替羅非班橋接阿替普酶靜脈溶栓治療進展性急性缺血性腦卒中的臨床療效

中圖分類號：R743.3 文獻標志碼：A DOI ： 10.3969/j .issn.1003-1383.2025.04.007

Efficacy of tirofiban bridging with alteplase for intravenous thrombolysis in the treatment of progressive acute ischemic stroke

（1a.Department of Neurology，1b. Department of Otolaryngology，1. The Second Hospital of Sanming

City，Yong'an366Ooo，Fujian，China；2.Academician and ExpertWorkstation，FujianPolytechnic ofWaterConservancy and Electric Power，Yong'an 366Ooo，Fujian，China）

【Abstract】ObjectiveToinvestigatethesafetyandefficacyoftirofibanbridging withalteplaseforintravenous thrombolysisinthetreatmentof progressiveacuteischemicstroke（AIS）.MethodsAtotalof76patientswith progressiveAISadmitted tothe Departmentof Neurology atthe Second Hospital of Sanming Cityfrom February 2O21toFebruary2O24 were selectedandrandomlydivided into control groupandobservation group，with38cases ineach group.Thecontrol group were given intravenousthrombolysiswithalteplase，whiletheobservationgroupweregiventirofiban bridging therapyafteralteplase thrombolysis.Andthen，theNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）scores at14 daysafterthrombolysis，the activitiesofdailyliving（ADL）andmodifiedRankinscale（mRS）scoresat9Odaysaswellasclinicaleficacy，hospitalizationtime，and theoccurrenceof drug reactions werecomparedbetwen thetwo groups.ResultsTheNIHSSscore inthe observation group was lower than that in the control group at 14 days after thrombolysis （ Plt;0.05 ），the mRS score in the observation group was lower than that in the control group after 9O days of follow-up （ Plt;0.001 ），and the ADL score was higher than that in the control group（ Plt;0.001 ）.The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （ _（Plt;0.01 ），and the hospitalization duration was shorter than that in the control group （ Plt;0.001 ）. One case of intracranial hemorrhage andonecaseof systemic bleeding occurredin each group，andnootherobviousadversereactions were observed.ConclusionFor patients with progressiveAIS，when symptoms worsen afterintravenous thrombolysis with alteplase，theuseoftirofiban bridging therapywithin2-12hourscanimprove neurologicalfunction，enhancedailyliving ability，reduce disability，shorten hospitalization time，with definite clinical eficacy and good safety.

【Keywords】tirofiban；alteplase；progressive acute ischemic stroke（AIS）；safety

我國是腦卒中大國，據最新統計，我國每年新發腦卒中人數達394萬人，并且正以每年 8.7% 的速度上升[1]。其中，急性缺血性腦卒中（acuteischemicstroke，AIS）約占 82.6%^[2] 。進展性AIS 是指患者發生AIS后， 48～72h 內神經功能的缺損癥狀仍持續進展，甚至導致嚴重的神經功能缺損，從而使臨床致殘率和致死率均升高，現階段尚缺乏行之有效的治療方案[3]。目前AIS的主要治療措施就是挽救缺血半暗帶，治療手段包括再灌注治療和腦細胞保護治療，前者主要是靜脈溶栓和血管內治療。據統計，14%～34% 患者靜脈溶栓血管再通后仍有再閉塞的風險[4]。這是因為溶栓藥物會損傷血管內皮細胞，激活血小板，從而誘發再閉塞，導致病情進展。因此，靜脈溶栓后選擇安全有效的抗栓方案十分必要。替羅非班是一種新型非肽類抗血小板聚集藥物，目前廣泛應用在冠心病及冠脈介入治療，國內外均積累了豐富的臨床研究證據。它能與血小板糖蛋白受體進行充分的可逆性結合，有效阻止血小板激活，從而預防血栓的形成，近幾年在AIS介入治療后使用的臨床研究日漸增多，但在靜脈溶栓后進展性AIS使用的臨床研究較少。本研究旨在探討替羅非班橋接阿替普酶靜脈溶栓治療進展性AIS的療效，以期為阿替普酶溶栓后進展性AIS 24h 內選用抗血小板藥物提供臨床參考意見。

1資料與方法

1.1一般資料選取三明市第二醫院 2021年2月—2024年2月收治的進展性AIS患者76例。隨機分成對照組和觀察組，各38例。對照組腦梗死部位：基底節或丘腦17例，腦葉8例，腦干或小腦10例，大面積3例；合并癥：高血壓31例，糖尿病15例，高脂血癥20例，冠心病4例，房顫6例，高尿酸血癥7例；年齡47～84歲，平均（ 65.50±11.11 ）歲；性別：男20例，女18例。觀察組腦梗死部位：基底節或丘腦19例，腦葉9例，腦干或小腦7例，大面積3例；合并癥：高血壓26例，糖尿病11例，高脂血癥18例，冠心病6例，房顫11例，高尿酸血癥12例；年齡43～83歲，平均（ 67.89±10.07 ）歲；性別：男22例，女16例。兩組基線資料對比，差異無統計學意義（均 Pgt;0.05 ），具有可比性。

1.2納入標準[5] （1）有AIS導致的神經功能缺損癥狀，且符合2018版中國急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標準；（2）阿替普酶靜脈溶栓后，神經功能缺損癥狀 2～12h 內進行性加重，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加 ?2 分，屬于進展性AIS，且未橋接取栓；（3）患者或家屬知情同意，并簽署知情同意書；（4）年齡 ?18歲；（5）發病時間小于 4.5h 。

1.3排除標準（1）有阿替普酶靜脈溶栓禁忌證;（2）患者經靜脈溶栓治療，癥狀迅速好轉或完全恢復，非進展性AIS；（3）靜脈溶栓后癥狀進展，橋接血管內治療；（4）溶栓過程中或溶栓結束時出現癥狀加重檢查頭顱CT出血者；（5）孕產婦、有嚴重心肺疾病、嚴重肝腎功能不全、癡呆、不配合及對研究藥物過敏者；（6剔除標準：未按要求完成全程治療及配合隨訪者。

1.4方法

1.4.1對照組給予注射用阿替普酶［BoehringerIngelheim Pharma GmbHamp; Co.KG BirkendorferStrasse6588397Biberach，Germany（德國），批準文號：國藥準字SJ20160055，規格：一瓶內含 50mg 阿替普酶及 50mL 注射用水 |0.9mg/kg 靜脈溶栓治療（最大劑量不超過 90mg ，前 10% 在1分鐘內團注，剩余 90% 在 ¹h 內勻速靜脈泵入。 24h 無系統性出血癥狀，頭顱CT無出血轉化后，給予抗栓治療，總療程 21d 。

1.4.2觀察組靜脈溶栓方案與對照組相同。靜脈溶栓后（ 2～12h 期間）癥狀仍有進展（NIHSS評分增加 ?2 分）的情況下橋接鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20183440，規格： 100mL ）治療，采用PRISM-PLUS方案，即以 0.4μg/（kg?min） 的速率靜脈泵入 30min （總劑量不超過 1mg ），然后以0.1μg/（μg?min） 速率泵入24h 。溶栓后 24h 無系統性出血癥狀，頭顱CT無出血轉化后，在替羅非班治療結束前 ^4h 給予抗栓治療，總療程 21d。

1.5觀察指標（1）比較兩組溶栓前、溶栓后癥狀進展時、溶栓后14d的NIHSS評分，評分越高表明患者神經功能損傷越重。（2）比較兩組溶栓前及隨訪 90d 后日常生活能力量表（ADL）及改良Rankin量表（ ΔmRS^′ ）評分。ADL評估日常生活能力，評分越低，生活能力越差； mRS 評測神經功能恢復及殘障情況，評分越低，預后越好。（3）比較兩組組內溶栓前后NIHSS、 mRS 、ADL評分。（4）比較溶栓2周后兩組臨床療效。判定標準[5]：顯效為患者NIHSS評分下降 ?46% ，病殘程度0級；有效為患者NIHSS下降18%～45% ，病殘程度1～3級；無效：患者NIHSS下降 ?17% 或較前升高。總有效率=顯效率 + 有效率。（5）比較兩組住院時間。（6）觀察兩組不良反應發生情況。觀察溶栓后有無肉眼血尿、黑便、咯血、嘔血等癥狀出現，觀察鼻子、牙齦、皮膚黏膜等有無活動性出血、瘀點、瘀斑等，溶栓前及溶栓1周后復查頭顱CT、血常規、凝血功能及尿糞常規評估有無出血。

1.6統計學方法采用SPSS26.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用 表示，組間比較采用兩獨立樣本 χ_t 檢驗；計數資料以 表示，組間比較采用卡方檢驗，檢驗水準： α=0.05 ，雙側檢驗。

2結果

2.1NIHSS評分比較溶栓前、溶栓后癥狀進展時兩組NIHSS評分比較差異無統計學意義（均 Pgt; 0.05）;溶栓后 14d 觀察組NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.05） 。見表1。

2.2mRS及ADL評分比較溶栓前兩組 mRS、ADL評分比較差異無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）；隨訪 90d 后觀察組 mRS 評分低于對照組，ADL評分高于對照組，差異有統計學意義（均 Plt;0.001 ）。見表2。

2.3兩組組內溶栓前后NIHSS、 mRS 、ADL評分比較對照組溶栓后14dNIHSS評分、隨訪90d后mRS及ADL評分與溶栓前比較，差異無統計學意義（均 Pgt;0.05 ）；觀察組溶栓后14dNIHSS評分、隨訪90d 后 mRS 及ADL評分與溶栓前比較，差異有統計學意義（均 Plt;0.05 ）。見表3。

2.4兩組臨床療效比較觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.01） 。見表4。

2.5兩組住院時間比較觀察組住院時間為（ 8.37± 2.16）d，對照組住院時間為（ 13.34±3.99）d ，兩組對比差異有統計學意義（ t=6.753，Plt;0.001） 。

2.6兩組不良反應比較對照組出現1例無癥狀性出血轉化，1例牙齦出血，不良反應發生率為5.26%（2/38） ；觀察組出現1例無癥狀性出血轉化，1例鼻出血，不良反應發生率為 5.26%（2/38） 。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ Pgt; 0.05）。

3討論

AIS是由于腦部血管突然被阻塞造成大腦血流量中斷或血流量驟減而產生腦組織缺血轉化、壞死的疾病，具有起病急、進展快、變化多、預后差的特點，是目前臨床上高發病率、高復發率、高致殘率、高病死率的中樞神經系統血管疾病，嚴重影響日常生活及社會功能，甚至危及患者生命健康安全。AIS的發病機制較為復雜，臨床多認為導致腦組織缺血壞死的原因是在動脈粥樣硬化的基礎上血栓形成或栓子脫落。AIS的治療原則是盡早恢復腦缺血區域血液供應，盡可能拯救因血管堵塞而壞死的腦細胞。超早期靜脈溶栓是目前治療AIS最有效的方法之一，通過靜脈注射溶解血栓的藥物使血管再通，盡早恢復缺血半暗帶的血流，實現有效再灌注，從而改善臨床結局[6。當前循證依據最足、臨床使用最多的就是第3代溶栓藥物阿替普酶。

阿替普酶屬于纖維蛋白溶解劑，含526個氨基酸，具有極高的血栓蛋白親和力，當賴氨酸殘基與纖維蛋白有機結合后，阿替普酶被快速激活，高效特異性地誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，有效降解纖維蛋白，從而溶解腦血管內血栓，促進堵塞的血管再通，恢復腦血流灌注，挽救缺血半暗帶，改善神經功能缺損[5，7]。阿替普酶雖能快速開通閉塞血管，但再通率并不高，僅約為 46% ，開通的血管中再閉塞率為 14% ～34% ，且有 73% 的患者可能出現神經功能缺損癥狀漸進式或階梯式加重，出現早期神經功能惡化現象，臨床上稱為進展性AIS[6。原因考慮有以下幾個方面： ① 靜脈溶栓后既有的斑塊仍然存在或殘留一定的血栓，導致血栓再次發生，另外，崩解的栓子易在分水嶺區域動脈形成微血栓，致使遠端的血管堵塞。 ② 阿替普酶會導致血管內皮細胞的損傷，加快凝血酶原形成，激活凝血因子V，導致血小板的二次活化，引起纖維蛋白沉積與血小板聚集，使血漿與溶栓局部出現高凝狀態，這可導致血管再通后出現第二次血管閉塞。進展性AIS是嚴重的AIS亞型，通常發生于卒中后 48～72h 內，發生率為 26%～43%^[8] 。目前國際上的主要標準有：NIHSS或斯堪的納維亞卒中量表（SSS）評分至少增加2分、加拿大卒中量表（CNS）評分至少增加1分[9]。與非進展性AIS相比，進展性AIS患者的重度殘疾發生率和病死率增加4倍，這也是AIS患者急性期死亡及重度殘疾的重要原因。而阿替普酶靜脈溶栓后 24h 內是神經功能惡化、卒中進展和血管再閉塞的高發時段。研究已證實，在限定時間內使用抗血小板聚集藥物是防止靜脈溶栓后進展性AIS的關鍵[6。目前臨床上常用的抗血小板藥物是非選擇性的抗血小板藥物，早期使用會增加出血風險，因此只能在靜脈溶栓 24h 后使用。于是，阿替普酶溶栓后 24h 內抗血小板治療、阻止病情惡化發展成進展性AIS進入兩難境地。

酪氨酸衍生物替羅非班是一種新型的特異性良好的最有效的抗血小板藥物。它能增加受體與纖維蛋白原的親和力，主要作用于血小板聚集的最后通路，能抑制二磷酸腺苷、凝血酶和膠原等致聚劑誘導的血小板的積累與聚集[10-I1]，抑制血小板釋放5-羥色胺，阻止微栓子的形成，維持微循環血管的持續開放，減輕血栓對腦血管復流的不利影響，有效恢復腦部血流灌注。替羅非班可以使血小板膜內能量代謝利用率下降，減少神經元裂解導致的炎性因子富集，從而避免血管內皮細胞的損傷或血栓形成，降低炎癥反應及缺血缺氧對腦組織的損傷[5]。其半衰期短（ ^2h 左右），負荷劑量輸注 5～10min 后即可抑制血小板聚集，起效速度快，對刺激內皮細胞的增生以及細胞修復等方面具有重要作用。阿替普酶聯合替羅非班治療，還可以改善血液流變學，降低血漿黏度，加快靜脈溶栓后腦血管內血流速度，有效防止血栓形成。有研究表明，替羅非班還能夠改善靜脈血栓的閉塞程度，其安全性高，且無抗原性，用后不良反應少，對凝血功能無影響，停藥之后 ³h 內延長出血時間可完全恢復正常，血小板功能亦可迅速恢復，嚴重血小板減少癥的發生率僅為0.5%～2%[12]。

本研究結果顯示，觀察組在阿替普酶靜脈溶栓后橋接替羅非班治療，溶栓后 14d NIHSS評分、隨訪90d后 mRS 及ADL評分較對照組明顯改善，總有效率明顯提高，表明進展性AIS給予阿替普酶靜脈溶栓后使用替羅非班能夠防止血小板再次聚集，降低血管再閉塞率，有效增加腦組織灌注，阻正AIS進展，提高臨床治療效果，且安全性高，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2024-09-23修回日期：2024-12-18）

（編輯：潘明志）