運動干預鐵死亡進程改善非酒精性脂肪肝的機制研究

【中圖分類號】G804 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-2813（2025）21-0005-04

Research on Mechanism of Exercise Intervention in Iron Death - Process to Improve Non-AlcoholicFatty Liver Disease

ZHANG Xinyu

InnerMongoliaNormal UniversityInstituteofPhysicalEducation，Hohhot，InnerongoliaAutonomousRegion， China

[Abstract]Physical exercise is regarded asan efectivenon-pharmaceutical means tocombat metabolicdiseases.Inrecent years，aerobic exercisehas shown remarkable results in the treatment of non-alcoholic fatt liver disease，which can significantly reverse thedegenerationoflivercelsinfatyliverand alleviate thecondition.Iron dependent programmed cell death isanovelformofcelldeath thatis dependentoniron.Researcheshaveshown thatintheliverof patients withnon-alcoholicfattyliverdiseasetheexpressionofGPX4proteinisdecreasedandirondeathisexacerbated.Exercise can inhibit iron death and improve non-alcoholic faty liver disease by down-regulating lipid peroxidation，upregulating the System Xc^-. -GSH-GPX4 pathway and regulating iron metabolism.

[Keywords] Exercise; Iron death;NAFLD;GPX4

肝臟是鐵穩態的關鍵場所，也是機體主要的代謝器官。同時，肝臟通過合成調節激素來調控血液中鐵的穩態，因此，肝臟被視為鐵穩態的中央調節器[1]。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fattyliverdisease，NAFLD）是以除酒精和其他明確致病因素（如乙型病毒性肝炎）所致肝病之外的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。據統計，全球約 30% 的人口患有NAFLD[2]，且患病率仍在持續快速上升。研究表明，在高脂飲食誘導的NAFLD小鼠模型中，肝細胞鐵死亡程度加重[3]

運動作為一種有效的非藥物治療手段，在治療NAFLD方面成效顯著，但其內在分子機制尚不完全明確。近年來的研究表明，運動可通過抑制NAFLD患者肝臟中的鐵死亡來延緩病程。

1鐵死亡相關概述

1.1 鐵死亡概念及特征

鐵死亡于2012年首次由DIXONSJ等人4提出，是一種新型的鐵依賴性程序性細胞死亡方式，其主要特征為鐵驅動的脂質過氧化。鐵死亡的形態學特征包括：細胞質膜被破壞，細胞質和細胞器腫脹；線粒體收縮，線粒體嵴減少或消失，線粒體外膜被破壞且膜密度增加等。其生化特征涵蓋鐵積累、脂質活性氧生成增加、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）耗竭、谷胱甘肽過氧化物酶4（GlutathionePeroxidase4，GPX4）失活、脂質過氧化程度升高等。鐵死亡的發生取決于體內活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）和抗氧化系統失衡，直接標志物是脂質過氧化物堆積。

1.2 鐵死亡的分子機制

1.2.1 鐵代謝紊亂

膳食攝入的鐵主要在十二指腸和空腸近端被吸收。十二指腸上皮細胞色素b還原酶1將 Fe³⁺ 轉化為Fe²⁺ ，隨后由二價金屬離子轉運蛋白1運輸 Fe²⁺ ，使其轉移至腸上皮細胞中用于儲存。當機體缺鐵時，鐵泵蛋白運輸 Fe²⁺ ，銅依賴性鐵氧化酶和銅藍蛋白將 Fe²⁺ 氧化成 Fe³⁺ 后，將鐵輸送入血液循環。轉鐵蛋白是血漿中Fe³⁺ 的載體，負責將鐵離子運載至目標細胞。轉鐵蛋白受體1可識別與轉鐵蛋白結合的鐵，啟動內吞作用，從而實現細胞攝入鐵[5]。釋放后的 Fe³⁺ 被前列腺六跨膜上皮抗原1還原為 Fe²⁺ ，二價金屬離子轉運蛋白1將亞鐵轉運到細胞質，隨后亞鐵被存放在不穩定鐵池（Labileironpool，LIP）中。LIP中的鐵絕大多數進入線粒體并摻入血紅素或鐵硫簇中被利用，主要協助電子傳遞鏈產生能量；小部分鐵在鐵伴侶PCBP1和PCBP2的作用下轉運到鐵蛋白，鐵蛋白中的鐵可通過鐵泵蛋白輸出胞外。

1.2.2 脂質過氧化物堆積

磷脂過氧化主要有酶促和非酶促兩種途徑，兩種途徑均歷經起始、傳播和終止3個階段的鏈式反應。起始步驟可以是任何從非自由基分子產生自由基化合物的過程；傳播階段是指被剝奪電子的新過氧化物繼續剝奪其他含有共軛雙鍵的多不飽和脂肪酸的電子，形成自由基鏈式反應；終止階段是指傳播過程中被抗氧化劑緩沖，從而不產生新的自由基的過程。酶促途徑是通過脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）直接將底物脂質氧化；非酶促反應是指芬頓反應過程中產生的羥基自由基通過搶奪多不飽和脂肪酸雙鍵上的氫來奪取電子，實現脂質過氧化[]。鐵死亡發生過程中需要多種酶將游離的多不飽和脂肪酸與磷脂結合。這一過程需要酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（long-chain acyl-CoAsynthetase4，ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）在促進脂質過氧化過程中發揮作用。ACSL4負責將游離的多不飽和脂肪酸，特別是花生四烯酸和腎上腺酸酰基化[8]，繼而在LPCAT3的作用下酯化為磷脂[9]，最終在LOX的作用下實現脂質過氧化。

1.2.3 抗氧化物耗竭

System Xe^- -GSH-GPX4軸是機體最重要的抗氧化系統。其中，SystemXc-是胱氨酸和谷氨酸的鈉非依賴性逆向轉運蛋白，能以1：1的比例攝取細胞外胱氨酸并釋放細胞內的谷氨酸，是氨基酸抗氧化系統的重要組成部分。

Xc-系統包括輕鏈溶質載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11Gene，SLC7A11）和重鏈溶質載體家族3成員2（solutecarrierfamily3member2Gene，SLC3A2）[10]。SLC7A11是該系統的功能蛋白，主要負責完成蛋白轉運過程；SLC3A2作為SLC7A11的伴侶蛋白，主要用于維持SLC7A11的功能。

GPX4是一種硒蛋白，能夠將有毒的磷脂氫過氧化物還原，從而避免因脂質過氧化物堆積引發鐵依賴性細胞死亡。GPX4的活性依賴于GSH，GSH耗竭會導致GPX4功能喪失。因此，GSH是GPX4發揮作用的主要輔助因子，而GPX4被視為鐵死亡的主要調節因子。若該系統合成出現障礙，會導致脂質過氧化物過度堆積，進而引發鐵死亡。

2運動通過抑制鐵死亡改善非酒精性脂肪肝

NAFLD的致病因素涵蓋胰島素抵抗、肥胖、代謝綜合征、氧化應激和炎癥等[]。NAFLD這一復雜的發病機制可由1998年提出的“二次打擊\"理論解釋[12]：不良生活習慣致使肝臟中脂質積累，此為第一次打擊；脂質紊亂引發的一系列因子活化，最終導致氧化應激、胰島素抵抗和炎癥，此為第二次打擊。鐵死亡與氧化應激、脂質過氧化和鐵代謝密切相關。最新研究表明，鐵過載在NAFLD中也起著重要作用，鐵過載引發的鐵死亡也被視為NAFLD的標志之一[13]。運動對NAFLD的改善作用可通過改變膜脂結構降低鐵死亡的易感性、提高機體抗氧化水平以及調節鐵代謝來實現。

2.1運動可通過抑制脂質過氧化來改善NAFLD中的鐵死亡

脂質是導致胰島素抵抗的重要原因之一，其過度積累又與多種代謝疾病相關，如肥胖、非酒精性脂肪肝病和2型糖尿病等。為探究NAFLD脂質類型的變化，SZTOLSZTENERK等人[14]在高脂飲食誘導的模型中發現，高脂飲食促進了脂質組分中花生四烯酸含量的增加，尤其是磷脂中花生四烯酸水平的增加。同樣，通過膽堿缺乏，補充乙硫氨酸的飲食模型誘導的脂肪性肝炎小鼠肝臟中也發現含氧磷脂酰乙醇胺含量增高，而施加抗氧化物可減少含氧磷脂酰乙醇胺的含量。在NAFLD患者中同樣發現運動對脂質成分變化產生影響，有氧運動結合地中海飲食可顯著降低NAFLD患者花生四烯酸的含量，且在進行3個月的有氧運動后，花生四烯酸的含量開始顯著下降；有氧運動結合地中海飲食可在45天后就出現花生四烯酸含量下降[15]。

多不飽和脂肪酸通常包括Omega-3和Omega-6，α- 亞油酸和二十二碳六烯酸屬于Omega-3家族，亞麻酸和花生四烯酸屬于Omega-6家族。研究發現，Omega-6過量會使機體出現炎癥反應，加速NAFLD的進程[16]，而Omega-3會發揮抗氧化作用，抑制Omega-6帶來的負面作用。含花生四烯酸和腎上腺酸的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺均是鐵死亡易感脂質，是脂質過氧化的主要靶標，運動可以重塑膜磷脂中脂質種類的占比，從而降低鐵死亡的易感性。

2.2 運動改善鐵死亡的路徑

耐力運動過程中產生的ROS可刺激內源性抗氧化酶的生成。即運動緩解氧化應激并非通過減少ROS生成實現，而是通過提高抗氧化水平來維持氧化平衡。

System Xc^- -GSH-GPX4軸是機體對抗鐵死亡的最重要的抗氧化系統。張寶文等[17]對糖尿病非酒精性脂肪肝小鼠進行8周的有氧訓練，結果顯示運動可逆轉肝細胞變性和脂肪堆積。糖尿病非酒精性脂肪肝小鼠模型的肝臟中GSH含量下降，而運動可恢復GSH的含量；同時，鐵死亡相關蛋白SLC7A11和GPX4蛋白的表達在運動組中也呈升高趨勢。

對西方飲食干預的小鼠，其肝臟出現明顯脂滴。在12周的耐力運動干預后，肝臟中的脂滴明顯減少，肝臟中抗氧化酶GPX和SOD活性顯著升高，但GPXmRNA的表達未見顯著差異；運動干預后肝臟中GSH的含量也明顯升高，丙二醛含量下降[18]。呂鎮慶[19]對非酒精性脂肪肝大鼠進行游泳運動，結果顯示運動組大鼠肝臟GSH含量顯著升高，丙二醛含量顯著降低。

2.3運動通過調節鐵代謝抑制NAFLD中的鐵死亡

當細胞鐵攝入增多時，會導致鐵蛋白結合鐵飽和，多余的鐵以 Fe²⁺ 形式儲存在不穩定鐵池中。這些 Fe²⁺ 具有生物毒性，會通過芬頓反應參與脂質過氧化的非酶促過程，促進鐵死亡。

劉玉倩等[20]對自然衰老小鼠進行16周的有氧耐力運動，發現肝非結合鐵含量顯著降低，肝脂質過氧化程度和抗氧化程度均顯著降低，肝損傷減輕。這說明運動可以減少肝臟中的游離鐵堆積。

高糖高脂喂養的SD大鼠，其肝臟出現脂滴變大、核細胞偏移的病理現象，加重了鐵過載和氧化應激。

經過5周的有氧運動，肝臟結構脂肪性病變減輕，炎癥減少，胰島素抵抗得到緩解，肝臟鐵含量明顯減少，轉鐵蛋白飽和度下降，血清鐵蛋白升高。這表明運動可顯著緩解高脂飲食引起的鐵過載[21]。

鐵調素（Hepcidin，Hepc）是由Hamp基因編碼、肝臟合成和分泌的主要調節血漿鐵含量的激素。Hepc調節鐵穩態是通過與鐵泵蛋白結合使FPN內化降解，導致十二指腸吸收鐵減少，因此鐵調素對FPN起負調節作用。鐵調素缺乏會使血清鐵增多，NBTI被肝臟吸收，導致肝臟實質鐵過載[22]。

有研究對肥胖人群進行了12周的訓練，結果顯示運動會下調患者血清鐵調素的含量[23]。在進行5個月的有氧運動干預后，老年小鼠肝臟 Hamp 基因的表達同樣下調[24]。但在另一篇報道中，健康小鼠經運動干預后肝臟Hamp基因的表達出現上調[25]。可見，運動對模型鼠和健康鼠肝臟Hamp基因表達結果有所不同，其內在機制仍需進一步研究探明。

3結語

有學者呼呼將非酒精性脂肪肝（NAFLD）改名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease，MAFLD）。代謝性脂肪肝病這一定義將肝病與代謝相關聯，其囊括范圍更加廣泛且具有包容性。

到2023年，多方協會在MAFLD的基礎上將“fatty”改為“steatotic”，即“metabolic dysfunction-associatedsteatoticliverdisease，MASLD”。這一更改更多地涵蓋了非肥胖人群的脂肪肝病患者。

由于非酒精性脂肪肝病的復雜性，截至目前，其內在分子機制尚未完全探明。大量實驗表明，NAFLD與多種代謝通路相關。近年研究證明，鐵過載以及鐵死亡也是NAFLD的標志之一。鐵死亡是一種與鐵代謝和脂代謝密切相關的細胞死亡方式。相信這一命名的更新，能使人們對鐵死亡與肝病之間的研究取得新的突破。

截至目前，NAFLD尚無特異性的藥物治療方式，身體運動仍然是治療NAFLD的有效手段。運動對細胞而言是一種生理刺激，機體可針對這種刺激做出相應應答。長期規律的運動如何激活下游通路以調節脂質代謝的內在機制仍存在大量空白，運動如何通過鐵死亡途徑緩解肝病也仍需進一步探究。

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