自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形膠質細胞病一例

【關鍵詞】自身免疫性星形膠質細胞病;膠質纖維酸性蛋白;直立性低血壓;視神經炎;免疫治療

中圖分類號：R741 文獻標志碼：B DOI：10.3969/j.issn. 1003-1383.2025.04.016

自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形膠質細胞?。╝utoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytosis，GFAP-A）主要影響腦膜、大腦、脊髓和視神經等關鍵部位，是一種以病變為主的罕見中樞神經系統自身免疫性疾病，其臨床表現復雜多樣。迄今為止，關于該病的報道仍然較少，且缺乏統一的診斷標準。本文將詳細介紹1例GFAP-A患者的臨床表現、診斷檢查、治療方案以及預后評估，旨在為臨床實踐提供參考。

1 病例介紹

患者，女，47歲。2024年6月22日患者主訴“頭暈、全身乏力1年余，再發伴視力下降15天”于我院就診?；颊?年前發病當時有精神行為異常，表現為煩躁、不認識家人、胡言亂語、出門打車等異常行為。既往體健，余個人史、家族史均無特殊。查體：神志清楚，言語清晰且流利，有雙眼視力下降，僅有光感，雙眼直接對光反射和間接對光反射靈敏，雙側眼球外展和內收活動均受限，雙眼左、右、上、下視均可見不持續水平、垂直細微眼震，左耳聽力下降，左側肢體痛覺下降，雙側Babinski陽性，余查體未見明顯異常。入院血尿便常規、血液生化、凝血功能、腫瘤標志物等項目均無異常。電生理學檢查：左耳聽覺神經通路部分損害（脫髓鞘性損害），右耳聽覺神經通路未見異常。眼科相關檢查：雙眼視力4.7（Snellen視力表），右眼壓 16mmHg ，左眼壓17mmHg ，雙眼球外展及內收活動受限，眼球輕度震顫，雙側視盤未見水腫。女性婦科彩超、頸椎、胸椎、腰椎MRI平掃未見異常。頭顱MRI檢查示腦橋缺血灶，增強呈腦橋病變邊緣似見輕度強化。腰穿結果：

腦脊液壓力為 kPa ，正常參考值： 80～180mmH₂O ），腦脊液中的蛋白質含量上升，而糖和氯的含量則保持在正常范圍內。腦脊液中的GFAP- .IgG 抗體呈陽性（比例為1：3.2，?1：10 為陽性），如圖1所示，且檢測到寡克隆帶陽性；副腫瘤和自身免疫性腦炎的抗體檢查未發現異常。結合患者病史及輔助檢查，診斷為自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形膠質細胞病。

予甲強龍 1000mg 沖擊治療，每5天減半直至125mg/d ，隨后改為醋酸潑尼松 60mg 口服，每5天減半。同時予丙種免疫球蛋白 0.4g/（kg?d） ，連續5天沖擊治療。次日患者雙眼視力較以前有所恢復，但仍有視物模糊、頭暈，左耳聽力下降、左側肢體麻木稍好轉。經免疫治療14天后，患者雙眼視力基本恢復正常，但仍有頭暈，表現為下床活動時明顯且伴有低血壓現象，患者頭暈考慮直立性低血壓所致，予進行臥立位血壓測量，其測量結果：靜臥 15min 血壓為 136/72mmHg ，立位 1min 血壓為109/59mmHg ，立位 3min 血壓為 106/60mmHg ，立位 5min 血壓為 107/47mmHg 。測量結果顯示，患者在立位時的血壓均低于臥位，且臥立位收縮壓之差超過20mmHg 。故符合直立性低血壓診斷標準，給予患者口服鹽酸米多君片 10mg/d 升血壓治療。入院3周，患者頭暈、全身乏力明顯改善，能自行下床活動，雙側眼球外展及內收活動受限較前明顯改善，眼震明顯減輕，雙眼視力基本恢復，雙側Babinski征陽性，且患者住院期間未出現精神行為異常，準予出院。院外繼續口服醋酸潑尼松序貫減量治療。2024年7月22日，患者再次因“頭暈、乏力、視力下降3天”入院。入院查體：雙側眼球外展及內收活動部分受限，雙眼左、右可見不持續水平輕度眼震，雙側Babinski征陽性，余查體未見異常。頭部核磁共振平掃：腦橋缺血灶亞急性。由于患者家庭經濟條件有限，尚未對腦脊液和血清中的自身免疫相關抗體進行全面檢測。結合患者病史及相關輔助檢查，考慮復發性GFAP-A，繼續予甲強龍 500mg/d 沖擊治療，每5天減半直至 125mg/d ，隨后改為醋酸潑尼松口服60mg/d ，每2周減 5mg 直至停藥?；颊呷朐旱?天，開始出現精神行為異常，表現為夜間睡眠障礙、胡言亂語，予應用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯 1000mg/d 、生物抑制劑利妥昔單抗：第1天 100mg 靜脈滴注，第2天 500mg 靜脈滴注治療?；颊咄ㄟ^適當治療后頭暈和全身乏力癥狀明顯緩解，睡眠好，無胡言亂語等精神行為異常出現，雙眼視力基本恢復，雙側眼球外展及內收活動自如，未見眼震，雙側Babinski基征呈弱陽性，入院治療20天后出院。出院后繼續醋酸潑尼松序貫減量治療，同時輔助應用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯每天 1000mg 。

2討論

GFAP-A是一種中樞神經系統炎癥性自身免疫病，由FANG等[1]于2016年首次報道，臨床上較為罕見，其生物學抗體GFAP-IgG能在患者腦脊液和（或）血清中檢出，是目前診斷該疾病最敏感和最特異的生物學標志物。膠質纖維酸性蛋白（glialfibril-laryacidicprotein，GFAP）是由星形膠質細胞所分泌的重要中間纖維蛋白，在維持神經系統結構完整性和功能穩定性方面起到關鍵作用。GFAP包含七個子型，其中α和 δ/ε 兩種亞型是較早期研究的重點。然而，在后續的研究中，由于技術的進步以及對GFAP亞型更深人的了解，研究重點逐漸轉向了 α 亞型[1-2]。一些研究已經指出GFAP-IgG 可能不是一種致病性抗體，而是免疫系統中的一部分，與細胞毒性T細胞介導的免疫反應相關[2]。

盡管GFAP-A的確切病因和發病機制尚未完全闡明，但研究表明它可能與腫瘤和病毒感染有關。現有研究顯示，GFAP相關疾病與感染和腫瘤有關。其中，病毒感染被認為是引發該疾病的一個常見因素。水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、風疹病毒等病毒可能與該疾病的發生有關[3]。GFAP 相關疾病的患者中有大約 50% 在發病前會出現一些非特異性的前驅癥狀，例如流感樣癥狀、不明原因的發熱等?？赡艹霈F數周到數月后才逐漸出現神經系統相關的癥狀。對于具有這些前驅癥狀的患者，及時的確診和治療顯得尤為重要。FLANANGAN等人4對102例GFAP相關疾病患者進行的大樣本病例研究發現，有 34% 的患者同時患有腫瘤，隨訪發現，在2年內發生腫瘤的患者高達 66% ，其中以卵巢畸胎瘤最為常見。這表明GFAP相關疾病與腫瘤之間可能存在一定的關聯性，需要在臨床實踐中引起重視。及早發現和治療患者的腫瘤是非常重要的。本病例為女性患者，目前尚未發現腫瘤跡象，但需定期復查腫瘤相關檢查，做到早發現、早診斷、早治療。

星形膠質細胞在神經系統中扮演著多種生理功能，如分泌營養因子、調節腦內微環境、維持血腦屏障的結構完整性以及支持突觸功能等。GFAP是星形膠質細胞的重要結構單元，也是星形膠質細胞的特征標記，參與調控星形膠質細胞可塑性，促進細胞間通信，促進神經細胞再生及突觸形成[5]。通常情況下，GFAP的表達水平較低，主要表達于中樞神經系統的星形膠質細胞。然而，在顱腦創傷、神經變性疾病和其他神經系統疾病患者中，GFAP的表達可能會增加。細胞因子在一些神經系統疾病的發病機制中扮演著重要角色。感染或其他刺激因素可能會導致各種類型的免疫細胞（如淋巴細胞、小膠質細胞、巨噬細胞和漿細胞）分泌抗體以及促炎性細胞因子，從而引發神經炎癥和神經元損傷。在這些情況下，炎癥過程可能導致神經元或其他神經系統細胞表面抗原的暴露。這些暴露的抗原可能被免疫系統識別為異物，觸發機體免疫耐受失衡，結果導致自身免疫反應的發生[6]。當星形膠質細胞受到免疫攻擊時，可能會導致其功能失調，引起趨化因子的釋放，從而吸引炎癥細胞向受損區域聚集。炎癥細胞的聚集和活化可能會導致局部炎癥反應，包括細胞毒性、氧化應激和腦組織損傷等。炎癥反應可能會向健康的神經系統組織擴散，進而引發自身免疫性神經系統疾病或其他神經炎癥性疾病的發生和發展。

本病通常以急性或亞急性形式發作，臨床表現復雜且多樣，主要累及腦膜、腦組織、脊髓及視神經等部位，既可以孤立存在，也可以表現為任何的組合[1-2.7]，其中以腦膜腦炎最為常見，而單獨出現的脊髓炎較為罕見[4]，且對類固醇激素非常敏感。

GFAP-A的主要臨床表現為腦炎、腦膜腦炎（54.5%） ，脊髓炎（ 10.5%） 次之，發病部位以視神經炎 63.2% ）和脊髓炎（ 68.4% ）為主[2]，一些患者可能會出現運動障礙、自主神經功能紊亂和周圍神經病變等癥狀，這些表現可能是由免疫攻擊引起的神經系統損傷所致。對于其發生機制以及治療方法的研究對我們更好地理解和處理相關疾病至關重要。本例患者主要累及腦橋、腦膜、視神經，主要表現為頭暈、全身乏力、視神經炎，同時伴有精神行為異常，并伴有直立性低血壓自主神經功能紊亂，且病情容易反復發作，臨床癥狀較為復雜。

GFAP-A的腦脊液檢測結果通常會顯示出明顯的炎癥變化，其中 90% 的患者會出現腦脊液白細胞數量增加；有 80% 的患者蛋白質含量上升[4]；腦脊液克隆帶陽性患者占 50% 。本例患者的腦脊液呈寡克隆帶陽性（2型），腦脊液蛋白含量升高，但腦脊液糖和氯化物含量正常，這些結果可能提示神經系統相關的炎癥或免疫反應存在。對于檢測抗GFAP抗體，細胞轉染法（Cell-BasedAssay，CBA）和組織轉染法（Tissue-BasedAssay，TBA）是目前常用的方法。

本例患者通過CBA檢測腦脊液中的抗GFAP抗體呈陽性，激素療效明顯，但由于患者自身情況限制，未能實施TBA療法，且其臨床特征與已報道的腦炎、腦膜炎、視神經炎及自主神經功能紊亂等CFAP-A癥狀和體征相符合[1-2]，因此，確診為GFAP-A。腦脊液GFAP抗體和血清GFAP抗體對于GFAP-A的診斷有重要價值，由于后者常重疊其他自身免疫疾病檢測[8]，故前者較后者具有更高的特異性和敏感性。

GFAP-A患者行頭顱核磁共振檢查多數可發現異常，累及病灶范圍較廣，包括大腦皮質、基底節區、下丘腦、腦室周圍白質、小腦、腦膜及顱骨等[2.9]。脊髓的病變通常是長節段的，可累及3個或更多的椎體，其中以頸胸段的受累最為常見[10]。本例患者的第三腦室旁邊室管膜下以及視束部分，在T2-FLAIR和DWI檢查中均呈現出高信號狀態，但無強化的情況，而且脊髓也沒有被累及。

目前的研究顯示，GFAP-A患者的特征性影像學表現為顱腦內可見垂直于側腦室的白質血管周圍線性強化，而在脊髓中則可以看到中央管線狀或斑點狀的增強[4，12]，但這種增強在所有GFAP-A患者中并不常見，大約有 50% 的患者表現出這種特征[13] 。

GFAP-A目前缺乏統一的治療方案，因此臨床上常常采用經驗性的免疫治療方法。在急性階段，最常用的治療方法是給予大量的激素沖擊、靜脈注入免疫球蛋白和進行血漿置換，總的來說，治療效果是令人滿意的。糖皮質激素沖擊治療可在舊病復發時再次應用，亦可加用免疫抑制劑[4.9]。GFAP-A患者有 20%～50% 可出現癥狀復發，主要發生在口服激素減量過程中，在這種情況下，可以考慮加人嗎替麥考酚酯、免疫抑制藥物如硫唑嘌呤或選用利妥昔單抗、環磷酰胺[1，4.9]。本病例口服激素減量期間癥狀反復發作，但在接受了免疫抑制劑（如甲潑尼龍）以及抗體藥物（如利妥昔單抗）的聯合治療后，癥狀得到了顯著的改善和緩解。結果表明，對于臨床癥狀復雜、病情嚴重，抗GFAP抗體水平較高的患者，應用糖皮質激素和免疫球蛋白療法療效不佳時，需要及時進行血漿置換或添加免疫抑制劑，這與以往的研究結果相符[12，14] 。

目前我國的GFAP-A病例數尚少，回顧性研究報道不多，對GFAP-A認識尚較局限，臨床表現復雜多變。因此，在臨床工作過程中，出現腦膜炎、視神經炎、脊髓炎、前驅發熱等表現時，首先要想到GFAP- .IgG ，然后再對其進行篩查。如果抗體檢測為陽性，在排除了相關的禁忌證后，及時進行免疫治療。

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（收稿日期：2024-09-06 修回日期：2024-10-31）

（編輯：梁明佩）