中藥調控P53治療糖尿病腎病的研究進展

Research Progress on the Regulation of P53 by Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Diabetic Nephropathy

JIN Rui1，ZHOUFu-rong1，BAO Yun2

（1.InnerMongolia Medical University，HohhotO1ooio，China; 2.TheAffiliated Hospital of InnerMongoliaMedical University，Hohhot Oiooio，China）

【Abstract】Diabetic kidney disease （DKD） is one of the common and serious microvascular complications of diabetes and has become a major factor in end -stage renal diseases worldwide.Currently，the number of DKD patients worldwide accounts for 8%-10% of the total world population. It is estimated that this number will increase to 592 millon by2O35.The incidencerateof DKDinChina isalso gradually increasing.Due to the complex pathogenesis of DKD，it alsoadds many dificulties to clinical treatment.P53，as an important tumorsuppressor gene，has been confirmed to playa significant role in the occurrence and development of diabetic nephropathy.In recent years，an increasing number of studies have focusedon the treatment of diabetic nephropathy by traditional Chinese medicine through regulating P53，achieving remarkable results.By systematically sorting out and summarizing the latest research progress in this field，new ideas and strategies are provided for the treatment of diabetic nephropathy.

【Key words】Chinese Herbal Medicine；P53； Diabetic nephropathy； Mechanism；Research Progress

糖尿病腎?。╠iabetickidneydisease，DKD）是糖尿病常見的微血管并發癥，主要與體內長期的高糖環境導致的腎臟結構和功能損害有關，主要臨床表現為持續性蛋白尿及腎功能進行性下降[1]。DKD已成為全球終末期腎臟疾病的主要因素[2]。據流行病學調查顯示，當前世界范圍內DKD患病人數占世界人口總數的 8%～10% ，預計2035年可增至5.92億，我國DKD 的發病率也在逐漸升高[3]。目前，大多數學者認為其發病機制主要與炎癥反應、氧化應激、細胞凋亡及細胞自噬等有關[4]。研究發現，抑癌基因P53除了眾所周知的腫瘤抑制功能外，還有更廣泛的作用，其中包括參與了各種腎臟疾病的發病機制[5]，在DKD患者腎組織中P53的表達水平明顯升高，且與腎臟損傷的程度呈正相關[6]。中藥治療DKD 的研究也在不斷深入，并且已有大量研究表明，中藥治療DKD可能來自于對P53的調控。本文綜述了P53的結構及在DN作用機制，并歸納中醫藥通過調控P53治療DN的研究進展，以期為中醫藥臨床防治DN提供更多的理論基礎及新的防治策略。

1 P53概述

P53是細胞生物學中極其關鍵的腫瘤抑制因子。P53基因位于人類染色體 17p13.1 位置，編碼的P53蛋白在維持細胞的正常生理功能和抑制腫瘤發生方面發揮著核心作用。從結構層面來看，P53蛋白包含多個功能性結構域。N端具有轉錄激活結構域，可與多種轉錄因子和輔助激活因子相互作用，增強其轉錄調控能力。核心的DNA結合結構域能夠特異性識別并結合靶基因的特定序列，從而調控下游基因的表達。C端則包含調控結構域，參與P53蛋白的穩定性、細胞定位以及與其他蛋白質的相互作用[]

在功能上，P53堪稱細胞的“守護者”。在非刺激環境下，P53在特定位點上的基礎磷酸化是保持P53不穩定和不活躍所必需的。因此，在DNA損傷時，這些位點的協同去磷酸化/磷酸化，以及其他位點的額外刺激磷酸化，導致P53活化，敏銳地感知細胞內的各種應激信號，如DNA損傷、缺氧、營養匱乏等[8]。一旦檢測到這些應激，P53迅速啟動響應機制。一方面，通過調節一系列下游基因的表達，誘導細胞周期停滯，為細胞修復損傷爭取寶貴時間。另一方面，倘若損傷嚴重且無法修復，P53會果斷觸發細胞凋亡程序，及時清除受損或惡變的細胞，從而有效遏制腫瘤的形成和發展[9]。此外P53作為一種轉錄因子，可直接或間接參與調控眾多基因，涉及細胞代謝調控、DNA修復、炎癥和免疫反應、血管生成和轉移等多個重要生理過程，發揮著不可或缺的作用[10]

2P53在DKD中的作用機制

臨床上，DKD以蛋白尿持續增加以及腎小球濾過率逐步下降為主，最終發展至腎功能喪失，病理變化主要為細胞外基質過度生成、纖維化、炎癥及內皮功能障礙等，可加劇腎小球肥大、基底膜增厚、系膜擴張、腎小管萎縮、間質纖維化和小動脈狹窄，最終導致腎功能下降或喪失[]。在DKD 的發生發展過程中，P53的表達和功能發生了顯著改變，存在著過度活化，研究發現，P53在DKD嚙齒動物的腎皮質、DKD患者的腎活檢中呈高表達狀態，說明P53參與了DKD的發病機制[12-13]

2.1細胞增殖和分化在細胞周期中，P53主要參與G1期的DNA損傷修復和G2期的細胞周期檢查。在細胞周期G1期，P53可以抑制細胞進入S期，即DNA合成期，以保證細胞有足夠的時間進行DNA修復，維持DNA的完整性和穩定性，防止基因突變的發生。在細胞周期G2期，P53可以促進細胞進入S期，同時還可以調節細胞信號通路的激活和抑制，從而對細胞生長和分化進行調控，維持細胞生長和分化的正常平衡。P53可以調節細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKIs）P21和P27。P21能夠與細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）復合物結合，抑制其活性，從而阻止細胞從G1期進入S期，抑制細胞增殖。在DKD的高糖環境下，P53表達增加，誘導P21大量表達，顯著抑制了腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞的增殖，影響了腎臟的修復和再生能力[14]。細胞周期長期的停滯，導致了細胞進入衰老狀態，同時，細胞增殖能力下降和細胞外基質（ECM）的過度沉積，促進腎小球硬化和腎小管間質纖維化的發生[15]

2.2氧化應激線粒體是細胞氧化磷酸化和活性氧（ROS）生成的主要場所，也是ROS的主要來源，DKD患者體內存在高血糖狀態，這會導致活性氧ROS生成增加，造成氧化應激[16]。氧化應激可以引起DNA損傷，細胞線粒體結構發生變化及膜電位下降，線粒體通透性發生改變，引起P53過度活化，激活P53相關通路。SIRT1具有抗氧化作用，通過抑制P53的活性，可以減輕氧化應激對腎臟細胞的損傷。SIRT1是組蛋白去乙?；讣易宓某蓡T之一，以NAD + 依賴的方式使P53蛋白去乙酰化，從而抑制P53的轉錄活性，進而調節細胞活動和機體穩態。逆轉DKD腎組織中SIRT1的低表達，可以抑制P53的表達和活性，減輕腎組織的氧化應激反應等機制，進而改善DKD的腎臟損害[17]。Nrf2 是SIRT1 的下游因子，也是細胞抗氧化應激的關鍵因子，是清除細胞內蓄積的ROS最敏感的信號，PI3K/AKT通路可調節Nrf2的轉錄活性，AKT磷酸化進一步幫助Nrf2實現核漿穿梭，使細胞內源性抗氧化增強，此時降低過度活化的P53表達對 DKD 的腎臟細胞具有保護作用[18-19] 。

P53與ATM、TGF-β1介導的氧化應激相關。糖尿病的高糖環境會使轉化生長因子－β1（TGF－β1）激活，在TGF-β1的刺激下ATM可迅速發生磷酸化，激活后的ATM失去其DNA損傷修復、維持基因組穩定的功能，進而激活下游如NOX、MAPK、P53等信號通路[20]，導致腎損傷進展和纖維化。

2.3炎癥反應炎癥反應是DKD發生的重要因素之一。正常情況下，P53可以抑制炎癥反應，從而減少DKD的發生，而P53的功能喪失或者突變時會導致過度的炎癥反應。高血糖導致體內產生過量的活性氧物質（ROS），從而引發氧化應激，過度活化的P53加速了腎臟纖維化和細胞凋亡，并且激活了ATM，ATM可以磷酸化并激活NEMO，從而激活NF-κB 。 NF-κB 轉移到細胞核，調節多種促炎細胞因子如腫瘤壞死因子 α（TNF-α） 和白細胞介素6（IL-6）的表達。 TNF-α 和 IL-6 這兩種促炎細胞因子參與了DN的進展，通過促進氧化應激、誘導內皮功能障礙和增強纖維化等發揮作用。 TNF-α 作為一種重要的促炎因子，能夠激活一系列炎癥反應，如誘導白細胞浸潤、促進其他炎癥介質的釋放等，進而加重腎臟損傷[21]。因此，當P53突變或者功能喪失，炎癥反應失去抑制，使過量促炎因子釋放，導致炎癥細胞的浸潤，造成腎臟組織的炎癥損傷，促進了DKD的進展。

P53還可能通過有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路來相互影響炎癥。MAPK通路包括c-Jun氨基末端激酶（JNK）和P38等分支。高血糖等刺激可激活MAPK通路，誘導炎癥因子的產生，腎功能障礙。P53可以調節MAPK通路中關鍵蛋白的磷酸化水平，進而影響炎癥反應的強度和持續時間[22]在DKD中，高血糖等因素可激活NLRP3炎性小體，進而參與炎癥反應的產生和持續。NLRP3炎性小體的激活會導致IL-18等細胞因子的釋放。IL-18是IL-1細胞因子家族的成員，可誘導包括P53、NOX-4、Ⅱ-8、TNF- ∝ 、VEGF和ICAM-1等在內的另一些細胞因子和促炎基因的表達，從而影響DKD的進展[23]

2.4細胞凋亡細胞凋亡是細胞自我死亡的一種方式，它在維持組織穩態和清除異常細胞方面起著重要的作用，是腎臟健康的重要保障。而高糖環境可誘導細胞內產生大量的ROS，高濃度的ROS可導致P53蛋白N末端絲氨酸磷酸化，DNA受損，P53被激活，抑制了由MDM2介導的P53蛋白的泛素化降解過程，引起P53蛋白的堆積和活化，致使細胞周期阻滯，從而激活 P53 介導的細胞調亡通路[24-26]。P53 與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路存在關聯。P53是MAPK的下游反應基因之一，MAPK作為Nrf2的下游基因，受到Nrf2的調控，抑制Nrf2能誘導氧化應激的發生，從而誘導腎臟上皮細胞MAPK的磷酸化發生，導致細胞的凋亡與腎纖維化的發生，最終損傷腎組織[27]

P53還可通過影響Drp1及Bax/Bcl-2、Fas/Apol、PUMA等促凋亡基因的轉錄介導線粒體內源性凋亡。Drp1是一種存在于細胞質基質中的發動蛋白超家族的一種尿苷三磷酸酶，可促進細胞中線粒體分裂。正常情況下，P53磷酸化可維持Drp1功能的穩定性，控制線粒體裂變。在高糖環境下，P53功能異常，Drp1 失去穩定性，使線粒體裂變加快[28]。Drp1還可與分布在線粒體外膜上Bcl-2家族成員如促凋亡蛋白Bax結合，而Bax為線粒體易位必要的載體結合蛋白，Bax線粒體位置改變，會影響線粒體膜電位衰退并發生結構變化，加快線粒體大量釋放細胞色素C 到細胞質[29]，在脫氧三磷酸腺苷或三磷酸腺苷存在的情況下與凋亡蛋白酶活化因子-1（APAF-1）結合，形成APAF-1/細胞色素C復合物，進而招募并激活Caspase-9，導致凋亡小體的產生，并導致活性Caspase-9的解離，從而發生裂解并刺激Caspase-3和Caspase-7表達，P53可以同時上調Bax下調Bcl-2，使Bax和Bcl-2共同促進細胞線粒體內源性凋亡通路活化[30-31]。Fas/APO-1是 P53 通過轉錄激活的靶基因，作為一種已知的細胞表面蛋白，它可在特定抗體接合時觸發細胞凋亡[32]

P53還能夠通過上調凋亡調控因子（PUMA）的表達來促進細胞凋亡，同時PUMA可以激活Bax和Bak，誘導細胞色素C的釋放，從而觸發細胞凋亡[33]，引起腎臟細胞凋亡增加，從而破壞腎臟的正常結構和功能。此外，P53還能夠激活死亡受體TRAIL的表達，增強細胞對TRAIL的敏感性，從而啟動死亡受體介導的細胞凋亡途徑。在DKD中，P53誘導的TRAIL受體表達增加[34]，可能加速腎臟細胞的凋亡，進一步損害腎臟功能。另外，MDM2可與P53結合并促進其泛素化降解，且P53在DKD中表達增加，P53參與介導細胞凋亡和衰老等過程[35]

2.5代謝調控P53的代謝功能是維持正常胞內穩態所必要的，當細胞處于逆境的代謝調控時，P53發揮著獨特作用。P53與細胞代謝感受器mTOR互作，mTOR的兩種亞型mTORC1和mTORC2參與細胞生長和能量代謝調控。一般情況下，活化的P53通過AMPK抑制mTOR；DNA損傷時，P53活化下游抑制mTORC1;P53缺失或失活能增強mTOR活性。AMPK在P53上下游調節，AMPK和mTOR共同參與反饋機制，形成P53 協同應答機制[36-37] 。

P53參與葡萄糖代謝，在糖酵解中，P53上調TI-GAR 降低糖分解速率，抑制糖酵解酶[38]。在葡萄糖攝取和轉運方面，P53通過調節糖酵解酶而抑制葡萄糖的攝取降低胞內葡萄糖水平，同時，P53還可直接下調葡萄糖轉運體GLUT1和GLUT4的表達，在缺氧時下調單羧酸轉運體1降低糖酵解速率[39-40]。在氧化磷酸化方面，P53參與細胞色素c氧化酶2合成的轉錄激活及其復合物的組裝，限制糖酵解通量并驅動氧化磷酸化，還可通過增加TCA循環速率及轉錄抑制蘋果酸酶1和酶2的表達來抑制TCA循環中間產物的利用[41-42]。P53 在DKD 中的代謝調控機制復雜，與細胞所處的微環境密切相關，而且還依賴多變的應激類型[43]

3中藥對DKD中P53的干預

根據DKD癥狀，可歸將本病歸屬于消渴病變證或“腎消”，并認為虛、熱、、痰、濕為主要病因，病機當屬本虛標實，本虛主要在于脾腎兩虛，標實則在于痰濁、水濕、瘀傷，熱結陰虛，日久則陰液氣血耗傷，腎氣失于固澀，氣陰不足，內生癡血，致血脈受阻，瘀血痹阻于絡脈[44]。中藥能夠多靶點、多途徑的實施干預策略，發揮整體調節和協同作用。已有大量研究表明，中藥可通過調控P53來調節血糖和脂質代謝、減少腎損傷、延緩腎臟疾病、預防腎小球硬化和纖維化，達到防治DKD的效果。

3.1中藥單體類及中藥提取物

3.1.1黃酮類化合物槲皮素，也稱為櫟精、槲皮黃素，多存在于洋蔥、蕎麥、銀杏葉等植物中，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化等作用，通過調節P53相關通路，抑制氧化應激和炎癥反應。槲皮素能夠上調P53的表達，促進下游凋亡相關因子Bax的激活，抑制抗凋亡因子Bcl-2的表達，從而改變線粒體膜的通透性，導致細胞色素C釋放，激活caspase級聯反應，誘導受損的腎臟細胞凋亡，減輕腎臟損傷。同時，它還可以抑制 NF-κB 通路，減少炎癥因子TNF- α 、IL-6的釋放，緩解腎臟炎癥[45-46] 。

葛根素是葛根的主要成分，有擴張血管、改善微循環、抗氧化等作用。研究表明，葛根素可降低糖尿病大鼠血糖水平、增強胰島素敏感性、提高葡萄糖耐受性，P53在細胞中參與多種生物學過程，如DNA損傷響應、轉錄調節等，可能通過影響P53相關的信號通路或生物學過程，進而發揮其治療糖尿病的作用[47]

3.1.2生物堿類化合物小檗堿，即黃連素，存在于黃連、黃柏等植物中，具有降糖、降脂、抗炎、抗氧化等作用。小檗堿能夠與P53蛋白直接相互作用，通過改變P53蛋白的構象和活性，對P53下游的靶基因調控產生影響，抑制P53過度激活所介導的細胞凋亡和衰老過程，從而保護腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞，維持腎臟的正常結構和功能。同時，黃連素對P53活性的調節可能還參與了對腎臟氧化應激和炎癥反應的調控，有助于減輕DKD中的病理損傷，為DKD 的治療提供了一定的有益作用[48] 。

駱駝蓬堿，是一種天然的β-咔啉生物堿，它主要存在于植物駱駝蓬的種子中，具有多種生物活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗氧化等作用。研究表明，駱駝蓬堿可通過AMPK介導的ATM通路失活對鏈脲佐菌素（STZ）誘導的大鼠DKD的治療效果，ROS與ATM蛋白激酶激活有關，ATM可通過上調P53依賴的促凋亡信號促進腎纖維化和細胞凋亡。 NF-κB 信號與炎癥反應相關，ATM能激活 NF-κB 關鍵調節因子NEMO，而激活的AMPK能抑制 NF-κB 信號。

3.1.3萜類化合物黃芪甲苷，也稱黃芪皂苷IV，是從黃芪中提取出來的一種活性成分，具有增強免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保護心血管系統的作用。在DKD中，高糖激活P53通路后，上調線粒體分裂動力蛋白1（Drp1）表達，Drp1與粒體分裂因子（Mff）結合，促進線粒體通透性轉換孔（mPTP）打開和細胞色素-c從線粒體滲漏到細胞質中，最終激活線粒體依賴性細胞凋亡。而黃芪甲苷可以上調Sirt1的表達，激活P53通路，從而阻斷Drp1與Mff結合而減少細胞凋亡。因此，黃芪甲苷抗凋亡途徑可能與調控Sirt1/P53/Drp1信號通路有關[49]

藏紅花素，別稱西紅花昔，是一種從藏紅花中提取的水溶性類胡蘿卜素，具有一定的抗氧化、抗炎作用，可改善血液循環。在DKD中，藏紅花素對P53的作用機制主要為：糖尿病可引發氧化應激和炎癥反應增強，刺激P53并誘導凋亡，而藏紅花素能減弱氧化應激，增強抗氧化系統酶活性，如增加CAT和SOD酶活性以及GLT含量，降低 NOX-4mRNA 表達和MDA產生，改善氧化應激；同時，藏紅花素還可能通過直接降低IL-18基因表達或抑制其他細胞因子產生來抑制炎癥反應，進而減少對P53的刺激，使P53表達下降[50]

橄欖苦昔，提取于橄欖的葉和果實中，具有抗氧化、抗炎、降低血脂、改善血管內皮功能的作用，還具有抗菌和抗病毒的潛力。P53信號通路主要功能包括誘導細胞周期停滯和促進細胞凋亡，有研究表示橄欖苦昔可能通過下調P53信號通路來改善長期糖尿病性心肌病，具體表現為橄欖苦苷組中P53信號通路中富集的三個DEGs（Cdk1、Gtse1和Ccnb2）的mRNA水平顯著降低，考慮橄欖苦苷可能也通過此通路對DKD中的細胞衰老產生影響[51]

紫杉醇，主要存在于紅豆杉屬植物中，如紅豆杉的樹皮、樹葉等部位，具有抑制腫瘤細胞的分裂和增殖的作用。在高糖環境中，紫杉醇可通過抑制Smad3-HIPK2/P53軸來發揮抗纖維化作用，即Smad3與HIPK2啟動子區域的結合，從而抑制同源結構域相互作用蛋白激酶2（HIPK2）的表達，進而抑制P53的激活，從而減輕DKD的進展[52]

3.1.4 酚類化合物 丹酚酸，是一類從丹參中提取出來的水溶性酚酸類成分，具有抗氧化、抗血栓形成、保護心血管、改善微循環、保護神經細胞、抗肝纖維化、抗腫瘤等多種藥理作用。丹酚酸B能激活Sirt1介導的自噬來抑制腎臟纖維化，減輕腎臟損傷，而Sirt1在細胞的代謝和凋亡中發揮重要作用，P53同樣在細胞的代謝和凋亡中起著關鍵作用，二者可能存在某種相互作用或調節關系，丹酚酸B通過調節Sirt1，或許能間接影響P53的功能，進而參與抑制腎臟纖維化和減輕腎臟損傷的過程[53]

白藜蘆醇，從葡萄、虎杖等植物中提取而成，具有抗氧化、抗炎、心血管保護等作用。研究表明，在高血糖條件下，小鼠囊胚和心肌細胞中P53的表達顯著增加，在糖尿病腎臟中也觀察到P53表達的增加。P53會被SIR2去乙?；移浔磉_會被下調，SIR2能負向調節P53依賴的細胞凋亡以應對細胞損傷，而SIR2對P53依賴性凋亡的負調節可防止糖尿病腎臟中的細胞凋亡。在糖尿病大鼠腎臟中，SIR2的表達下降，而白藜蘆醇治療可使糖尿病腎臟中SIR2的表達增加，并降低P53的表達，這可能是白藜蘆醇防止糖尿病腎臟細胞凋亡的原因[54]

姜黃素是姜黃植物姜黃的主要成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。眾多研究表明，P53在多種腎臟疾病的發病機制中具有重要意義，在DKD患者、糖尿病大鼠和小鼠中，P53水平均會升高，而抑制P53則能提供保護作用。此外，活性氧在糖尿病并發癥期間會激活腎NLRP3炎性小體、MAPK和P53，以及STZ誘導的細胞死亡途徑，在DKD期間的足細胞損傷中扮演著重要角色。具體來說，nCUR和nCUR+ INS治療能夠使P53的一些候選基因，如Atf3、Casp3和Txrnd1等正?；?，從而減少腎臟損傷。同時，P53通常具有較短的半衰期，其上調主要依賴于多種應激信號，包括基因組不穩定、細胞凋亡和活性氧等。nCUR單獨或與INS聯合治療可以調節這些應激信號，進而發揮對腎臟的保護作用[55]

燈籠果（又名酸漿果）果實中含有多種酚類物質，可以誘導自噬和凋亡回歸改善DKD。在DKD中，燈籠果果實中的酚類物質可能通過與P53相關的機制發揮作用。具體表現為，糖尿病大鼠的胰腺、腎臟和肝臟組織中P53表達升高，而用燈籠果的乙酸乙酯組分處理后，P53表達顯著降低，尤其在較高劑量時更為明顯。由于P53是一種重要的凋亡介質，其表達降低意味著凋亡減少。因此，燈籠果的酚類物質可能通過降低P53表達來減少胰腺、腎臟和肝臟組織中的細胞凋亡，從而保護這些組織免受糖尿病并發癥如腎病和肝損傷的損害。因此，燈籠果果實中的酚類物質可能通過降低P53表達來減少細胞凋亡，進而對DKD起到保護作用[56]

3.1.5多糖類化合物枸杞多糖是枸杞的主要成分，具有免疫調節、抗氧化、抗衰老等作用。P53是細胞周期的關鍵檢查點，也可觸發凋亡細胞死亡，在DKD中枸杞多糖可能通過P53通路對細胞發生作用。高糖培養會降低細胞中SIRT1蛋白水平，增加P53蛋白表達，而枸杞多糖處理能提高SIRT1表達，降低P53和活性caspase-3的水平。此外，SIRT1過表達會抑制葡萄糖誘導的乙?；疨53的增加，SIRT1沉默則會導致其急劇升高[57]

3.2中藥組方及制劑加味黃芪飲由黃芪、太子參、生地黃、山茱萸、山藥、茯苓、丹皮、溪黃草、女貞子、白茅根、蟬蛻組成，具有益氣養腎、化瘀清利的作用。加味芪黃飲可能通過介導SIRT1/P53/Drp1軸，維持P53的穩定性及功能，調節線粒體形態及功能障礙，減輕DKD小鼠線粒體損傷，改善胰島素抵抗狀態，從而發揮治療DKD的作用。

加味黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、炒白芍、赤芍、酒大黃、漢防己、石斛、水蛭、牛膝、丹參等組成，具有益氣養陰、祛瘀通絡的作用。加味黃芪桂枝五物湯可能通過P53信號通路減弱腎小管上皮細胞的凋亡，從而減弱缺血導致的腎損傷和隨后腎纖維化的嚴重程度，在治療DKD的過程中發揮作用。該方中的多種活性成分可能通過調節P53信號通路，影響相關基因的表達和蛋白質的合成，進而改善DKD患者的腎功能和蛋白尿水平，緩解腎纖維化進程[58]

當歸補血湯由黃芪、當歸組成，具有補氣生血的作用。當歸補血湯可能通過調節P53信號通路，影響細胞凋亡過程，從而改善DKD病情。例如，P53可能參與調控細胞周期、DNA修復和細胞凋亡等過程，當歸補血湯中的活性成分可能作用于P53信號通路中的相關靶點，調節P53的表達或活性，進而減少DKD中細胞的過度凋亡或異常增殖，對腎臟起到保護作用。

葛根芩連湯由葛根、黃芩、黃連、甘草組成，功效為清熱堅陰止利，兼以解表。葛根芩連湯可能通過調節相關基因和信號通路，影響P53的表達和活性，減少DNA損傷，抑制細胞凋亡，改善細胞代謝和應激反應，減輕氧化應激對腎臟的損傷，從而發揮治療DKD的作用[47]

益糖康由黃芪、紅參、五味子、黃連、黃精、白術、丹參、茯苓、甘草等藥物構成，具備益氣健脾、利水消腫的功效。益糖康能夠明顯改善DN大鼠的糖脂代謝紊亂、腎功能異常以及腎小管損傷，其具體機制為益糖康可激活SLC7A11、GPX4和FTH1，抑制P53、COX-2和NOX1的表達，進而減輕高糖所誘發的鐵死亡[60] 。

4小結

眾所周知P53是一種抑癌基因，因此對其的研究多著重于腫瘤、癌癥方面。本綜述發現，P53在糖尿病腎病的發生發展中起著重要作用，中藥通過調控P53為糖尿病腎病的治療提供了新的途徑和策略，眾多中藥單體類及提取物、中藥組方及制劑在調節P53相關通路、減輕氧化應激、抑制炎癥反應、減少細胞凋亡等方面展現出了良好的潛力，可能成為未來防治DKD的治療靶點。然而在中藥調控P53治療糖尿病腎病方面仍有許多問題需要進一步深入探討：（1）目前中藥治療DKD關于P53的作用機制研究還是很局限，尚欠缺相關藥物、成分、因子、通路等各方面的研究。（2）P53在DKD中的作用機制復雜，不拘泥于某個致病機制，疾病發展到后期多出現腎臟纖維化，因此中藥復方難以確切指出某個或多個靶點調控P53治療DKD。（3）目前中藥治療DKD仍以基礎研究為主，缺少具體的體內或者體外實驗進行驗證。因此在未來的研究中，需要更深人、更充分的探討，明確中藥單體及復方具體的作用機制，為臨床治療提供可靠依據。

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