調節腸道菌群，調節膽汁酸代謝紊亂，修復腸道屏障損傷，減輕腸道炎癥反應[27-28]。吳茱萸可上調益生菌豐度并下調有害菌豐度，抑制IL-6/信號轉導及轉錄活化因子3/p65信號通路，降低血清內毒素和D-乳酸水平，抑制腫瘤形成。柴參解郁湯、柴芩四君子等可通過調節腸道菌群影響膽汁酸代謝，促進腸道黏膜功能的恢復[29-30]。逍遙散可上調CRC小鼠的擬桿菌和變形菌豐度，下調厚壁菌豐度，調控脂質代謝途徑，進而延緩CRC小鼠細胞增殖[31]。小柴胡湯可上調乳酸菌、擬桿菌、脫硫菌屬和萊氏菌科豐度，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號通路，上調相關代謝產物水平，延緩CRC細胞增殖，促進細胞凋亡[32]。

3.2.2""補肺宣肺類中藥的作用""從玉竹中提取的有效成分玉竹多糖可提高菌群豐度，促進SCFA形成。SCFA可促進腸道上皮細胞更新和修復，調節腸道通透性，改善腸道機械屏障，抑制病原微生物生長繁殖，調節腸道微生物的豐度和多樣性，改善腸道微生物屏障，降低腸道細胞凋亡指數，改善腸道化學屏障[33]。冬蟲夏草多糖可調節腸道菌群豐度，促進丁酸形成，顯著降低環磷酰胺誘導下小鼠的炎癥因子水平[34]。人參皂苷可調節小鼠腸道菌群豐度及脂質代謝，進而改善結腸炎癥，上調腸癌小鼠有益菌群阿克曼菌和經黏液真桿菌的豐度，進一步發揮抗腫瘤作用，其代謝產物葡萄糖激酶可抑制CRC細胞增殖，促進細胞凋亡[35-36]。清燥救肺湯可抑制CRC瘤體細胞增殖，亦可影響SCFA代謝[37]。

3.2.3""溫腎補腎類中藥的作用""杜仲、女貞子、墨旱蓮等提取物可改善菌群失衡，提高雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌豐度，提高SCFA水平，保護骨質不被破壞[38-39]。溫補腎陽類中藥淫羊藿通過上調厚壁菌門、乳酸菌門豐度，提高SCFA及色氨酸代謝產生的吲哚代謝物調節抗腫瘤免疫[40]。研究證實，四逆湯可改善菌群結構，調節TLR4/NF-κB信號通路相關因子抑制炎癥因子分泌，延緩CRC進展[41]。溫腎健脾類方藥可減輕CRC小鼠腸道炎癥，調整腸道菌群結構，減少腸道上皮細胞異型增生[42]。

預防CRC遠處轉移的補肺宣肺、疏肝理肝、溫補腎陽類中藥對CRC防治發揮重要作用。

4""小結與展望

在CRC中，腸道菌群及其代謝產物通過調節免疫激活致癌信號通路發揮作用。不同證型CRC患者的特定菌群存在差異。中醫藥對防治CRC遠處轉移確有療效。疏肝理氣、補肺宣肺等治法調節相關菌群及代謝產物，可進一步明確CRC轉移的作用機制。目前研究多局限于中醫藥對益生菌及致病菌整體豐度的調節，但具體證型缺乏明確的特異性菌群，對特定菌群調節的普適性值得進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BRAY"F，"LAVERSANNE"M，"SUNG"H，"et"al."Global"cancer"statistics"2022："GLOBOCAN"estimates"of"incidence"and"mortality"worldwide"for"36"cancers"in"185"countries[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2024，"74（3）："229–263.

[2] LASRY"A，"ZINGER"A，"BEN-NERIAH"Y."Inflammatory"networks"underlying"colorectal"cancer[J]."Nat"Immunol，"2016，"17（3）："230–240.

[3] WHITE"M"T，"SEARS"C"L."The"microbial"landscape"of"colorectal"cancer[J]."Nat"Rev"Microbiol，"2024，"22（4）："240–254.

[4] NEGI"S，"DAS"D"K，"PAHARI"S，"et"al."Potential"role"of"gut"microbiota"in"induction"and"regulation"of"innate"immune"memory[J]."Front"Immunol，"2019，"10："2441.

[5] ZITVOGEL"L，"KROEMER"G."Cross-reactivity"between"microbial"and"tumor"antigens[J]."Curr"Opin"Immunol，"2022，"75："102171.

[6] KABAT"A"M，"SRINIVASAN"N，"MALOY"K"J."Modulation"of"immune"development"and"function"by"intestinal"microbiota[J]."Trends"Immunol，"2014，"35（11）："507–517.

[7] 張家豪，"呂冰潔，"程翔."腸道菌群通過調節免疫細胞參與腸外疾病的研究進展[J]."中華內科雜志，"2024，"63（1）："100–106.

[8] 唐雷，"周莉，"吳勝春，"等."MicroRNA-10a聯合microRNA-23a在結直腸腺癌早期診斷中的價值[J]."腫瘤學雜志，"2019，"25（8）："712–716.

[9] 張肖麗，"張月曉，"李萍，"等."結腸癌患者血清miRNA表達意義及與腸道菌群失調關聯性[J]."中國微生態學雜志，"2022，"34（1）："46–51.

[10] 余裕龍."具核梭桿菌通過miR-5692a調控IL-8表達促進結腸癌肝轉移的機制研究[D]."武漢："華中科技大學，"2023.

[11] YU"T，"GUO"F，"YU"Y，"et"al."Fusobacterium"nucleatum"promotes"chemoresistance"to"colorectal"cancer"by"modulating"autophagy[J]."Cell，"2017，"170（3）："548–563.

[12] LIU"Q"Q，"LI"CM，"F"U"L"N，"et"al."Enterotoxigenic"Bacteroides"fragilis"induces"the"stemness"in"colorectal"cancer"via"upregulating"histone"demethylase"JMJD2B[J]."Gut"Microbes，"2020，"12（1）："1788900.

[13] WU"S，"MORIN"P"J，"MAOUYO"D，"et"al."Bacteroides"fragilis"enterotoxin"induces"c-Myc"expression"and"cellular"proliferation[J]."Gastroenterology，"2003，"124（2）："392–400.

[14] YANG"Q，"WANG"B，"ZHENG"Q，"et"al."A"review"of"gut"microbiota-derived"metabolites"in"tumor"progression"and"cancer"therapy[J]."Adv"Scinbsp;（Weinh），"2023，"10（15）："e2207366.

[15] SINGH"N，"GURAV"A，"SIVAPRAKASAM"S，"et"al."Activation"of"GPR109a，"receptor"for"niacin"and"the"commensal"metabolite"butyrate，"suppresses"colonic"inflammation"and"carcinogenesis[J]."Immunity，"2014，"40（1）："128–139.

[16] NGUYEN"T"T，"LIAN"S，"UNG"T"T，"et"al."Lithocholic"acid"stimulates"IL-8"expression"in"human"colorectal"cancer"cells"via"activation"of"ERK1/2"MAPK"and"suppression"of"STAT3"activity[J]."J"Cell"Biochem，"2017，"118（9）："2958–2967.

[17] MA"H，"YU"Y，"WANG"M，"et"al."Correlation"between"microbes"and"colorectal"cancer："Tumor"apoptosis"is"induced"by"sitosterols"through"promoting"gut"microbiota"to"produce"short-chain"fatty"acids[J]."Apoptosis，"2019，"24（1-2）："168–183.

[18] 潘麗，"井海亮，"任益鋒，"等."基于“肝脾同病”探析結腸癌肝轉移的中醫治療[J]."中醫雜志，"2022，"63（17）："1638–1643.

[19] 嚴亦慈，"朱穎，"余潔茹，"等."從中醫理論探析腸癌肺轉移[J]."浙江中醫雜志，"2024，"59（4）："317–318.

[20] 李蒙麗，"嚴然，"由鳳鳴，"等."基于結腸癌轉移差異再論“肺與大腸相表里”[J]."中醫雜志，"2020，"61（12）："1098–1100.

[21] 王昕月，"包艷敏，"王丹丹，"等."王瑞平從脾肺肝論治大腸癌經驗介紹[J]."新中醫，"2022，"54（17）："197–200.

[22] 陳嘉斌，"陳偉，"嚴楷蕾，"等."溫陽通絡法治療惡性腫瘤的思路探討[J]."北京中醫藥，"2023，"42（8）："885–888.

[23] 譚雅彬，"蔣璐劍，"廖子靜，"等."四神丸合理中湯治療大腸癌術后脾腎陽虛證患者基于腸道菌群的臨床效果分析[J]."中國醫藥，"2023，"18（7）："1054–1058.

[24] 劉佳星，"王彥禮，"李彧，"等."四神丸對腹瀉型腸易激綜合征大鼠腸道菌群影響的實驗研究[J]."藥學學報，"2019，"54（4）："670–677.

[25] 王藝潔，"徐超，"王宣瓔，"等."不同中醫證候的結腸癌腸道菌群特點及肝氣郁結型結腸癌腸道菌群的促瘤作用[J]."中華中醫藥雜志，"2023，"38（6）："2832–2837.

[26] 趙玲，"周曄祿，"賈茹，"等."基于中醫證候的大腸癌糞便宏代謝特征研究[J]."中華中醫藥雜志，"2024，"39（2）："968–973.

[27] 王欣，"朱敏，"董思晶，"等."芍藥苷對結腸炎小鼠腸道菌群及膽汁酸代謝的調節作用[J]."藥學學報，"2021，"56（7）："1811–1819.

[28] 劉凱利，"張強，"李軍輝，"等."柴胡人參藥對通過調控膽汁酸代謝防治非酒精性脂肪肝的研究[J]."中華中醫藥學刊，"2022，"40（3）："101–106，"267.

[29] 王艷天，"顧欣，"王帆，"等."柴參解郁湯對腹瀉型腸易激綜合征小鼠糞便膽汁酸代謝輪廓的影響[J]."南京中醫藥大學學報，"2022，"38（3）："220–227.

[30] 趙元辰，"崔乃強，"關鑫，"等."柴芩四君子湯對膽囊切除術后患者糞膽汁酸代謝的影響[J]."中國中西醫結合外科雜志，"2022，"28（4）："543–549.

[31] 張兆洲，"邵詩蕓，"賈茹，"等."逍遙散對慢性束縛應激大腸癌裸鼠腸道菌群代謝產物的影響[J]."中華中醫藥雜志，"2022，"37（3）："1740–1743.

[32] SHAO"S，"JIA"R，"ZHAO"L，"et"al."Xiao-Chai-Hu-Tang"ameliorates"tumor"growth"in"cancer"comorbid"depressive"symptoms"via"modulating"gut"microbiota-mediated"TLR4/MyD88/NF-κB"signaling"pathway[J]."Phytomedicine，"2021，"88："153606.

[33] 李新科，"楊雪，"張萱，"等."短鏈脂肪酸對腸道屏障保護作用的研究進展[J]."動物營養學報，"2024，"36（8）："4861–4871.

[34] 劉俊希，"王舒，"魏禎，"等."中藥有效成分通過調節腸道菌群及代謝物組成影響相關疾病治療作用概述[J]."中醫藥學報，"2022，"50（2）："92–97.

[35] 王領."人參皂苷Rg1抗炎癥相關結直腸癌小鼠腫瘤的作用及其機制的研究[D]."南京："南京中醫藥大學，"2021.

[36] ZHONG"Y，"XIAO"Q，"HUANG"J，"et"al."Ginsenoside"Rg1"alleviates"ulcerative"colitis"in"obese"mice"by"regulating"the"gut"microbiota-lipid"metabolism-Th1/Th2/Th17"cells"axis[J]."J"Agric"Food"Chem，"2023，"71（50）："20073–20091.

[37] 臧明泉，"任建琳，"靖琳，"等."從“肺與大腸相表里”論大腸癌防治[J]."現代中西醫結合雜志，"2019，"28（1）："42–45.