轉運RNA衍生小RNA（tsRNA）的生物學功能及在肝臟疾病中的表達和臨床意義

基金項目：國家自然科學基金（81804142，82474570）；中國博士后科學基金面上項目（2023M731027）

Abstract：Liverdiseases cannot beeasilydetected in theearlystage，andalthough invasivediagnostic methods，suchas liver biopsy，arerelativelyaccuateteytendtoavealowdegreofacceptane，ichgreatlyliitstheimprovementindagnosisand treatmenttechiquesforliverdiseases.ThereforeitisofgreatimportancetosearchfornewiomarkersandtherapeuticagetsAsan emerging biomarkerforliquidbiopsy，tNA-derivedsmallRNA（tsNA）isbnomallexpressedinvarious liverdiseasesincluding viralhepatitisfattlveease，lveriuryndlraentvelodprogessflissby regulatingthebiologicalfunctionssuchasgeneexpresion，epigeneticregulation，andproteintranslation.Thisarticlereviewsthe origin，clasification，andbiologicalfunctionoftsRNA，aswellastheresearchadvancesintRNAasbiomarkersandpotential therapeutic targets forliverdiseases，soas to provideideas fortheearlydiagnosisand treatmentof liverdiseases.

KeyWords：MicroRNAs;LiverDiseases;Biomarkers

Research funding：National Natural ScienceFoundationof China（81804142，82474570）；ChinaPostdoctoralScienceFoundation General Program（2023M731027）

世界衛生組織報告顯示，肝病相關死亡率存在顯著地域差異：亞太地區肝病致死占比達 4.6% ，顯著高于美洲 （2.7% 和歐洲地區（ 2.1% ）[1]。我國作為肝病負擔最重的國家之一，疾病譜系呈現動態演變特征：1992年前病毒性肝炎占據主導地位，隨著乙型肝炎疫苗普及和抗病毒治療方案優化，代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）現已成為慢性肝病首要病因[2]。值得注意的是，MAFLD向終末期肝病及肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的轉化率亦呈逐年上升趨勢[3-4]。盡管當前診療體系整合了無創影像、肝穿刺活檢、靶向藥物及免疫治療等多模態手段，肝病短期預后獲得一定改善，但長期預后仍不理想[5]，因此，進一步探索肝病診治新方法勢在必行。近年來，液體活檢技術因其無創、動態監測等優勢，在肝病領域展現出重要應用價值[6]。其中，轉運RNA衍生小RNA（transferRNA-derived smallRNA，tsRNA）作為非編碼RNA家族成員之一，在血管生成素（angiogenin，ANG）、Y盒結合蛋白1、G蛋白信號調節因子4等關鍵分子調控下，通過表觀遺傳修飾、轉錄后調控及翻譯調控等多種作用機制，參與脂肪性肝病、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）及HCC等疾病的病理進程，具有重要的應用前景[7]。本文系統解析tsRNA的生成、分類、生物學功能及其在肝病診療中的應用進展，旨在為精準醫學時代的肝病管理提供新視角。

1tsRNA的來源與分類

tsRNA由轉運RNA（transferRNA，tRNA）衍生而成， 依據切割位點的差異，可分為tRNA衍生片段（tRNAderivedRNAfragment，tRF）和tRNA半分子（tRNA-derived stressed-inducedRNA，tiRNA）兩種主要類型（表1）。

1.1tRF根據tRNA切割位點的不同，tRF可進一步分為tRF-1、tRF-2、tRF-3、tRF-5和i-tRF五個亞類，其長度為 14～30nt^[8] 。其中，tRF-1又稱 3^′U. -tRF，來源于前體tRNA的 3^′ 端，經核糖核酸酶Z剪切生成，具有特征性多聚尿嘧啶（polyuridine）序列[9]。tRF-3亦稱 3^′tRF ，由成熟tRNAT-環處經核酸內切酶切割產生，其成熟tRNA 3^′ 端包含特異性CCA 結構[10]。tRF-5亦稱 5^′tRF ，來源于成熟tRNA的 5^′ 末端，是經Dicer酶切割tRNAD-環或D-環與反密碼子環間區域產生的片段；而i-tRF和tRF-2的生成機制仍有待闡明[11]。

1.2tiRNAtiRNA在缺氧、紫外線輻射、氧化應激等病理條件下，由成熟tRNA反密碼子環經ANG特異性切割生成，長度為 31～40nt ，主要包括 3^′tiRNA 與 5^′tiRNA 兩種類型[12]。其中， 3^′tiRNA 以成熟tRNA 3^′ 末端為起點，延至反密碼子環切割位點； 5^′tiRNA 則自成熟tRNA 5^′ 末端延伸至反密碼子環區域[8]。值得注意的是，當產生的轉錄本長度顯著超過典型tiRNA時，該類分子可被分類為應激誘導tRNA-3及應激誘導tRNA-5[13]。

2 tsRNA的生物學功能

tsRNA通過調節基因表達、參與表觀遺傳調控及調控蛋白質翻譯等途徑發揮生物學作用，進而參與多種疾病的發生發展。鑒于當前研究領域存在命名體系混亂的問題（主要表現為使用實驗室內部命名規則標注特定tsRNA分子），本研究通過系統性梳理現有科研成果，構建標準化分類框架。對于未達成學術共識的命名問題，統一保留“tsRNA\"這一通用表述。

2.1調節基因表達tsRNA通過促進基因甲基化、介導轉錄后基因沉默及調節mRNA穩定性3種機制調節基因表達。其作用機制表現為：與PIWI樣蛋白1（PIWI-likeprotein1，PIWIL1）等PIWI家族蛋白結合形成復合物，聯合DNA甲基轉移酶誘導H3K9甲基化，實現轉錄抑制效應，典型例子為td-piR（Glu）通過該機制顯著抑制CD1A轉錄[14-15]（圖1）;與Argonaute（AGO）蛋白結合發揮轉錄后沉默功能，如胃癌中tRF-3017A通過下調神經EGFL樣2的表達水平調控腫瘤轉移進程[16]，tRF-33靶向STAT3mRNA的3'非翻譯區抑制STAT3通路活性[17]，提示tsRNA可能與微RNA（miRNA，miR）類似，通過與AGO家族蛋白結合并靶向具有互補序列的mRNA，發揮其轉錄后沉默功能（圖2）；通過競爭性結合RNA結合蛋白促進致癌轉錄物降解（圖3），如 Glu/Asp/Gly/Tyr 來源的tsRNA通過與Y盒結合蛋白1結合降低致癌轉錄物穩定性[18]，tRF3E通過競爭性結合核仁素導致 p53mRNA 翻譯增加，從而抑制腫瘤的發生[19]

2.2調控表觀遺傳tsRNA通過代際傳遞表觀遺傳信息及調控RNA修飾，介導表觀遺傳調控。研究發現，父代高脂飲食模型中，精子tRF通過干擾F1代胚胎及胰島組織代謝通路相關基因表達，導致代謝紊亂的遺傳[20]；母體高脂飲食可通過重塑子代精子tsRNA表達譜，誘發肥胖及代謝綜合征等相關表型的代際傳遞[21]。研究提示，精子tsRNA具有表觀遺傳信息載體的生物學功能。值得關注的是，DNMT2（DNA甲基轉移酶2）的功能缺失可通過干擾RNA修飾事件，有效阻斷tsRNA介導的代謝性疾病代際傳遞，這一發現為高脂飲食誘導的代謝病防治提供了新靶點[22-23]

2.3調控蛋白質翻譯總體上，tsRNA通過AGO依賴與非依賴兩種機制調控蛋白質翻譯：在AGO依賴途徑中，tsRNA優先結合AGO蛋白，通過其 7-mer 基序靶向mRNA中的保守位點進行反義匹配，抑制mRNA翻譯活性，進而抑制蛋白質翻譯功能[24];在非AGO途徑中， 5^′ -tiRNA-Gln的5TOG基序可與核糖體競爭性結合真核翻譯起始因子4F（eukaryoticinitiationfactor4F，eIF4F），通過RG4結構體的形成削弱翻譯起始復合物與mRNA的結合效率[25（圖4）。跨物種研究顯示，哺乳動物細胞中，特定tsRNA通過結合小核糖體亞基發揮翻譯抑制作用[26-28];而在布氏錐蟲應激恢復期， tRNA^Thr3^′half 通過促進mRNA核糖體加載加速蛋白質合成[28]。機制研究進一步揭示，

LeuCAG3'tsRNA通過堿基互補識別核糖體蛋白S28（ribosomalproteinS28，RPS28）mRNA的二級結構，調控核糖體生物合成效率，從而促進蛋白質翻譯[29]（圖5）。以上證據表明，tsRNA可通過不同方式調控蛋白質翻譯，并產生不同的生物效應。

2.4調節細胞凋亡tsRNA能夠特異性地與細胞色素C（cytochromeC，CytC）結合，這一過程對凋亡通路的調節至關重要。在細胞凋亡的早期階段，CytC從線粒體釋放到細胞質，與Apaf-1（凋亡蛋白激活因子1）結合，激活Caspase-9（胱天蛋白酶-9），啟動凋亡級聯反應。然而，tsRNA與CytC的結合能夠有效阻止CytC與Apaf-1的結合，從而抑制Caspase-9的激活，阻斷凋亡小體的形成，抑制細胞凋亡的進程（圖6）[30]。在生理狀態下，tsRNA作為內源性凋亡信號抑制因子，通過直接或間接調控凋亡相關蛋白，參與維持細胞凋亡的平衡。然而，在應激條件下，tsRNA的水平顯著上調，在保護細胞免受凋亡的同時，可能誘導凋亡調控的逃逸機制，使細胞對凋亡信號產生抵抗[31]。這意味著tsRNA在細胞凋亡中可能扮演著雙重角色一既作為生存因子保護細胞免于凋亡，又作為促增殖因子，可能誘導惡性細胞增殖。

2.5調控細胞周期tsRNA可直接或間接地調控細胞周期。tRF-1001作為腫瘤細胞生長的關鍵因子，其功能抑制可有效干預細胞周期，將細胞阻滯于G2期，同時抑制DNA生物合成，從而直接抑制腫瘤細胞增殖[32]。此外，在非小細胞肺癌中，tRF-Leu-CAG的過表達可顯著增強AURKA（極光激酶A）的活性，間接促進非小細胞肺癌G0/G1期的細胞周期進程[33]

3tsRNA與肝臟疾病

隨著高通量測序技術的發展，tsRNA的臨床應用價值逐漸被揭示[34]。研究表明，部分tsRNA在病毒性肝炎、脂肪性肝病、肝癌等肝臟疾病中呈現異常表達，這些表達失調的tsRNA可能作為肝病診斷和預后判斷的新型生物標志物，同時也是肝臟疾病潛在的治療靶點。

LeuCAG3'tsRNAPIWIL4三 三 TI5' m TT3' 5 3 促進核糖體生物發生RPS28mRNA LeuCAG3'tsRNA展開RPS28mRNA二級結構核糖體

3.1tsRNA與脂肪性肝病

脂肪性肝病包括酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）和MAFLD。脂肪性肝病已成為全球范圍內嚴重的健康問題，尤其是MAFLD的發病率逐年上升，且發病年齡趨于年輕化，兒童脂肪肝的患病率也顯著增加[35-36]然而，目前尚無針對性的有效治療藥物。因此，探索新的生物標志物及治療靶點具有重要的臨床意義。

3.1.1tsRNA與ALDALD的發病機制復雜，其核心在于酒精通過多重信號通路誘導肝細胞過度氧化應激、炎癥反應及肝脂質代謝紊亂等病理過程。其中，C3（補體成分3）/CYP2E1（細胞色素P4502E1）/Gly-tRF（甘氨酸轉運RNA片段）/SIRT1（沉默信息調節因子1）信號通路在ALD的發病及進展中起關鍵作用[37]。酒精過量導致的氧化應激可激活補體系統，特別是補體C3，其激活產物C3a和Asp可促進細胞色素P450酶CYP2E1的表達。這一過程間接刺激了Gly-tRF的表達，而Gly-tRF的增加可下調SIRT1的表達，導致脂肪生成增強，同時抑制脂肪酸β氧化，最終引發肝脂肪變性[38]。因此，針對C3激活步驟的補體抑制劑及Gly-tRF抑制劑可能通過阻斷這一關鍵信號通路，緩解酒精引起的肝損傷，成為ALD的潛在治療靶點。

3.1.2tsRNA與MAFLDMAFLD的病理本質在于脂質代謝異常導致脂肪在肝細胞內蓄積。部分tsRNA由肝細胞表達和分泌，在脂質代謝的調節過程中發揮重要作用，從而影響MAFLD的發生和進展[39]。臨床研究發現，tRF-Val-CAC-005、tRF-Ala-CGC-006和tiRNA-His-GTG-001在MAFLD患者血漿中的表達水平顯著高于健康者，提示tsRNA可能作為MAFLD早期診斷的生物標志物。此外，在MAFLD小鼠模型中，上述tsRNA的血漿水平同樣升高，并展現出預測肝纖維化的潛力[40]。tsRNA的這些特征為MAFLD的早期預警和嚴重程度評估提供了新視角。盡管tsRNA在MAFLD中的診斷價值和應用前景已初步顯現，但其在評估MAFLD進展和預后方面的具體作用及其調控機制仍需更廣泛的研究和驗證。

自噬機制在維持細胞內蛋白質平衡和能量穩態中發揮核心作用，尤其在肝臟這一代謝中樞中的作用尤為突出。盡管目前tsRNA調控自噬的具體機制尚未完全闡明，但已有研究表明，tsRNA可通過調控自噬過程，影響肝臟代謝穩態、抗氧化應激及炎癥性損傷。例如，tRF-3001b通過靶向并抑制自噬相關基因Prkaa1的表達，加劇MAFLD的發展；而沉默tRF-3001b可增強自噬活性，減少肝脂質沉積，從而延緩MAFLD的進展[4I]。另有研究發現，藍莓單體TEC可通過上調tRF-47-58ZZJQJYSWRYVMMV5BO（tRF-47）的表達激活自噬，抑制細胞死亡和炎癥介質的釋放，從而發揮治療非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）的作用，表明TEC可能是一種具有潛力的NASH治療藥物[42]。綜上所述，通過調控tsRNA的表達來調節自噬可能是治療MAFLD的新靶點，但其具體機制仍需進一步深入研究。

3.2tsRNA與肝癌肝癌是多種慢性肝病進展的終末階段，在全球范圍內具有高發病率和高死亡率，目前成功治愈進展期肝癌患者仍面臨巨大挑戰[43]。因此，探索肝癌的早期診斷方法、預后評估手段以及有效的治療策略具有重要意義。近期研究聚焦于tsRNA在肝癌診斷、預后分析和治療策略中的潛在應用價值44]。

研究表明，tsRNA在HCC患者與正常對照之間的表達存在顯著差異，提示其作為肝癌診斷新型生物標志物的潛力。具體而言，HCC患者血漿外泌體中tsRNA水平顯著升高，尤其是tRNA-val tac-3、tRNA-GlyTCC-5、tRNA-ValAAC-5和tRNA-GluCTC-5的表達水平顯著高于健康對照組[45]。此外，tRF-40-EFOK8YR951K36D26、tRF-34-QNR8VP94FQFY1Q、tRF-32-79mp9NH57SJ 和 tRF-31-87R8WP9N1EWJO在HCC患者血漿外泌體中也呈現表達上調[46]。值得注意的是，tRF-Gln-TTG-006能夠以高靈敏度 80.4% 和高特異度（ 79.4% 區分HCC患者與健康受試者，即使在早期（I期）也表現出 79.0% 的靈敏度和 74.8% 的特異度[47]，顯示了其在肝癌早期診斷中的巨大潛力。

tRF-39-8HM2OSRNLKSEKH9在HCC細胞、血清和組織中高度表達，可能通過與下游mRNA靶向相互作用發揮致癌作用。其表達水平不僅與腫瘤大小呈正相關，過表達還可加速癌細胞的遷移。因此，tRF-39-8HM2OSRN-LKSEKH9的表達與臨床病理特征之間的關聯性提示其在HCC預后評估中具有重要價值[48]。相比之下，ts-N22是一種在HCC中具有保護作用的tsRNA，通過調控腫瘤抑制因子hsa-miR-33a的表達改善HCC的不良預后。表達ts-N22的患者生存率顯著提高，此外，ts-N22還可通過調節 miR-33a-5p 干擾HCC細胞對順鉑的耐藥性，從而改善肝癌的治療效果[44]。上述研究表明，tsRNA在HCC的預后評估中展現出重要的應用價值，為HCC的臨床管理提供了新的視角和策略。

Gly-tRF通過負調節NDFIP2（Nedd4家族相互作用蛋白2）和激活AKT信號通路來調節HCC細胞的遷移及LCSC（肝癌干細胞）樣特性，從而促進肝癌的惡化和轉移，而NDFIP2的過表達削弱了Gly-tRF對LCSC樣細胞球形成和HCC細胞遷移的促進作用，這可能成為HCC的潛在治療靶點[49]。另一研究發現抑制 LeuCAG3^′tsRNA 的表達使特異性小核糖體蛋白RPS28表達降低，進而破壞18SrRNA成熟并最終誘導癌細胞凋亡，在HCC進程中發揮重要作用[50]。研究亦證實 5^′ -tiRNA-Gln通過結合eIF4A-I導致翻譯的部分抑制，使相關蛋白包括ARAF、MEK1/2和STAT3受抑制，與HCC進展相關的信號通路受損，從而起到阻止HCC進展的作用[25]。tsRNA在HCC的治療方面具有廣闊的應用前景，為HCC的治療提供了創新思路和策略。

3.3tsRNA與其他肝病ACLF是慢性肝病急劇惡化的一種嚴重臨床表現，其特點為多器官功能衰竭及極高的短期死亡風險。HBV感染是慢性肝病最常見的病因，而HBV再激活是ACLF最常見的誘發因素[51]。在診斷方面，tsRNA-20與tsRNA-46的診斷效能初步顯現，可能成為HBV-ACLF早期診斷的潛在生物標志物，為疾病預警提供了新的可能性[52]。在治療策略上，tRF-Gln-CTG-026（tRF-1）不僅可加速受損肝細胞的修復，改善肝損傷，還能夠在細胞再生層面發揮作用，刺激損傷后的細胞增殖，加快肝組織再生，遏制病情的進展，為ACLF的治療開辟了新的路徑[53]。

盡管病毒性肝炎的發病率有所下降，但HBV或HCV的持續感染仍是全球肝硬化和HCC發病的重要原因[1]。研究發現，在HBV和HCV感染的肝組織中， 5^′tRHVal 和5^′tRH Gly的表達顯著升高，然而在相應的癌組織中5^′tRH 的豐度反而降低，提示 5^′tRH 在病毒性肝炎中的作用值得進一步研究[54]。肝纖維化作為各類肝臟疾病演進的共同病理階段，其與tsRNA之間的關聯性目前仍是研究領域中的空白。鑒于tsRNA在肝病診療中的潛在作用，積極填補這一空白不僅將深化對肝纖維化機制的理解，也可能為肝病的早期診斷與治療策略提供新的線索。tsRNA在肝臟疾病中的表達及臨床意義詳見表2。

4小結與展望

tsRNA是一類新型的非編碼小RNA，廣泛存在于人體內，具有參與表觀遺傳調控、基因表達調節、蛋白質翻譯調控等多種生物學功能。其在作為非侵入性生物標志物方面展現出巨大潛力，可為肝臟疾病的早期診斷和預后判斷提供新型生物標志物。同時，調控tsRNA的表達有望成為治療肝臟疾病的新策略。然而，tsRNA作為肝臟疾病的診斷標志物和治療靶點應用于臨床仍面臨諸多挑戰，需要進一步的基礎研究和臨床實踐驗證。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李銀麗負責論文資料收集與總結，撰寫論文；徐炎、管志偉負責論文審閱與修訂；孟璐、渠怡彤參與論文資料收集與整理；邱建利負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-09-29：錄用日期：2024-11-07本文編輯：邢翔宇

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