達格列凈聯合百令膠囊治療糖尿病腎病患者的有效性及安全性評價

[中圖分類號] R587.24 [文獻標志碼] A

Efficacy and safety of dapagliflozin combined with Bailing Capsule in treatment of patients with diabetic kidney diseaseSUI Yingying， ZHOU Quan，HAN Yafei，SUN Jialin，HAN Zhiou（Scholof Basic Medicine， Qingdao University，Qingdao ，China）

[ABSTRACT]ObjectiveToinvestigate theeficacyand safetyof dapagliflozincombined withBailing Capsule inthe treatmentof patients withdiabetic kidneydisease（DKD）.MethodsAtotalof1162patients with early-stageDKDwho wereadmittedtoTheAfiliatedHospitalofQingdaoUniversityfromJanuary0l9toDecember223wereenrolld，andafterpropensityscore matching was performed tobalanceintergroupcovariates，thepatientsweredividedintocontrolgroup（dapaglfozin monotherapy） and combination group （dapagliflozin + Bailing Capsule） according to their treatment modality，with 417 patients in each group. Thetwo groups werecomparedintermsofclinicaloutcome，blood glucose parameters，renalfunctionparameters，safetyindicators （liverfunctionandroutine bloodtestresults），andtheincidencerateofadverseeventsafter12 monthsof treatment. ResultsAfter12 monthsof treatment，thecombinationgrouphadasignificantlybeterclinicaloutcomethanthecontrolgroup 0 ?Z=2.919，Plt;0.05） ; the combination group had reductions in the levels of fasting plasma glucose，2 hour postprandial glucose， and HbAlc aftertreatment，with significantly greater reductions in these indicators compared withthe control group ?t=41.91- （20 59.57，Plt;0.05） .The combination group had significant reductions in serum creatinine，blood urea nitrogen，24 hour urinary protein，andurinaryalbuminexcretionrateaftertreatment，withsignificantlygreaterreductionsintheseindicatorscompared withthe control group （t=12.51-154.9，Plt;0.05） .After l2 months of treatment，liver function parameters and routine blood test results remainedwithinnormalrangesinothgroups，andtherewerenosignificantdiferencesbetweenthetwogroupsintheincidence rates of adverse events such as hypoglycemia and urinary tract infection （ Pgt;0.05） .ConclusionDapagliflozin combined with Bailing Capsulecansignificantlyreduce thelevelofblood glucoseandimproverenalfunctionparameters inpatients withDKD，with a better clinical effect than dapagliflozin monotherapy and with a favorable safety profile.

[KEYWORDs]Diabeticnephropathies；Integratedchinese traditionaland westernmedicinetherapy；Sodium-glucose transporter 2 inhibitors； Bailing Capsule；Propensity score；Treatment outcome；Dapagliflozin

糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD）是常見的糖尿病微血管病變，約 30%～40% 糖尿病患者最終進展為DKD，是終末期腎病的主要病因[1]研究發現，高血糖狀態下時鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）在腎小管中的表達上調，可致腎小管對原尿中葡萄糖的重吸收增加，加重腎臟的代謝負荷，長時間可導致腎臟損傷[2]。達格列凈是一種高選擇性SGLT-2抑制劑，不僅能減少近端腎小管對葡萄糖的重吸收而發揮降糖作用，還可通過減輕腎小球高濾過、抑制氧化應激及炎癥反應等多途徑延緩DKD的進展[3-4] 0

百令膠囊以發酵的冬蟲夏草菌粉（Cs-C-Q80）為主要成分，具有止血化瘀、保肺平喘、益腎壯陽、通暢血脈經絡等功效，是臨床上治療腎病的常用中成藥[5-6]?，F代藥理研究發現百令膠囊通過激活腎小管上皮細胞再生通路，改善腎小管微循環，降低尿蛋白水平，抑制腎功能損傷[7。然而現有的研究多聚焦于達格列凈或者百令膠囊單獨使用的臨床效果，針對這兩種藥物聯合治療DKD的臨床研究比較少，因此這兩種藥物聯合應用的療效及安全性尚有待進一步評估。本研究旨在對達格列凈聯合百令膠囊治療DKD患者12個月時的效果以及安全性進行評價，為提高DKD患者的臨床療效提供依據?，F將結果報告如下。

1資料與方法

1.1 研究資料

選取2019年1月—2023年12月期間于大學附屬醫院腎病科和內分泌科住院的DKD患者1162例。納入標準： ① 符合DKD診斷標準[8-9]者；② 被確診為2型糖尿病，年齡為 18～65 歲者； ③ 腎功能的分期為慢性腎臟?。–KD） 2～4 期者； ④ 臨床資料完整者； ⑤ 糖化血紅蛋白 （HbAlc）?7.0% （53mmol/mol） 者； ⑥ 接受規范血糖、血壓及血脂治療者。排除標準： ① 被確診為1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病者； ② 伴有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等急性代謝并發癥者； ③ 伴有惡性腫瘤、嚴重感染或精神類疾病者； ④ 妊娠或哺乳期婦女； ⑤ 有達格列凈或百令膠囊服用禁忌證或藥物過敏史者。根據DKD患者治療方法不同分為對照組和聯合組，對照組在常規治療[包括飲食調控、運動指導、口服降糖藥和（或）胰島素治療]的同時，每天給予達格列凈10mg ，聯合組在對照組治療的基礎上，再給予百令膠囊（每天3次，每次 1.5g 。兩組患者的治療時間均為12個月。

1.2傾向評分匹配（PSM）法均衡兩組間協變量

收集所有研究對象治療前的一般臨床資料，包括年齡、性別、病程、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血糖[空腹血糖（FPG）水平、餐后 血糖（2hPG）水平、HbA1c水平」、腎功能[肌酐（Scr）水平、尿素氮（BUN）水平、 24h 尿蛋白含量（24hUpro）、尿蛋白排泄率（UAER）]、是否伴發糖尿病視網膜病變（DR）、治療過程中是否使用胰島素、肝功能指標［谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）]、血脂［膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）]水平、血常規指標水平［白細胞（WBC）計數、紅細胞（RBC）計數、血紅蛋白（Hb）水平、粒細胞分類（GRA）、淋巴細胞分類（LYM）、血小板（PLT）計數]，對兩組間患者上述指標進行比較，顯示患者的性別、病程、DBP、BUN、HDL、LYM指標有顯著差異，故采用PSM法均衡兩組間協變量。具體方法為：將收集到的所有指標作為協變量，納入logistic回歸模型計算傾向評分（PS），采用最近鄰匹配算法，卡鉗值為0.2，對照組和聯合組按照 1：1 進行配對。

1.3 觀察指標

收集兩組患者治療12個月時血糖、腎功能指標，并計算治療前后的差值。依據中國2型糖尿病防治指南[10標準評估兩組患者治療后的臨床療效，顯效：血糖恢復到正常水平且下肢水腫等癥狀顯著改善，或24hUpro下降幅度 ? 治療前的 50% ，或UAER下降幅度≥治療前 70% ，或 Scr 下降幅度≥治療前的 30% ；有效：血糖基本恢復正常而且癥狀有所減輕，或者24hUpro下降至治療前的 20%～ 49% ，或UAER降低至治療前的 30%～70% ，或者Scr降低至治療前的 10%～30% ；無效：上述均未達到顯效或者有效時的指標，或者病情加重。收集兩組患者治療12個月時的血常規、肝功能各項指標，以及不良反應（低糖血癥、泌尿生殖系統感染）的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS26.0軟件對所有數據進行統計分析。正態分布的計量資料以 x±s 表示，兩組間比較采用 t 檢驗;非正態分布的計量資料以 M（P₂₅ ，P₇₅ ）表示，兩組間比較采用非參數方法分析。計數資料以例（率）表示，兩組間的比較采用卡方檢驗或者Fisher確切概率的方法。臨床療效的比較采用等級資料的秩和檢驗。以 Plt;0.05 為差異具有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者的基本資料比較

在經PSM法均衡兩組間協變量后，兩組各有417例患者納入分析。PSM后對照組和聯合組患者DKD病程分別為116（38，182）、117（38，181）月，兩組患者的所有基本資料指標比較差異均無顯著性L ?Pgt;0.05） 。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血糖、腎功能指標比較

治療前，兩組患者的血糖（FPG、2hPG、HbA1c）和腎功能 （Scr，BUN，24hUpro 、UAER）指標比較，差異均無顯著性 （Pgt;0.05） ；治療后聯合組患者血糖各指標水平低于治療前，且治療前后的差值顯著高于對照組 （t=41.91～59.57，Plt;0.05） ；治療后聯合組患者腎功能各項指標的水平顯著低于治療前，并且治療前后差值也顯著高于對照組 （t=12.51～ 154.90，Plt;0.05） 。見表2。

2.3 兩組患者的臨床療效比較

治療12個月時，聯合組患者的臨床療效顯著高于對照組，差異具有統計學意義（ Z=2.919 ， Plt; 0.05）。見表3。

2.4兩組患者的安全性及不良反應發生情況比較

兩組患者治療期間均未發生涉及腎臟、心血管、代謝及全身性并發癥等的嚴重不良反應。治療期間聯合組和對照組發生低血糖者分別為13、12例，發生泌尿生殖系統感染者分別為6、5例，兩組比較差異無顯著性（ （Pgt;0.05） 。兩組患者的肝功能與血常規各項指標均在正常范圍內。

表2兩組患者治療前后血糖、腎功能指標比較

3討論

DKD作為糖尿病主要微血管并發癥之一，其典型病理改變包括腎小球基底膜增厚及系膜基質擴張。中醫將DKD歸屬于“消渴病腎病”，屬于“虛勞”“水腫\"等范疇，具有“陰津虧虛為本，燥熱偏勝為標”的本虛標實病機特點，與腎脾兩臟功能失調密切相關[11-12]。隨著中藥現代化研究的不斷深人，憑借中醫“辯證論治”的理論以及中藥多組分、多靶點的治療優勢，中西醫聯合應用治療慢性疾病成為目前研究的熱點。

本研究最初納人了1162例DKD患者，經對兩組患者的基本資料進行比較，顯示性別、病程、DBP、BUN、HDL、LYM存在顯著差異，為了降低研究對象選擇的偏倚性，減少混雜因素對于研究結果的干擾[13]。本研究使用PSM法對兩組間原有差異的指標進行校正，使兩組間所有基本資料指標比較差異均無顯著性，使結果更具科學性和可靠性。

本研究結果顯示，治療12個月后，聯合組患者的FPG、2hPG、HbA1c下降幅度均顯著高于對照組，提示達格列凈與百令膠囊聯合使用，發揮了協同降低血糖作用。達格列凈是目前臨床使用比較廣泛的SGLT2抑制劑，目前研究顯示，其降低血糖的機制并不依賴胰島 β 細胞的功能，而主要通過抑制腎小管對葡萄糖重吸收。百令膠囊的主要成分冬蟲夏草，其性平、味甘，歸肺、腎經，具有補肺益腎的功效，其含有蟲草多糖、蟲草素、蟲草酸等多種活性成分?，F代研究表明，冬蟲夏草可通過調節糖代謝、改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞功能等多種途徑發揮輔助降糖作用，對糖尿病及其并發癥具有潛在治療價值[14]。研究證實冬蟲夏草的活性成分蟲草多糖通過抑制肝臟和脂肪組織細胞中TLR4/MyD88/NF-κB 通路，恢復胰島素信號傳導，從而改善葡萄糖代謝紊亂并減輕胰島素抵抗[15]。此外，蟲草提取物可進一步抑制免疫細胞中TLR4/NF- κB 通路以減少TNF- α 、IL-6等炎癥因子釋放[16]，而慢性炎癥已被證實是DKD患者糖代謝異常的重要驅動因素。這種“西醫靶點精準調控 + 中醫整體代謝調節”的模式，突破了傳統單藥治療的局限性，與中醫“滋陰清熱、脾腎同治\"的理論高度契合，為中西醫結合治療DKD提供了新的方法。

同時本研究結果還顯示，治療12個月后，聯合組患者的Scr、BUN、24hUpro及UAER的改善幅度均顯著高于對照組，說明達格列凈與百令膠囊聯合使用可協同增強對腎臟的保護作用?，F代藥理研究表明，達格列凈具有不依賴于血糖控制的腎臟保護作用[17]，其作用機制主要包括： ① 改善腎小球高濾過[18]，糾正缺氧等代謝異常； ② 抗炎與增強免疫調節作用[19]，抑制血液中NF- ?κB 、NLRP3炎癥小體的活化； ③ 抑制腎近端腎小管的上皮細胞中YAP/TAZ激活等途徑來延緩腎小管間質纖維化及其程度[20]； ④ 減少腎臟組織細胞中 HIF-1α/HO-1 介導的鐵死亡，抗氧化應激[21]； ⑤ 通過腸-腎軸調節減少腎臟微環境中的毒素產生[22]。研究表明冬蟲夏草可顯著降低小鼠腎小管上皮細胞的IL-6釋放水平，并有效阻斷成纖維細胞中IL-6介導的跨膜信號傳導途徑，緩解腎間質纖維化的程度[23]。蟲草多糖通過抑制免疫細胞中TLR4/NF- κB 通路降低血中炎癥因子水平，從而減輕這些炎癥因子對于腎臟的刺激作用[16]。在DKD動物模型當中，冬蟲夏草可能通過靶向腎臟局部的腎小球以及腎間質細胞，抑制其P2X7R/NLRP3炎性小體的過度表達，同時激活PPARα 通路，最終減輕腎小球硬化以及腎間質損傷[24]。此外百令膠囊所含有的多種氨基酸組分還具有糾正代謝紊亂、減少蛋白尿排泄的作用。因而百令膠囊與達格列凈聯合應用，對腎臟保護的作用形成了“代謝調控-細胞保護”的協同作用模式。該模式也與中醫“溫腎健脾、水土調和\"的整體觀理念一致，達到了“標本兼治”效果，抑制和延緩了患者DKD的進展。

本研究結果顯示，兩組患者的肝功能與血常規各項指標均在正常范圍內，均無嚴重不良反應事件發生，兩組患者低糖血癥和泌尿生殖系統感染發生比例也無顯著差異，說明達格列凈與百令膠囊均具有較高的安全性，兩者聯合使用也未增加患者額外的副作用。

綜上所述，達格列凈聯合百令膠囊治療DKD發揮了顯著的協同作用，臨床療效顯著優于達格列凈單藥治療。達格列凈聯合百令膠囊可顯著降低DKD患者血糖水平，降低血液中Scr、BUN水平和尿液中24hUpro、UAER，改善腎功能；安全性良好，患者的肝功、血常規各項指標均在正常范圍內，也未增加低糖血癥、尿路感染等不良反應的發生。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量有限，治療周期短，后續需開展多中心、大樣本的前瞻性研究，以進一步驗證上述結論。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL29568）。所有試驗過程均遵照《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：隋營營、韓志武參與了研究設計；隋營營、孫加琳、周泉、韓亞斐參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯耿波）