為什么我們的身體充滿基因錯誤？

人的身體是由數千個攜帶著基因錯誤的細胞組成的嵌合體，這些錯誤在人的一生中不斷累積。

在生命開始的那一刻，卵子和精子相遇，父母的DNA結合在一起，形成了你的第一個細胞。然后，這個細胞會不斷復制新組合的基因組，并通過分裂增殖構建你的身體。

幾乎與此同時，基因錯誤也開始累積。英國辛克斯頓威康桑格研究所的癌癥生物學家菲爾·瓊斯（PhilH.Jones）表示：“基因組中不斷累積錯誤的過程會持續一生。”

科學家早已知道DNA復制系統偶爾會出錯，這也是癌癥的常見起因。但直到最近幾年，技術才足夠敏感，可以全面記錄每一個基因錯誤。研究顯示，我們的身體充滿了基因錯誤。每個人的身體都是由大量攜帶著基因錯誤的細胞組成的嵌合體，其中多數細胞是相同的，但總有些細胞或細胞群之間存在些許差異。

細胞基因組的差異可能僅是一個堿基的錯位，也可能是整段染色體的缺失。美國馬薩諸塞大學的分子生物學家邁克爾·洛達托（MichaelLodato）估計，人到中年時，每個體細胞可能攜帶約1000個基因錯誤。

盡管細胞的DNA復制機制極其精確，并且細胞也具備強大的修復能力，但是存在于血液、皮膚和大腦中的基因突變還是會不斷累積。由于成人體內約有30萬億個細胞，每秒鐘約有400萬個細胞在分裂，即使出錯概率極低，經年累月也會積少成多。而在生殖細胞中，錯誤要少得多，身體似乎會投入更多精力保護生殖組織免受突變影響，以確保將原始的DNA傳遞給后代。

科學家目前仍處于研究這些突變成因及影響的初始階段。美國國立衛生研究院（NIH）正投資1.4億美元用于建立突變數據庫，而美國國家心理健康研究所此前也投入數千萬美元用以研究大腦中的突變。盡管許多基因突變可能是無害的，但有些突變卻與癌癥和神經系統疾病有關。更重要的是，一些研究人員懷疑，生命過程中累積的隨機基因組錯誤很可能是影響衰老過程的關鍵因素。

“我們在這個領域的認知積累還不到十年，就像發現了一塊新大陸，”瓊斯說，“但對于這一發現所蘊含的意義，我們甚至還沒有觸及冰山一角?！?/p>

從一開始就疑竇叢生

自20世紀50年代發現DNA結構以來，科學家就一直懷疑在體細胞組織（非生殖組織）中出現的基因錯誤和其他突變或許可以用來解釋疾病和衰老的機制。到20世紀70年代，研究人員發現，部分細胞中出現的促進生長的突變是癌癥的根源。紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的遺傳學家揚·維赫（JanVijg）說：“當時的假設是，這種突變發生的概率極低。”

但檢測和研究這些突變極為困難。傳統的DNA測序技術雖能分析從眾多細胞中提取的大量遺傳物質，但僅能揭示最常見的基因序列，罕見的突變則難以被發現。斯坦福大學的干細胞生物學家西達斯·杰斯瓦爾（SiddharthaJaiswal）指出，在2008年前后，這種情況開始有所改變：新技術靈敏度極高，甚至能識別出僅存在于極少數細胞，乃至單個細胞中的突變。

攜帶突變的細胞通常具有基因同源性：它們屬于克隆擴增。

在21世紀初，杰斯瓦爾對“在患者患上血癌前，基因突變是如何累積的”這一問題很感興趣。他與團隊成員分析了超過17萬人的血液樣本，發現了他們所預測的結果：與癌癥相關的突變，在40歲以下的人群中比較罕見，但隨著年齡的增長，突變的數量會顯著增加，70歲以上人群的血細胞中，攜帶突變的細胞占比會達到 10% ，甚至更高。

研究團隊還發現，攜帶突變的細胞通常具有基因同源性：它們屬于克隆擴增。杰斯瓦爾認為，原因在于人體內成千上萬的造血干細胞中有一個發生了突變，其生長和分裂速度會略高于正常干細胞。經過數十年的競爭，這種細胞就逐漸占據優勢，形成基因同源的細胞群。

不出所料，這類增殖效率更高的突變血細胞克隆與患血癌的風險相關，也會增加中風、心臟病和其他導致死亡的疾病的風險（這可能是由于它們引發了炎癥）。然而，出人意料的是，其攜帶者罹患阿爾茨海默病的風險竟可以降低約1/3。

當杰斯瓦爾和團隊成員在研究血細胞克隆時，威康桑格研究所的研究人員在研究其他組織中的體細胞突變，他們首先從眼瞼皮膚入手。隨著年齡的增長，一些人的眼瞼會下垂，需要通過手術切除部分皮膚來修復。研究人員從4名受試者身上獲取了皮膚樣本，并切出直徑為一到兩毫米的組織用于基因測序?！敖Y果令人驚訝。”

威康桑格研究所的遺傳學家伊尼戈·馬丁科雷納（InigoMartincorena）表示。盡管這些受試者沒有患皮膚癌，但他們的皮膚組織中布滿了數千個克隆細胞，且有高達1/5到1/3的眼瞼皮膚細胞攜帶與癌癥相關的突變。

這一發現引起了轟動?！拔液苷痼@！”美國科羅拉多大學安舒茨醫學校區的癌癥生物學家詹姆斯·德格雷戈里（JamesDeGregori）說道。他沒有參與這項研究。

威康桑格研究所的研究人員隨后在包括食管、膀胱和結腸在內的多種組織中發現了基因同源突變細胞群。例如，在結腸隱窩（腸壁上的凹陷處，每個人大約有上千萬個）研究中，他們對42個人的2000多個隱窩進行分析后發現：50多歲人群的隱窩中存在數百種基因變異。

在這一年齡組中，大約 1% 的正常隱窩攜帶與癌癥相關的突變，其中一些突變可以抑制附近細胞的增殖，從而使得突變細胞能夠更快地占據整個隱窩。不過，僅憑這一點并不足以直接導致結直腸癌，但在極少數情況下，細胞可能會產生更多致癌突變，并突破隱窩邊界，最終引發惡性腫瘤。

瓊斯表示：“在人類檢查過的所有器官中，體細胞突變無處不在?！彼麑⑷说纳眢w視為一種進化的“戰場”。隨著突變的累積，細胞在生長和分裂方面的能力可能會增強（或減弱）。而隨著時間的推移，一些增殖能力更強的細胞會超越其他細胞，產生大量的克隆細胞。

但德格雷戈里指出：“我們的身體并沒有因此布滿腫塊?！彼J為，人體一定有某種機制能阻止克隆細胞發展成癌癥。事實上，正如瓊斯和一位合作者在2023年《癌癥生物學年鑒》（AnnualReviewofCancerBiology）上所描述的那樣，在小鼠身上，過度生長的突變克隆細胞已被發現會恢復到正常生長狀態。

瓊斯和團隊成員還在人的食管中發現了一種保護機制。人到中年，許多食管克隆細胞（大部分的食管組織通常都由它們構成）都發生了突變，破壞了一種名為NOTCH1的基因。這并不會影響食管運送食物的能力，但癌細胞似乎需要NOTCH1基因才能生長。因此，盡管有害突變可能在食管細胞中累積，但如果缺少NOTCHI基因，這些細胞似乎不太可能發展成腫瘤。

換句話說，人體中的一些突變并不是有害的或中性的，反而可能是有益的。幸運的是，這些有益的突變往往占據上風。

大腦中的突變謎團

我們的DNA復制機制在食管、結腸和血液細胞中很容易出錯，因為這些細胞會不斷分裂。但波士頓兒童醫院的神經遺傳學家克里斯托弗·沃爾什（ChristopherWalsh）表示，大腦中的神經元在人類出生前或出生后不久就會停止分裂，因此科學家曾認為它們能保持基因的原始狀態。

然而，有跡象表明，生命過程中累積的突變可能導致大腦出現問題。早在2004年，研究人員就報告了一名阿爾茨海默病患者的情況，其致病突變僅存在于部分腦細胞中。這種突變是新產生的，并不是從父母那里遺傳來的。

2012年，沃爾什的團隊報告了一項針對腦組織的分析結果。這些腦組織是在一次手術中被切除的，自的是解決導致癲癇發作的腦部過度生長問題。8份樣本中，有3份存在影響腦容量調控基因的突變，但這些突變并未穩定出現在患者的血液中，這表明它們只在身體的特定部位出現。

到2012年，人們對非遺傳性腦突變的興趣日益濃厚。時任美國國家心理健康研究所所長的托馬斯·英塞爾（ThomasInsel）提出，這類突變可能是許多精神疾病的誘因。大腦中的非遺傳性突變可以解釋神經疾病領域長期存在的一個謎團：為什么同卵雙胞胎往往不會患上同一種精神疾病（如一方患精神分裂癥，另一方患該病的概率僅為約 50% ）？

“嵌合現象提供了非常有說服力的答案?！鄙窠浛茖W家邁克·麥康奈爾（MikeMcConnell）表示。他是圣地亞哥倫諾克斯-加斯托綜合征基金會（一個致力于研究嚴重癲癇疾病并資助患者家庭的非營利組織）的科學主管。

從2010年代初開始，麥康奈爾、沃爾什、洛達托等人便開始對逝者大腦中散布的大大小小的突變進行分類記錄。他們統計了單個基因、多個基因或整條染色體的缺失和重復情況。最終，沃爾什與洛達托團隊在50歲左右人群的每個神經細胞中發現了1000多個單堿基突變。沃爾什回憶說：“當時在我們看來，這一發現似乎完全不可能，我們甚至一度質疑自己?！?/p>

面對如此驚人的結果，研究人員進一步展開了調查。他們檢測了15名逝者（年齡在4個月到82歲之間）的159個神經元。結果顯示，突變數量隨著年齡的增長而增加，這表明隨著時間的推移，基因錯誤在不斷累積。這和身體其他部位的情況是一樣的。洛達托說：“大腦本質上就是一個基因嵌合體?！?/p>

為進一步探究這種嵌合現象，美國國家心理健康研究所在2015年到2019年期間資助了一系列項目，分析了1000多份逝者腦組織樣本，他們有的神經正常，有的患有圖雷特綜合征、孤獨癥譜系障礙等疾病。

研究計劃的聯合負責人麥康奈爾表示，單堿基突變是最為常見的類型。研究團隊累計收集了超過400太字節的DNA序列數據和其他數據，并開發了分析工具，創建了一個支撐后續大腦嵌合現象研究的強大平臺。通過這些研究成果和其他相關研究，科學家已確認大腦嵌合現象與孤獨癥、癲癇、精神分裂癥等神經疾病的關聯。

洛達托團隊正在研究累積的突變是如何引發肌萎縮側索硬化（ALS，俗稱漸凍癥）的，這是一種導致癱瘓的疾病。遺傳學家只能在大約 10% 的非遺傳性病例中識別出已知的突變。但關于嵌合現象的新數據表明，更多的患者可能在大腦或脊髓（而非身體其他組織）中攜帶ALS相關基因突變。

這一發現非常重要，因為科學家正在針對40余種致病基因（突變后引發疾?。┭邪l靶向療法。2023年，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首個此類療法，該療法可以抑制一種常見的ALS相關突變基因。不過，患者如果想用此療法，需要知道自己的突變情況。

因此，洛達托團隊的研究生蘇什米塔·納亞克（SushmitaNayak）說：“我們強烈呼吁改變現有的ALS診斷方法。”除了檢測血液中的DNA樣本，還可以檢測其他組織的樣本，如唾液、頭發或皮膚，以防ALS相關基因突變出現于那些在發育過程中未形成血液但形成了身體其他組織的細胞中。

研究人員分析了多個物種的結腸隱窩樣本，發現壽命較長的物種突變累積速度較慢。這與一直以來的\"體細胞突變與衰老相關聯\"理論高度一致

衰老的基因線索

目前，體細胞的嵌合現象對健康的影響尚不明確，因此通常情況下不足以作為采取干預措施的依據?！拔覀儾⒉唤ㄗh人們為此過度擔心，”杰斯瓦爾說，“現階段也沒必要對健康人群進行檢測。”

但許多科學家認為，這些發現驗證了一個存在已久的理論：生命過程中累積的基因突變最終導致了不可避免的衰老現象。

馬丁科雷納和團隊成員在2022年的一項研究中對該理論的某一關鍵要素進行了驗證。他們推斷，如果基因突變的累積會促進衰老，那么像小鼠這些壽命較短的物種，其突變累積速度應該會更快，而像人類這樣的長壽物種可能因為有著更高效的DNA修復機制，因此突變累積速度更慢。

為了驗證這一假設，研究人員展開了一項為期五年的跨物種研究。他們分析了來自8個人以及一群動物的結腸隱窩樣本。結果不出所料：物種壽命越長，其突變累積的速度越慢。

“這雖未直接證明體細胞突變會導致衰老，但支持了其至少在某種程度上起作用的可能性。”馬丁科雷納說道。這里涉及雙重作用機制：突變的累積會縮短壽命，但壽命縮短又使突變防護機制變得不那么重要，所以壽命較短的物種在DNA修復方面的投入較少。

突變可能導致衰老的觀點極具吸引力，因為這意味著清除這些突變是永葆青春的基因密碼。巴蒂斯塔·索特洛（BautistaSotelo）調侃道：“有朝一日，如果我找到了阻止突變累積的方法，我就會成為億萬富翁?！蹦壳埃辽僖呀浻幸患疑锛夹g公司獲得融資，致力于修復人類基因組。不過，這一計劃在廣泛的細胞群體中是否可行仍然是個未知數。

關于人體基因突變的探索還遠未結束。馬丁科雷納說：“從目前的發現來看，探索之旅才剛剛開始，我預計未來幾年還會有更多驚喜。”