胰島素清除在代謝相關(guān)脂肪性肝病中的作用

關(guān)鍵詞：代謝相關(guān)脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝病；胰島素清除；癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子

Abstract： Withtherapid changes inlifestyle，the prevalenceof nonalcoholicfattyliverdisease（NAFLD）hasbecomeincreasingly severeinChina，andithasbecomeamajorpublichealthconcern.Withadeeperunderstandingof thisdisease，thelatest consensus statement haschanged the namefrom NAFLD to MAFLD，andthisupdated definition transitions froman exclusionbasedapproachtoaninclusiveframework，whichnotonlyimprovesclinicaldiagnosticaccuracy，butalsohighlights thekeyolef metabolicdisordersintheprogresionofNAFLD.Inrecentyears，thein-depthstudiesonthemechanismofcarcinoembryonic antigen-associatedcelladesionmolecule-ediatedinsulinclearancehavehiglightedtheimportanceofinsulincearancenthe development and progresionofNAFLD.Thisarticlereviews theresearchadvances intheroleofinsulinclearance inMAFLD.

KeyWords：MetabolicallAsociatedFattyLiverDisease；Non-alcohlicFattyLiverDiseas；InsulinClearance；Carcinoembryonic Antigen-associated CellAdhesion Molecule1

Researchfunding：ScientificResearchProjectofJiangsu Commissionof Health（Z2O20o3O）；BasicResearch PlanProjectof Suzhou2023（Medical AplicationBasic Research）（SKYD2023O75）；ResearchProjectofGusu HealthTalentand ProgramTalent （GSWS2023062）；ScienceandTechnologyPrograms ProjectofWuzhong District2023（MedicalandHealth Field）（wzyw2023010）;

ScienceandTechnology Development PlanofSuzhou 2O23（Basic Research-Medical Application Basic Research）GuidingProject （SKYD2023244）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種以肝細(xì)胞脂肪過(guò)度堆積（肝臟中脂肪含量 55% ）為主要特征的進(jìn)行性疾病，涵蓋非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化及肝癌等不同階段[1]。近年來(lái)，隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，尤其是高熱量膳食攝入的增加，NAFLD的患病率持續(xù)攀升，已成為全球最常見的慢性肝病，影響全球約 30% 的人口，預(yù)計(jì)到2040年其患病率將高達(dá) 55.7%^[2] 。近期，國(guó)際消化肝病領(lǐng)域的兩大權(quán)威期刊Gastroenterology和JournalofHepatology相繼發(fā)布共識(shí)聲明，建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liverdisease，MAFLD）[34]。新定義更加突出了代謝因素在疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。MAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及胰島素抵抗（insulinresistance，IR）脂質(zhì)代謝、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸-肝軸以及炎癥免疫因素等[5]。近年來(lái)，隨著對(duì)癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1（carcinoembryonic antigenrelated cellular adhesionmolecule1，CEACAM1）介導(dǎo)的胰島素清除分子基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)，胰島素清除減少在MAFLD進(jìn)程中的作用逐漸受到關(guān)注[6。本文旨在探討胰島素清除與MAFLD之間的關(guān)系，為闡明MAFLD的發(fā)病機(jī)制及藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

1胰島素清除概述

1.1胰島素清除的生理機(jī)制胰島素在胰腺β細(xì)胞中合成并分泌后，通過(guò)門靜脈循環(huán)首先到達(dá)肝臟。在肝臟中，胰島素經(jīng)由肝血竇毛細(xì)血管窗孔被輸送至肝細(xì)胞，并與內(nèi)吞受體結(jié)合后被清除。通過(guò)這一過(guò)程，約 50% 的胰島素在肝臟中被\"首過(guò)\"清除[7]。剩余的胰島素通過(guò)肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)，經(jīng)過(guò)體循環(huán)再次通過(guò)肝臟時(shí)，約25% 的胰島素被進(jìn)一步清除。體循環(huán)中的胰島素濃度約為門靜脈的1/3。進(jìn)入體循環(huán)的胰島素到達(dá)靶組織發(fā)揮作用后，通過(guò)內(nèi)化被清除。在靶組織中，約 25% 的內(nèi)源性胰島素被腎臟清除[8]，約 15% 的胰島素被骨骼肌和脂肪組織清除[7]。最終，殘留的胰島素進(jìn)人腎臟被消除。由此可見，肝臟是胰島素清除的主要場(chǎng)所。

1.2CEACAM1與肝臟胰島素清除CEACAM1最初在膽汁中被發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是人體消化道正常組織抗原而被稱為膽汁糖蛋白。CEACAM1是一種細(xì)胞表面跨膜蛋白，屬于高度糖基化的細(xì)胞黏附分子CEA家族成員，主要表達(dá)于上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，在骨骼肌細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中不表達(dá)[9]。

CEACAM1可被胰島素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體及其他酪氨酸激酶磷酸化，從而參與信號(hào)傳導(dǎo)[10]。CEACAM1在肝臟中高表達(dá)[11]。在肝臟中，CEACAM1通過(guò)胰島素受體酪氨酸激酶的磷酸化參與胰島素代謝和脂質(zhì)合成[12]。胰島素自胰腺β細(xì)胞脈沖式釋放后，導(dǎo)致門靜脈胰島素濃度急劇升高，激活肝細(xì)胞中胰島素受體酪氨酸激酶的磷酸化，進(jìn)而通過(guò)信號(hào)傳遞使底物CEACAM1發(fā)生磷酸化并轉(zhuǎn)化為活化形式。活化的CEACAM1促使門靜脈中的胰島素進(jìn)入肝細(xì)胞的網(wǎng)格蛋白小泡，并最終在溶酶體中被降解[13]。

2胰島素清除影響MAFLD的發(fā)生發(fā)展

近年來(lái)，多項(xiàng)臨床研究表明，胰島素清除率下降與肥胖及NAFLD密切相關(guān)[14-15]。肝硬化患者的肝臟對(duì)胰島素的清除能力顯著減弱[16]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，與非MAFLD組相比，MAFLD患者的胰島素清除能力下降的同時(shí)，高胰島素血癥也更為明顯[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高脂飲食喂養(yǎng)3周后，小鼠肝臟中CEACAM1水平降低，導(dǎo)致胰島素清除受損并出現(xiàn)高胰島素血癥，最終加劇肝脂肪變性。值得注意的是，CEACAM1基因突變小鼠可發(fā)生肝炎并出現(xiàn)橋接纖維化，這是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的主要特征[17]。由此可見，胰島素清除在MAFLD的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。

3胰島素清除影響MAFLD發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制

3.1胰島素清除與高胰島素血癥、IR多中心長(zhǎng)期臨床循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，MAFLD是一種與IR密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷[18]。IR被認(rèn)為是MAFLD進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和危險(xiǎn)因素，貫穿于MAFLD的整個(gè)病程[19-20]。IR的本質(zhì)是外周組織（如肌肉組織、脂肪組織及肝臟等胰島素靶組織）對(duì)胰島素敏感性降低，臨床主要表現(xiàn)為高胰島素血癥。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島β細(xì)胞代償性分泌增加的結(jié)果。然而，多項(xiàng)研究表明，肝臟胰島素清除受損是肥胖患者高胰島素血癥的主要原因[21-23]。更有直接證據(jù)表明，MAFLD患者的高胰島素血癥與胰島素清除受損密切相關(guān)[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CEACAM1磷酸化位點(diǎn)突變的小鼠會(huì)出現(xiàn)胰島素清除障礙并導(dǎo)致繼發(fā)性 IR^[24] 。相反，肝臟中CEACAM1的過(guò)表達(dá)可改善高胰島素血癥，提示過(guò)表達(dá)的CEACAM1可能通過(guò)促進(jìn)胰島素清除來(lái)改善IR狀態(tài)[25]。肝臟對(duì)胰島素的清除具有可調(diào)節(jié)性。動(dòng)物研究表明，肝臟胰島素清除率的降低是IR狀態(tài)下機(jī)體維持β細(xì)胞功能的早期穩(wěn)態(tài)機(jī)制[26]。同樣，基于胰島素在外周組織中對(duì)葡萄糖及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)發(fā)生IR時(shí)，肝臟胰島素清除率會(huì)適應(yīng)性降低以彌補(bǔ)靶組織對(duì)胰島素敏感性的下降，從而維持血液中胰島素的較高水平[27]。因此，IR/高胰島素血癥與胰島素清除減少之間互為因果，形成惡性循環(huán)。然而，也有學(xué)者認(rèn)為，支持“胰島素清除降低導(dǎo)致IR\"的臨床證據(jù)有限，而\"胰島素清除率降低是對(duì)IR狀態(tài)的一種適應(yīng)\"的觀點(diǎn)更被廣泛接受[6]

3.2胰島素清除與肝脂質(zhì)代謝現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，肝脂肪變性是MAFLD的主要特征，貫穿于其整個(gè)病程，而肝脂肪變性與其脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)受損密切相關(guān)。肝脂質(zhì)從頭合成是導(dǎo)致MAFLD發(fā)生的重要因素之一。研究顯示，高濃度胰島素可誘導(dǎo)肝脂質(zhì)從頭合成，這一過(guò)程與脂肪酸合成酶（fattyacidsynthase，F(xiàn)ASN）這一關(guān)鍵酶密切相關(guān)[28]。最新研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM1可與FASN發(fā)生交聯(lián)，從而抑制FASN的活性[29]。在生理?xiàng)l件下，胰島素脈沖式釋放使CEACAM1迅速磷酸化，加快肝臟對(duì)胰島素代謝的同時(shí)，大量磷酸化的CEACAM1可下調(diào)FASN酶活性，保護(hù)肝臟免受高胰島素水平帶來(lái)的潛在脂肪生成效應(yīng)。高脂飲食條件下，一方面，高脂肪通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 ∝ 依賴性下調(diào)CEACAM1，導(dǎo)致胰島素清除受損并出現(xiàn)高胰島素血癥，高胰島素血癥通過(guò)刺激食欲和棕色脂肪生成基因的表達(dá)，加劇肝脂肪變性；另一方面，當(dāng)CEACAM1下調(diào)幅度 560% 時(shí)（高脂肪攝入后約3周），其對(duì)FASN活性的負(fù)調(diào)控作用被消除，從而產(chǎn)生脂肪生成效應(yīng)[30-31]。反之，肝脂肪沉積也會(huì)影響肝臟對(duì)胰島素的清除作用[32]。在一項(xiàng)以大鼠肝細(xì)胞為研究對(duì)象的體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，高水平的循環(huán)游離脂肪酸（free fattyacid，F(xiàn)FA）降低了胰島素與其受體的結(jié)合和降解[33]，從而導(dǎo)致肥胖患者肝臟胰島素清除受損[34]。同樣，體內(nèi)試驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果[35]。此外，基于IR與脂質(zhì)代謝互為因果、相互影響的關(guān)系，胰島素清除受損也可能通過(guò)影響IR進(jìn)一步干擾脂質(zhì)代謝。

3.3胰島素清除與肝臟炎癥慢性炎癥是代謝性疾病的重要特征之一。肝臟炎癥的觸發(fā)因素可能來(lái)源于肝臟外部（如脂肪組織或腸道），也可能來(lái)源于肝臟內(nèi)部（如脂毒性、先天免疫反應(yīng)、細(xì)胞死亡途徑、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激）[36]。在MAFLD中，脂質(zhì)過(guò)度積累會(huì)導(dǎo)致脂毒性。一方面，脂毒性會(huì)引起線粒體功能障礙和電子傳遞鏈?zhǔn)軗p，從而導(dǎo)致活性氧（ROS）的積累；另一方面，ROS會(huì)進(jìn)一步損傷線粒體，加重MAFLD的病理進(jìn)程，最終形成惡性循環(huán)，誘發(fā)炎癥[36]。持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥性改變，加劇組織損傷，并促使MAFLD向MASH和肝纖維化進(jìn)展。研究表明，CEACAM1可通過(guò)與FASN交聯(lián)抑制其活性，減少高濃度胰島素介導(dǎo)的脂肪合成，從而降低脂毒性。從這一角度來(lái)看，高脂飲食引起的CEACAM1表達(dá)下調(diào)可能間接參與了肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展。此外，先天性免疫的激活會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞在肝臟中的浸潤(rùn)和積聚，從而加劇炎癥和組織損傷。例如，在肝損傷的早期階段，中性粒細(xì)胞通過(guò)形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱與其他促炎免疫細(xì)胞相互作用，推動(dòng)肝臟代謝性炎癥的發(fā)展[37]。而CEACAM1能夠調(diào)控粒細(xì)胞生成并延遲中性粒細(xì)胞凋亡，從而抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)[38-39]近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，CEACAM1可通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1依賴的T淋巴細(xì)胞活性，進(jìn)一步調(diào)控免疫反應(yīng)[40]。小鼠CEACAM1基因缺失會(huì)導(dǎo)致炎癥加劇以及骨髓細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化[41]。由此可見，CEACAM1具有潛在的抗炎作用，因此可以推測(cè)，肝細(xì)胞中CEACAM1表達(dá)的減少可能促進(jìn)MASH的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，總結(jié)胰島素影響MAFLD發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制見圖1。

圖1胰島素清除影響MAFLD發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制 Figure1 The mechanism of insulin clearance in the developmentofMAFLD

4小結(jié)與展望

在物質(zhì)生活日益豐富的今天，人類疾病多以代謝紊亂為基礎(chǔ)，以NAFLD為例，其新定義——代謝相關(guān)脂肪性肝病更加凸顯了代謝紊亂和代謝障礙在其進(jìn)展中的重要性。事實(shí)上，多項(xiàng)多中心的長(zhǎng)期臨床循證醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)，MAFLD是一種與高胰島素血癥密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷[42]。然而，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素分泌的代償性增加是高胰島素血癥的核心機(jī)制，而對(duì)胰島素清除與高胰島素血癥的關(guān)系關(guān)注較少。隨著研究的深人，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胰島素清除能力的下降可能早于胰島素分泌的增加，推測(cè)胰島素清除可能是代謝性疾病相關(guān)高胰島素血癥發(fā)生的初始因素。因此，本文聚焦于胰島素清除，通過(guò)探討其對(duì)IR、高胰島素血癥、肝臟脂質(zhì)代謝及肝臟炎癥的影響，闡明其在MAFLD發(fā)生發(fā)展中的重要作用。然而，胰島素清除在多大程度上影響MAFLD的具體機(jī)制仍不明確，有待未來(lái)更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著CEACAM1相關(guān)胰島素清除分子機(jī)制研究的不斷深入，有望為MAFLD、糖尿病、肥胖等代謝性疾病的治療開辟新的途徑。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱曉靜負(fù)責(zé)論文框架設(shè)計(jì)及撰寫；湯海林負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集與論文修改；周梁負(fù)責(zé)擬定寫作思路及圖片制作；石俊負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文撰寫。

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收稿日期：2024-11-09：錄用日期：2025-01-02本文編輯：朱晶引證本文：ZHUXJ，SHIJ，TANGHL，etal.Theroleofinsulinclearanceinmetabolicassociated fatty liverdisease[J].JClinHepatol，2025，41（7）：1414-1418.朱曉靜，石俊，湯海林，等.胰島素清除在代謝相關(guān)脂肪性肝病中的作用[J].臨床肝膽病雜志，2025，41（7）：1414-1418.