重視對(duì)急性重癥自身免疫性肝炎的診治

Abstract：Atpresent，tediagnosticiteriaforcutesevereautoimmunehepatitis（AS-AH）includeacuteonset，consistencywiththe diagnosticcriteutoueepatitis，rseeofjndcenditeatioaoaliedt.5attgis， withoutevidenceofhepaticencephalopathyorpreviouslivediseaseAsasecialsubtypeof，AS-Hischaracterzedbyacuteoset andrapiddiseaseprgresionndtusarlydiagosisisofvitalimportane.Glucoorticoidthapysouldbgivenasarlyspoble afterdiagosistprentteprgesitoutelierfureadducethsofvertasplantatioaageetoftitsis chalenging，sincepatientsofenlacktypicalcliicalfaturesandistologicalmanifestatiosofAattheofdiagosis，darly assessmentofglucocorticoidresponseandareatmentregimenwithproperdosesareimportantforimprovingtheprognosisofpatints.

KeyWords：Hepatitis，Autoimmune；Glucocorticoids；Liver Transplantation

自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)針對(duì)肝細(xì)胞的慢性炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、循環(huán)中存在自身抗體以及高免疫球蛋白G（IgG）和/或γ-球蛋白血癥等為特征[1-2]。AIH的全球發(fā)病率約為 1～2/10 萬(wàn)，女性患病率顯著高于男性（男女比約1：4），且可發(fā)生于任何年齡段，青少年和中年為高發(fā)人群[3-4]。約有 25%～75% 的AIH以急性肝損傷起病，當(dāng)患者起病時(shí)間 lt;30d ，且診斷時(shí)有黃疸，INR?1.5 ，尚未出現(xiàn)肝性腦病時(shí)，則診斷為急性重癥自身免疫性肝炎（acute severe autoimmune hepatitis，AS-AIH）[5]。

管理AS-AIH患者極具挑戰(zhàn)性，其病情進(jìn)展迅速，28d內(nèi)發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 40%～60%^[6-7] 。典型AIH患者所具備的特征，如自身抗體陽(yáng)性、血清 IgG 水平升高可在高達(dá) 40% 的AS-AIH患者中無(wú)法檢出，且這類患者的組織學(xué)表現(xiàn)也可能表現(xiàn)不典型，甚至糖皮質(zhì)激素治療的效果也不能充分有效[8]

1AS-AIH的早期識(shí)別與診斷

1.1AS-AIH的自然史和臨床特征目前尚缺乏大型的AS-AIH隊(duì)列研究資料，由于該亞型的診斷難度較大以及病情有快速進(jìn)展至急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，故早期識(shí)別極其重要。最新報(bào)道顯示，AIH急性起病的類型在所有AIH中占比為 21.7%～43%^[9] ，而根據(jù)既往急性肝衰竭的相關(guān)報(bào)道，AIH所致比例為 8.4%～25.3% ，且有學(xué)者提出，由于病情進(jìn)展迅速以及重癥亞型的病因診斷難度大，這一比例可能被嚴(yán)重低估。目前對(duì)急性重癥AIH的發(fā)病時(shí)間窗尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。早先Czaja等[10]和Yeoman等[1]將AS-AIH定義為急性起病（ ?26 周）且診斷時(shí) INR?1.5 ，同時(shí)組織學(xué)無(wú)肝硬化證據(jù)。2019年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)AIH診療指南，將急性AIH的發(fā)病時(shí)間窗明確為起病30天內(nèi)7，但在2025年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)AIH指南，將AS-AIH的“急性\"定義為：起病病程lt;26周，否認(rèn)慢性肝病或既往AIH用藥史[12]

目前對(duì)AS-AIH的總膽紅素水平尚有爭(zhēng)議。2021年，一項(xiàng)法國(guó)多中心AS-AIH隊(duì)列報(bào)道，128例患者中位發(fā)病年齡為52歲， 72% 為女性患者，入組中位INR、總膽紅素水平和肌酐數(shù)值分別為 1.8?259μmol/L 和 62μmol/L ，中位MELD分值為25分。 17% 患者入組時(shí)存在腹水，103例接受肝穿刺檢查的患者中 21% 存在肝硬化，中位 IgG 值為

21g/L 根據(jù)IAIHG簡(jiǎn)化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)， 45% 的患者符合確診AIH標(biāo)準(zhǔn)， 55% 患者符合疑診AIH標(biāo)準(zhǔn)[13-14]。另一項(xiàng)西班牙的多中心回顧性研究，納人242例AS-AIH患者，平均年齡49.6歲， 74.4% 為女性。其中 82.2% 的患者自身抗體陽(yáng)性，包括抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（ASMA）或抗肝腎微粒體抗體1型（抗LKM-1）； 64.5% 的患者入組時(shí)存在血清IgG水平升高[15]。在筆者團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表的一項(xiàng)237例急性發(fā)作AIH的回顧性隊(duì)列研究中[16]，AS-AIH患者的中位發(fā)病年齡51歲，入組時(shí)中位 IgG 值 20.4g/L ，總膽紅素186μmol/L ，中位MELD評(píng)分16分（表1）。

據(jù)報(bào)道， 50%～60% 的AS-AIH將進(jìn)展至急性肝衰竭[5]。此外，有學(xué)者認(rèn)為，AIH可能是不明原因急性肝衰竭的重要病因，而缺乏病理學(xué)證據(jù)的現(xiàn)實(shí)情況，可能使自身免疫相關(guān)急性肝衰竭的病例比例被低估。早期識(shí)別此類患者至關(guān)重要，因?yàn)榧皶r(shí)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療可能逆轉(zhuǎn)肝損傷進(jìn)程，從而避免肝移植需求。

自身免疫性肝病抗體被認(rèn)為在疾病過(guò)程中可能發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，部分患者在啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素等免疫抑制治療后滴度消失，目前觀點(diǎn)認(rèn)為自身抗體滴度變化與疾病活動(dòng)度的相關(guān)性較弱，因此不作為常規(guī)治療反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)。在急性起病的AIH患者中，早期階段（發(fā)病2周內(nèi)）出現(xiàn)血清學(xué)陰性（即ANA/SMA陰性）的比例高達(dá)10%～40%^[11，18-19] 30%～40% 的重癥AIH患者中，ANA呈陰性或僅低滴度陽(yáng)性 （?1：40）^[19-20] 。此外， 25%～47% 的AIH患者（尤其是急性起病者） γ -球蛋白水平可處于正常范圍。因此，自身抗體陰性并不能排除AS-AIH診斷，建議對(duì)自身抗體初篩陰性的患者完善包括抗SLA/LP抗體在內(nèi)的自身抗體譜，必要時(shí)在起病數(shù)月后復(fù)查患者的血清抗體譜情況。此外，自身抗體譜也可能存在假陽(yáng)性，在非酒精性脂肪性肝炎的患者中約有 20%～30% 存在ANA陽(yáng)性，ANA、ASMA和抗LKM也可見(jiàn)于丙型肝炎患者[21]。

表1AS-AIH的代表性隊(duì)列

Table1 Representative cohort of AS-AIH

經(jīng)典AIH的典型組織學(xué)標(biāo)志（如界面性肝炎、漿細(xì)胞浸潤(rùn)）在AS-AIH中可能缺如或不顯著，AS-AIH病理特征可能以中央小葉區(qū)域的“急性侵襲性模式”，包括小葉中心出血性壞死、大塊肝壞死、中央靜脈周圍炎[5]。盡管AS-AIH（伴或不伴急性肝衰竭）缺乏特異性組織學(xué)標(biāo)志，但以下特征組合可高度提示診斷：彌漫性小葉性肝炎、清道夫巨噬細(xì)胞存在、鵝卵石樣/再生肝細(xì)胞、中央靜脈周圍炎以及經(jīng)典AIH特征的共存[22]。單一特征（如中央靜脈周圍炎）缺乏特異性，但若同時(shí)存在 ?3 項(xiàng)上述特征（如小葉性肝炎 + 再生肝細(xì)胞 + 漿細(xì)胞浸潤(rùn)），可提高AS-AIH診斷的敏感性和特異性。免疫組化檢測(cè)HLA-DR（人類白細(xì)胞抗原-DR）在肝細(xì)胞膜上的異常表達(dá)（反映免疫激活狀態(tài)），可增強(qiáng)AS-AIH與病毒性肝炎的鑒別能力。

1.2AS-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前國(guó)際廣泛使用的國(guó)際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）診斷標(biāo)準(zhǔn)在AS-AIH中的適用性尚未得到驗(yàn)證。Fujiwara等23研究顯示，在急性起病AIH患者中，1999年的修訂版IAIHG標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性顯著優(yōu)于簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)。Yeoman等[24]對(duì)70例非對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALF患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，僅 24% 患者符合簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)的“確診/可能AIH”，而修訂版標(biāo)準(zhǔn)下這一比例升至 40% 。IAIHG標(biāo)準(zhǔn)對(duì)“慢性病程\"的隱含要求（如IgG水平持續(xù)升高、界面性肝炎）與AS-AIH的急性暴發(fā)性特征相矛盾，凸顯現(xiàn)有評(píng)分系統(tǒng)的局限性，部分學(xué)者主張?jiān)贏S-AIH中完全棄用IAIHG標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)前亟需開(kāi)發(fā)針對(duì)急性表型的專用診斷體系。

Balitzer等[25]提出基于組織學(xué)的診斷模型，關(guān)鍵點(diǎn)包括炎癥活動(dòng)度分層評(píng)估、漿細(xì)胞定量分析、銅染色與CK7染色評(píng)估，該模型使 17% 原被簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)判定為“非AIH\"的患者升級(jí)為“可能/確診AIH”，且與糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)高度一致（應(yīng)答率 89% 相比于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn) 73% ）。

2AS-AIH的治療與預(yù)后

目前國(guó)際指南（如美國(guó)肝病學(xué)會(huì)或歐洲肝病學(xué)會(huì)）推薦將糖皮質(zhì)激素（如潑尼松龍）作為AS-AIH的一線治療。有關(guān)激素的起始用量，2019年美國(guó)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的AIH診療指南建議，成人患者以 0.5～1mg/kg 潑尼松龍起始對(duì) 20%～100% AS-AIH有效，且不增加感染風(fēng)險(xiǎn)[]。而在2025年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的AIH診治指南中[I2，建議INRlt;2.5 的AS-AIH患者，在排除感染或敗血癥時(shí)，可給予潑尼松龍 40mg/d 單藥治療，但在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，因?qū)⒔?35% 的患者激素應(yīng)答欠佳，仍需早期接受肝移植治療。但對(duì)于MELD評(píng)分 gt;40 分且合并肝性腦病的急性肝衰竭患者，目前觀點(diǎn)認(rèn)為激素并不提高整體預(yù)后[26]來(lái)自西班牙的Tellez等[15]研究顯示，接受糖皮質(zhì)激素治療的AS-AIH患者組90d無(wú)肝移植生存率顯著優(yōu)于未接受激素治療組，此外，入組時(shí)診斷AIH相關(guān)急性肝衰竭的患者中， 30.4% 的患者經(jīng)激素治療后肝性腦病好轉(zhuǎn)。高M(jìn)ELD評(píng)分合并肝性腦病的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳[27]。筆者團(tuán)隊(duì)報(bào)道的AS-AIH患者隊(duì)列， 92.7% 的患者接受糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)誘導(dǎo)階段的激素減量速度將患者隊(duì)列分為兩組，其中，緩慢減量組（在3周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)將潑尼松龍劑量減至 lt;20mg/d， ，相較于快速減量組（在3周內(nèi)將潑尼松龍劑量減至 lt;20mg/d ），患者在維持緩解和減少?gòu)?fù)發(fā)、無(wú)不良事件生存率等表現(xiàn)顯著更優(yōu)[16]。因此，優(yōu)化激素減量方案可顯著改善患者治療效果，同時(shí)安全性良好，是AS-AIH患者管理的關(guān)鍵策略。

對(duì)于肝組織學(xué)證實(shí)橋接樣壞死或亞大塊壞死、重度界面性肝炎等肝內(nèi)炎癥程度較重的患者，目前并不推薦在AS-AIH患者治療的初始階段聯(lián)用硫唑嘌呤，因?yàn)榇藭r(shí)患者對(duì)該藥的代謝能力降低、容易導(dǎo)致劑量累積且存在加重膽汁淤積的風(fēng)險(xiǎn)。嗎替麥卡酚酯和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑已在若干小樣本臨床研究中被報(bào)道。因此，筆者推薦對(duì)于提示肝內(nèi)炎癥程度較重的AS-AIH患者，可在激素啟動(dòng)、出凝血好轉(zhuǎn)后，酌情加用免疫抑制劑，以逐漸減少激素的用量及降低激素相關(guān)嚴(yán)重副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于AS-AIH患者，預(yù)測(cè)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答反應(yīng)對(duì)于決定肝移植的時(shí)機(jī)至關(guān)重要。管理AS-AIH的關(guān)鍵是迅速放棄無(wú)效治療（在1～2周內(nèi)取決于臨床狀況和治療反應(yīng)）[28]，并立即考慮肝移植治療。AS-AIH在應(yīng)用激素3d可應(yīng)用SURFASA積分進(jìn)行早期識(shí)別[13]SURFASA積分 ?=-6.80+1.92×（D0-INR）+1.94×（ΔD3-INR）+ 1.64× Δ D3-bilirubin），其界值為 lt;-0.9 ，當(dāng)SURFASA評(píng)分 ?lt; -0.9 ，患者對(duì)藥物治療有反應(yīng)的概率 ：gt;75% ;當(dāng)SURFASA評(píng)分在 -0.9～1.75 時(shí)，治療對(duì)患者有效的情況不能做出明確的判斷；當(dāng)SURFASA評(píng)分 時(shí)，患者進(jìn)行肝移植或者死亡的概率在 85%～100% 。

3展望

AIH常常以急性肝炎形式起病，當(dāng)急性起病的AIH患者黃疸顯著且合并凝血障礙時(shí)，其病情進(jìn)展迅速，這一特殊亞型的AIH正在被越來(lái)越多的臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)。早期精準(zhǔn)識(shí)別AS-AIH患者并給予恰當(dāng)劑量激素方案干預(yù)可顯著改善預(yù)后。目前AIH指南推薦意見(jiàn)均基于回顧性觀察性研究，但由于病情快速進(jìn)展的概率和風(fēng)險(xiǎn)性，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證最佳治療方案[29]。

目前針對(duì)急性起病、重癥傾向的AIH仍缺乏病理學(xué)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，此外，針對(duì)AIH患者的遺傳易感位點(diǎn)可能為優(yōu)化預(yù)后模型和早期應(yīng)答評(píng)估工具提供新思路。而度過(guò)急性危險(xiǎn)窗口期后，針對(duì)AIH患者的肝內(nèi)炎癥和纖維化改善的維持治療和長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)[30]，包括合并脂肪性肝病的管理[31]，才能改善患者長(zhǎng)期預(yù)后[32-33]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素應(yīng)答反應(yīng)欠佳的AS-AIH患者，是內(nèi)科醫(yī)生面對(duì)的臨床困境，探索新型免疫調(diào)節(jié)藥物、開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)策略，以及多學(xué)科合作方式或是破局關(guān)鍵。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：連敏負(fù)責(zé)查閱資料及文章撰寫；唐茹琦、馬雄負(fù)責(zé)對(duì)文章內(nèi)容作批評(píng)性審閱，指導(dǎo)文章方向及最后定稿。

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