遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)病機(jī)制與臨床管理

Abstract：Pancreatogenicdiabetesisaspecialformofdiabetessecondarytopancreaticdiseases.Pancreatectomyisoneof the maincausesofpancreatogenicdiabetes，withthehighestincidencerateoservedafterdistalpancreatectomy.Duetothehigh misdiagnosisrateof pancreatogenicdiabetesandtheincreased iskof deathandreadmissioninpatients with pancreatogenic diabetescompared with thosewithtype2diabetes，earlyaccurateidentificationand diagnosisof pancreatogenicdiabetesareof greatimportanceforimprovingprognosis.Thisarticlesystematicallreviews theresearchadvances innew-onset diabetesafter distalpancreatectomyinersofepidemilogicalfeatures，riskfactors，pathopsilogicalmechanism，diagnosticiteriaad treatment strategies，in order to provide areferencefor clinical diagnosis，treatment，and scientific research.

Key Words：Pancreatectomy；Diabetes Mellitus；Risk Factors；Diagnosis；Therapeutics

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82360585）

糖尿病是由代謝紊亂、自身免疫反應(yīng)、遺傳因素、環(huán)境影響以及胰腺內(nèi)分泌功能障礙等多種因素共同作用，導(dǎo)致胰島素分泌不足或功能異常，從而引起持續(xù)性高血糖的一類(lèi)代謝性疾病[1]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測(cè)，截至2045年，全球20～79歲糖尿病患者總數(shù)將達(dá)7.832億[2]。在糖尿病分型中，胰源性糖尿病，即3c型糖尿?。╰ype3cdiabetesmellitus，T3cDM），與急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、囊性纖維化、血色病等疾病及胰腺切除術(shù)密切相關(guān)。研究表明，歐美國(guó)家約 8%～9% 的糖尿病患者為T(mén)3cDM，其中 2%～3% 繼發(fā)于胰腺切除術(shù)[3]。胰腺術(shù)后新發(fā)糖尿?。╪ew-onsetdiabetesmellitus，NODM）的發(fā)病率因手術(shù)方式而異。系統(tǒng)綜述和薈萃分析結(jié)果顯示，遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（distalpancreatectomy，DP）后 NODM發(fā)病率最高，其次是保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、胰腺中斷切除術(shù)及腫瘤剜除術(shù)[4]。這種差異可能與胰島細(xì)胞分布特征相關(guān)，胰腺體尾部胰島細(xì)胞密度約為頭部的2倍，可以解釋DP對(duì)血糖調(diào)控具有更顯著的影響[5]。DP是目前治療胰腺體、尾部良惡性病變的首選術(shù)式。隨著影像學(xué)技術(shù)進(jìn)步，多發(fā)于胰腺體、尾部的良性病變（如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤）檢出率顯著提高[6]，DP術(shù)后患者生存期獲得明顯提升，但DP術(shù)后NODM也日益受到關(guān)注。因此，術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別NODM高危人群并制定個(gè)體化防治策略至關(guān)重要。本文系統(tǒng)總結(jié)DP術(shù)后NODM的流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、病理生理機(jī)制及診療進(jìn)展，以提升對(duì)DP術(shù)后NODM的認(rèn)識(shí)，為臨床防治提供參考。

1DP術(shù)后NODM的發(fā)病率

目前，DP術(shù)后NODM的發(fā)病率尚無(wú)確切數(shù)據(jù)，綜合近年研究，其發(fā)生率在 5%sim50%^[7] ，這一差異可能與隨訪(fǎng)時(shí)間、個(gè)體差異、遺傳因素以及術(shù)后并發(fā)癥等多種因素相關(guān)。表1匯總了近5年相關(guān)研究中報(bào)道的N0DM發(fā)病率數(shù)據(jù)。

表1近5年相關(guān)報(bào)道中的DP術(shù)后NODM發(fā)病率Table1 IncidenceofNODMafterDPinarticlespublishedin thelast5years

2DP術(shù)后NODM的危險(xiǎn)因素

DP術(shù)后NODM的危險(xiǎn)因素在不同患者中表現(xiàn)出顯著差異，這種差異可能源于個(gè)體特征和手術(shù)因素的多樣性[10，14]。現(xiàn)有研究將危險(xiǎn)因素分為3類(lèi)：不可改變危險(xiǎn)因素、可改變危險(xiǎn)因素和手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素。

2.1不可改變危險(xiǎn)因素年齡是NODM重要的不可改變危險(xiǎn)因素之一。研究顯示，DP術(shù)后NODM患者的年齡顯著高于未發(fā)生NODM患者 （OR=1.03，Plt;0.001）^[9] 。在 ≥38 歲的患者中，術(shù)后6個(gè)月的NODM發(fā)生率為 13.0% ，1年時(shí)為 19.9% ，2年時(shí)為 24.6% ，3年時(shí)為 30.2% ，5年時(shí)為 35.9% ，10年時(shí)達(dá)到 44.8%（Plt;0.001）^[15] 。老年人群中NODM的發(fā)生率較高的原因可能與胰腺儲(chǔ)備減少導(dǎo)致胰腺功能減退，術(shù)后恢復(fù)較差等有關(guān)[9.16-17]。性別與NODM的關(guān)聯(lián)性尚存爭(zhēng)議，有報(bào)道顯示男性患者具有較高的NODM風(fēng)險(xiǎn) （OR=1.32，Plt;0.001）^[18] ，也有研究顯示女性患者更可能發(fā)展為 NODM（OR=5.19，Plt;0.003）^[19] 車(chē)

2.2可改變危險(xiǎn)因素術(shù)前的飲食習(xí)慣、吸煙和飲酒行為以及體質(zhì)量指數(shù)被認(rèn)為是NODM的可改變危險(xiǎn)因素[19-22]。肥胖作為糖尿病的明確危險(xiǎn)因素，其機(jī)制與糖耐量受損及胰島素抵抗密切相關(guān)[23]。術(shù)前體質(zhì)量指數(shù)較高的患者，在DP術(shù)后更易出現(xiàn)內(nèi)分泌功能損傷，提示肥胖患者術(shù)后發(fā)生NODM的風(fēng)險(xiǎn)更高。

2.3手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素目前公認(rèn)的手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素包括胰腺切除范圍、術(shù)中出血量、脾切除、術(shù)中低血壓及術(shù)后胰瘺等[15.24-26]。其中，胰腺切除體積與NODM發(fā)生率呈正相關(guān)，多數(shù)研究支持胰腺切除體積越大、NODM發(fā)病率越高的觀點(diǎn)。但最近一項(xiàng)研究指出，雖然DP術(shù)后殘余胰腺體積減少將導(dǎo)致胰島素分泌功能下降，但這種變化與糖耐量異常及NODM的發(fā)生并無(wú)直接因果關(guān)系[10]

3DP術(shù)后NODM的發(fā)病機(jī)制

DP術(shù)后NODM的病理生理機(jī)制尚未完全明確，但主要涉及胰島β細(xì)胞和 ∝ 細(xì)胞功能異常、胰島素分泌障礙及殘余胰腺功能損傷等方面（圖1）。

3.1胰島 β 細(xì)胞數(shù)量減少，胰島素分泌量下降胰島素由分布于全胰腺的 β 細(xì)胞分泌，通過(guò)抑制肝糖異生和糖原分解、促進(jìn)肝糖原合成，調(diào)節(jié)血糖水平[27]。由于β細(xì)胞主要富集于胰腺體尾部，DP術(shù)后即使非糖尿病患者也可能出現(xiàn)空腹胰島素和C肽水平降低[28]。研究發(fā)現(xiàn)，DP術(shù)后胰島 β 細(xì)胞數(shù)量減少的同時(shí)，其面積增大且ALDH1A3（乙醛脫氫酶1家族成員A3）表達(dá)上調(diào)。ALDH1A3在胰島中的高表達(dá)通常被視為β細(xì)胞功能衰竭的標(biāo)志，這些改變共同促進(jìn)了NODM的發(fā)生[29-30]

3.2胰島 ∝ 細(xì)胞數(shù)量減少 胰高血糖素主要由分布在胰腺體、尾部的 ∝ 細(xì)胞分泌[31]。在生理狀態(tài)下，胰高血糖素通過(guò)促進(jìn)肝糖原分解和糖異生作用維持血糖穩(wěn)態(tài)，構(gòu)成重要的低血糖防御機(jī)制[27]。正常情況下，葡萄糖攝人可抑制胰高血糖素分泌以預(yù)防高血糖[32-33]。然而，DP術(shù)后患者對(duì)葡萄糖刺激的胰高血糖素抑制反應(yīng)受損[34]。這種抑制缺陷聯(lián)合術(shù)后肝臟對(duì)胰高血糖素敏感性增強(qiáng)，可能在胰島素分泌不足的情況下協(xié)同導(dǎo)致高血糖狀態(tài)。

3.3殘余胰腺損傷研究表明，DP術(shù)中出血量增加及聯(lián)合脾切除術(shù)與NODM風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。手術(shù)出血量與胰腺質(zhì)地及病變區(qū)域血供密切相關(guān)，大量失血可誘發(fā)全身應(yīng)激反應(yīng)并導(dǎo)致殘余胰腺組織炎癥損傷[9]。此外，術(shù)中過(guò)量補(bǔ)液可能引起胰腺水腫和再灌注損傷[35]，這些因素均可損害殘余胰腺的內(nèi)分泌功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，脾臟 Hoxl1⁺ 干細(xì)胞具有分化為胰島細(xì)胞的潛能[36-37]。發(fā)育生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，脾臟間質(zhì)組織源自胰腺間質(zhì)，PTF1-p48 基因敲除小鼠雖缺乏外分泌胰腺，但其脾臟中存在功能性胰島并能維持正常血糖水平[38]。臨床研究證實(shí)，聯(lián)合脾切除的胰腺切除術(shù)患者較單純胰腺切除患者更易發(fā)生NODM[12，14，39]

圖1DP術(shù)后NODM的發(fā)病機(jī)制示意圖

Figure1 Schematic diagram of the pathogenesis ofNODMafterDP

3.4其他因素研究表明，炎癥相關(guān)細(xì)胞因子如IL-1β、TNF- α 和 IFN-γ 可抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌[40]。高表達(dá)IL-1R和IL-1β的胰島細(xì)胞可促進(jìn)β細(xì)胞凋亡[41]。臨床研究顯示，IL-1R、IL-1β和TNF- σ?α∝ 拮抗劑對(duì)2型糖尿病具有一定治療效果[42]。在DP術(shù)后胰瘺等慢性炎癥狀態(tài)下，升高會(huì)破壞胰島細(xì)胞中PDX-1（胰十二指腸同源框轉(zhuǎn)錄因子1）的正常定位[43]，而特異性抑制 IFN-γ 可恢復(fù)PDX-1的核定位。此外，炎癥反應(yīng)中表達(dá)的腎上腺髓質(zhì)素和vanin-1可能在DP術(shù)后NODM的胰島功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[44]

4DP術(shù)后NODM的診斷

DP術(shù)后NODM的診斷目前尚未形成國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但基于最新研究和臨床實(shí)踐可歸納以下核心診斷要素[45]。（1）血糖標(biāo)準(zhǔn)：需符合現(xiàn)行糖尿病診斷指南，基于術(shù)后血糖異常（空腹血糖 ?7.0mmol/L 或隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L等）；（2）胰腺外分泌功能評(píng)估：通過(guò)糞便彈性蛋白酶-1檢測(cè)或直接功能試驗(yàn)確認(rèn)外分泌胰腺功能不全[46]；（3）影像學(xué)檢查：采用超聲內(nèi)鏡、MRI或CT評(píng)估胰腺結(jié)構(gòu)及殘余功能；（4）自身免疫標(biāo)志物排除：需檢測(cè)谷氨酸脫羧酶抗體等以排除1型糖尿??；（5）輔助指標(biāo)：包括β細(xì)胞功能受損（如C肽水平降低）、腸促胰島素效應(yīng)減弱、脂溶性維生素（A/D/E/K）缺乏等[19.47]；（6）臨床特征整合：需綜合評(píng)估年齡、體質(zhì)量指數(shù)、胰腺切除范圍、術(shù)中失血量及脾切除史等手術(shù)相關(guān)因素。由于缺乏特異性生物學(xué)標(biāo)志物，NODM的確診需結(jié)合胰腺?lài)?yán)重?fù)p傷或切除病史，并排除其他糖尿病類(lèi)型。診斷過(guò)程應(yīng)整合動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)、胰腺功能檢測(cè)及影像學(xué)結(jié)果，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)識(shí)別和個(gè)體化管理。

5DP術(shù)后NODM的治療

DP術(shù)后NODM的治療需采取多學(xué)科協(xié)作模式，重點(diǎn)解決胰腺外分泌功能不全和營(yíng)養(yǎng)管理等關(guān)鍵問(wèn)題[48]雖然T3cDM被歸類(lèi)為繼發(fā)性糖尿病，但其治療方案應(yīng)基于個(gè)體病理生理特征進(jìn)行優(yōu)化[49]。胰島素治療目前仍是T3cDM的標(biāo)準(zhǔn)療法，其優(yōu)勢(shì)在于對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良患者的合成代謝作用。然而，針對(duì)存在外周胰島素抵抗的患者，需精細(xì)調(diào)整劑量以預(yù)防低血糖。值得注意的是，近期研究提示胰島素治療可能增加胰腺導(dǎo)管腺癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已有胰腺炎性病變的T3cDM患者應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益比[50]已有研究顯示口服降糖藥療效有限，多數(shù)患者最終需轉(zhuǎn)為胰島素治療[51]。但部分證據(jù)支持二甲雙胍在輕度高血糖患者中的應(yīng)用價(jià)值，其可通過(guò)改善外周胰島素敏感性和抑制肝糖輸出發(fā)揮作用[52]。目前仍需更多臨床研究來(lái)優(yōu)化T3cDM的藥物治療策略。

6展望

隨著DP術(shù)后患者生存期的延長(zhǎng)，長(zhǎng)期并發(fā)癥管理日益受到重視。當(dāng)前研究主要聚焦于NODM危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型，但對(duì)胰腺纖維化、脂肪浸潤(rùn)等關(guān)鍵病理變化的關(guān)注不足，且現(xiàn)有預(yù)測(cè)模型多缺乏影像學(xué)客觀指標(biāo)。剪切波彈性成像技術(shù)已在肝纖維化評(píng)估中廣泛應(yīng)用，其在胰腺組織密度和脂肪浸潤(rùn)定量分析中亦展現(xiàn)出良好應(yīng)用前景。未來(lái)研究可將剪切波彈性成像等無(wú)創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)整合至術(shù)前NODM風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。在治療領(lǐng)域，DP術(shù)后NODM的藥物干預(yù)、生活方式管理及患者教育等綜合治療方案正成為研究熱點(diǎn)。通過(guò)優(yōu)化治療策略，有望實(shí)現(xiàn)更好的血糖控制、生活質(zhì)量改善及生存期延長(zhǎng)。同時(shí)，降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也具有重要的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：阿拉帕提·外力負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文及修改論文；韓瑋負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章，提供基金支持并最后定稿。

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收稿日期：2024-11-10：錄用日期：2024-12-11本文編輯：邢翔宇引證本文：ALAPATIWL，HANW.Pathogenesisandclinicalmanagementofnew-onsetdiabetesmellitus afterdistalpancreatectomy[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1476-1480.阿拉帕提·外力，韓瑋.遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)后新發(fā)糖尿病的發(fā)病機(jī)制與臨床管理[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1476-1480