柴胡疏肝散調控“微生物-腸-腦”軸治療反流性食管炎機制研究進展

[摘要] 反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是由多種因素造成胃內容物上逆導致食管及食管外不適的一種胃食管反流性疾病。研究發現“微生物–腸–腦”軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）可通過下丘腦–垂體–腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）、腦腸肽、腸道微生物等介導RE的發病機制。中醫認為RE與肝脾不和密切相關，而肝脾相關的現代生物學基礎正是腦–腸–軸失衡。本文基于肝脾理論對柴胡疏肝散通過MGBA治療RE的作用機制進行綜述，為RE的研究及治療提供依據，開拓防治RE的新視野。

[關鍵詞] 柴胡疏肝散；反流性食管炎；肝脾不和；“微生物–腸–腦”軸

[中圖分類號] R259" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.18.029

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）指胃或十二指腸內容物逆流引發食管、喉、口咽及呼吸組織損傷，內鏡下存在食管黏膜損傷的胃食管反流性疾病^[1]。RE以反酸、燒心為特征，伴隨上腹痛、胸骨后壓迫感、吞咽功能障礙等。流行病學調查顯示RE患病率呈持續增長態勢，中美洲地區發病率居首（19.6%），亞洲地區處于較低水平（10.0%）。RE除增加醫療負擔外，還易引發患者焦慮、抑郁狀態^[2]。研究揭示“微生物–腸–腦”軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）在RE進程中發揮關鍵作用。MGBA通過雙向調節神經遞質與胃腸激素，深度參與胃腸動力調控及黏膜屏障功能。西醫治療以抑酸、保護胃黏膜及促胃腸動力為主，但普遍存在藥物耐受及撤藥后反彈等問題^[3]。循證醫學證實中醫藥在綜合療效及降低復發率上展現優勢。中醫古籍無RE病名，依據其反酸、燒心等癥狀歸入“食管癉”范疇；肝脾不和為其核心病機，治當調和肝脾。柴胡疏肝散具有疏肝和胃，理氣降逆之功，現代研究發現該方劑可能通過調節腦腸肽分泌、改善食管動力及修復黏膜屏障等多途徑干預疾病進程。基于此，本文擬從肝脾理論出發，系統闡述柴胡疏肝散通過MGBA參與RE的發生發展，為中西醫結合治療提供理論依據。

1" 中醫肝脾理論與MGBA關聯研究

1.1 "MGBA的概念

MGBA是通過免疫系統、色氨酸代謝、迷走神經和腸神經等多種途徑連接大腦與腸道的復雜通信網絡，其雙向調節特性在維持宿主穩態中具有關鍵作用^[4]。MGBA涵蓋腸神經系統、中樞神經系統、下丘腦–垂體–腎上腺軸（hypothalamic-pituitary- adrenal axis，HPA軸）和腸道微生物，依托神經–內分泌–免疫網絡，以腦腸肽為關鍵遞質參與調控胃腸道功能，MGBA發生功能紊亂時可誘發消化系統疾病^[5]。其中，腦腸肽通過調控神經遞質傳導及胃腸道激素分泌深度參與RE病理進程。現代研究證實5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、胃動素（motilin，MTL）及胃泌素（gastrin，GAS）等關鍵神經遞質在食管動力調節及黏膜防御機制中發揮重要生物學效應^[6]。

1.2 "肝脾理論與MGBA關聯

中醫體系中肝、脾具有獨特藏象學內涵，其本質是涵蓋特定生理功能的兩大系統。肝脾不和指由于情志失調、內生邪氣等因素，致使肝失疏泄、脾失健運，引起一系列證候^[7]。《金匱要略》記載“見肝之病，知肝傳脾”，揭示肝木亢盛克伐脾土的病理傳變規律，這種生克失衡可引發消化系統系列病癥。研究表明肝氣郁結可引起去甲腎上腺素、5-HT等腦腸肽分泌節律異常，脾氣虛弱可引起胃腸運動節律改變、黏膜屏障損傷，故以肝脾不和為病機的疾病多呈腦腸軸功能紊亂的特征，提示肝脾理論的現代生物學基礎可能植根于MGBA的整合調節功能^[8-9]。

2" MGBA在RE中的機制

2.1 "RE的發病機制

RE發病機制不明，與反流物（主要為胃酸與胃蛋白酶）逆流對食管黏膜的直接損傷及抗反流防御機制受損相關，涉及食管–胃抗反流屏障結構功能異常、食管清除能力降低及食管黏膜屏障破壞。食管下括約肌（low esophageal sphincter，LES）作為動態壓力屏障，其張力調節能力對維持胃食管壓力具有決定性作用^[10]。研究證實血管活性腸肽及一氧化氮等神經遞質可誘導LES松弛，而MTL與GAS發揮收縮調節作用。短暫性LES松弛（transit LES relaxation，TLESR）已被確證為胃食管反流的重要觸發因素。臨床數據顯示RE合并焦慮抑郁狀態患者常呈現5-HT信號傳導紊亂，其水平下降可誘發內臟高敏反應及炎癥反應，最終形成惡性循環^[11]。

2.2 "HPA軸在RE發病機制中的影響

HPA軸作為神經內分泌系統的核心調節樞紐，對維持機體內環境穩態及應激反應調控具有關鍵生物學意義。當機體受情緒波動、環境變化及飲食刺激時，胃腸道壓力增加，刺激神經遞質受體異常表達及炎性因子釋放，誘發TLESR及胃排空延遲，同時伴隨焦慮抑郁狀態、內臟高敏感度等，造成食管神經感受閾值下降，導致食管黏膜損傷。

2.3 "腦腸肽在RE發病機制中的作用

5-HT作為調控食管動力的關鍵神經遞質，在維持食管黏膜清除能力及抵御反流物刺激中具有重要作用。當受到黏膜損傷或炎癥刺激時，嗜鉻細胞大量分泌5-HT，細胞旁受體攝取并轉運至細胞內快速代謝失活，導致5-HT4型受體配體結合率顯著下降，最終削弱食管平滑肌松弛效應并降低反流物清除效率^[12]。研究進一步揭示中樞5-HT水平降低可通過腦腸軸通路誘發焦慮抑郁狀態，這種外周與中樞的雙重紊亂共同構成RE發生發展的病理基礎^[13]。

MTL對食管動力學具有顯著調節作用，不僅可增強LES基礎壓力，還可加速胃排空防止胃內容物反流^[14]。GAS作為G細胞分泌的重要調節因子，在調控胃酸分泌及維持黏膜穩態中發揮核心作用。基礎研究證實MTL與GAS均具有增強食管平滑肌蠕動及維持LES張力的效應，兩者分泌不足與食管抗反流屏障功能減退存在顯著相關性。

2.4 "腸道微生物在RE中的發病機制

腸道微生物體系涵蓋細菌、古細菌、真菌及病毒等多元生物群落^[15]；其通過產生生物活性化合物和代謝物深度介導MGBA通信。當腸道微生態失衡，益生菌群衰減與機會致病菌增殖形成惡性循環，其釋放的內毒素可經循環系統激活免疫反應，引發胃腸動力障礙。同時，腸道菌群紊亂通過腸腔迷走神經通路干擾情緒和自主神經系統，誘發焦慮及內臟高敏感等神經精神癥狀^[16]。

微生物學研究發現健康人群食管優勢菌群以鏈球菌等革蘭陽性菌為主，而RE患者的菌群結構以革蘭陰性厭氧菌/微需氧菌為主^[17]。革蘭陰性菌外膜上的脂多糖結構作為Toll樣受體4（Toll-like receptors four，TLR4）的主要配體之一，通過激活核因子活化B細胞κ輕鏈增強子（nuclear factor kappa-light- chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信號通路誘導白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等炎癥因子過度表達，趨化大量中性粒細胞浸潤并破壞食管黏膜屏障完整性。同時，NF-κB通路活化還可刺激誘導型一氧化氮合酶表達，促進一氧化氮合成，最終導致LES張力下降及食管酸暴露時間延長，形成惡性循環^[18]。

3 柴胡疏肝散對MGBA的影響

研究揭示柴胡疏肝散通過調控神經遞質、調節胃腸激素、抑制炎癥因子釋放及調節腸道微生態平衡等糾正MGBA功能失衡狀態，緩解RE癥狀^[19]。

3.1 "對HPA軸的影響

樊蔚虹等^[20]研究發現柴胡疏肝散可顯著上調抑郁模型大鼠海馬區糖皮質激素受體蛋白表達水平，抑制下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）合成及外周循環中促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）與皮質酮（corticosterone，CORT）濃度，提示該方劑可能通過調控HPA軸關鍵激素水平重建軸系穩態。深入機制研究表明柴胡疏肝散通過增強糖皮質激素受體表達激活HPA軸負反饋機制，同時抑制CRH及β-內啡肽表達，進而降低血清CRH、ACTH、CORT及β-內啡肽濃度^[21]。這種調控有效緩解HPA軸過度激活狀態，為闡釋其通過神經–內分泌通路發揮抗反流效應提供依據。

3.2 "對腦腸肽的影響

3.2.1 "影響神經遞質傳導 "柴胡疏肝散對單胺類遞質（如5-HT、DA）發揮調控效應。高雪松等^[22]實驗顯示柴胡疏肝散通過提高中縫核內色氨酸羥化酶2活性促進色氨酸-5羥色胺途徑，抑制色氨酸-犬尿氨酸代謝旁路，顯著提升5-HT水平。江國華等^[23]進一步揭示柴胡疏肝散通過調控5-HT4型受體抑制腺苷酸環化酶/蛋白激酶A通路過度活化，誘導食管平滑肌細胞超極化，介導平滑肌松弛，維持食管正常蠕動。針對肝氣郁結證模型的研究表明柴胡疏肝散可顯著提升海馬及下丘腦區域5-HT與DA含量^[24]。這種多遞質系統的協調調控作用，從分子層面闡釋該方劑改善腦腸軸功能紊亂的神經生物學基礎。

3.2.2 "影響胃腸激素分泌 "臨床研究發現柴胡疏肝散可通過調節胃腸激素改善消化功能。柴胡疏肝散可顯著提升患者的血清MTL水平，增強胃排空效能。研究顯示GAS具有雙向調控特性：李偉^[25]發現當患者血清GAS處于低水平狀態時，柴胡疏肝散可有效上調其濃度；鄭劍等^[26]研究表明對GAS基線水平較高的患者，該方劑則呈現抑制作用。這種雙向調節機制彰顯中醫“以平為期”的治療原則。進一步研究揭示柴胡疏肝散活性成分可顯著促進胃促生長素與MTL的分泌，同時抑制血管活性腸肽表達水平，有助于改善胃腸吸收并縮短食糜滯留時間^[27]。這種多靶點的調節效應為闡釋柴胡疏肝散改善胃腸動力障礙提供分子層面證據。

3.3" 柴胡疏肝散對腸道微生物的影響

研究揭示柴胡疏肝散具有調控腸道菌群結構的生物學效應，該方劑可上調厚壁菌門豐度，同時抑制擬桿菌門及Muribaculaceae菌屬等機會致病菌增殖^[28]。謝維寧等^[29]實驗證實柴胡疏肝散可促進雙歧桿菌及乳酸菌等益生菌定植，抑制腸球菌及腸桿菌生長，并伴隨血清IL-6、腫瘤壞死因子-α炎性因子水平顯著下降。現代分離技術發現柴胡皂苷作為關鍵藥效組分可上調普雷沃氏菌及乳酸菌豐度實現菌群結構優化，降低促炎因子表達^[30]。枳殼活性成分可特異性促進雙歧桿菌與乳酸菌增殖，抑制腸桿菌過度生長。上述研究從微生物角度闡釋該方劑通過重塑腸道微生態平衡改善RE進程的作用機制。

4" 小結

RE多因肝失疏泄致氣郁化火，橫逆犯胃，胃失和降，濁氣上逆引發反酸、燒心諸癥。治以疏肝清熱、和胃降逆，代表方劑柴胡疏肝散源自《景岳全書》，方中柴胡為君疏達肝氣，輔以香附、川芎行氣活血，陳皮、枳殼調暢中焦，芍藥甘草柔肝緩急，全方共奏疏肝理脾、調暢氣機之功。腦腸軸作為整合神經–內分泌–免疫-微生物網絡的調控體系，與中醫“腦為元神之府”“脾胃為樞”等理論相呼應。柴胡疏肝散的治療優勢體現在其通過HPA軸穩態重建、腦腸肽分泌調節及腸道菌群重塑等多通路協同作用。實驗數據顯示柴胡疏肝散可顯著改善RE核心臨床癥狀，其機制涉及抑制TLESR發生、提升LES基礎壓力、加速胃排空速率及降低內臟敏感度閾值等；其調節腸道菌群結構（如增加厚壁菌門/乳桿菌豐度）、糾正腦腸肽失衡（5-HT/MTL/GAS等）及修復黏膜屏障等綜合效應，為降低疾病復發率提供病理生理學基礎。當前研究雖初步揭示柴胡疏肝散的干預機制，但仍需通過多組學技術深度解析其成分–靶點–通路網絡，并開展多中心隨機對照試驗驗證臨床療效。未來研究可結合代謝組學與宏基因組學，系統闡明柴胡疏肝散作用機制，為構建中西醫結合診療體系提供循證依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–09）

（修回日期：2025–05–25）

通信作者：王靜，電子信箱：wangjing66126@126.com