原發性膽汁性膽管炎合并干燥綜合征的危險因素分析及預測模型構建

Abstract：ObjectiveToinvestigate theriskfactorsassociatedwiththecoexistenceofSjgren’ssydrome（SS）inpatientswith primarybiliarycholangitis（PBC），andtodevelopandcomparediagnosticprediction models forthecomorbidityof the two conditions.MethodsAtotalof183patientsfirstdiagnosedwithPBCatTheFirstAfiliatedHospitalofSoochowUniversityfrom January2012toApril2O23were included.Theyweredividedintotwo groupsbasedonthepresenceorabsenceofSS：thosewith PBCalone （ n =96）and those with PBC accompanied by SS （ n =87）.Clinical manifestations，serological antibody results，and laboratory parameters were compared between the two groups. Continuous data were compared using the t -testorMann-Whitney U test，whilecategoricaldatawerecomparedusingthech-squaretestTeriskfactorsforthepresenceofSSinPBCwereidentified throughamultivariableLogisticregresionanalysis.Subsequently，anartificial neural network（ANN）modelandamultiple logisticregression（MLR）modelwereconstructed topredictthe presenceofSinPS.Thereceiveroperatingcharacteristiccurve was plotedin MedCalc，and the area under thecurve（AUC）was compared using the Delongtest.ResultsSerum IgG level （oddsratio [OR]=1.600 ， 95% confidence interval [CI]：1.364-1.876，Plt;0.001） was an independent risk factor，while serum totalbilirubin level wasan independent protective factor against the presence of SS inpatients withPBC.TheAUCsoftheANNmodelandtheMLRmodel diagnosing SS inPBC were0.919（95%CI：0.870—0.954） and0.896（95%CI：0.843—0.936），respectively，bothshowing good predictiveeffcacy，andthepredictiveeffcacyof the ANN model was significantly beter than that of the MLR model （ P=0.0192 ）.Conclusion Patients with PBC complicated by SS usually presentatanearlystage with mild symptoms during theirinitial medical consultation，whenearlydiagnosisandtreatmentare beneficialfortheirprognosis.Forpatients withPBCshowing highserum IgGlevelsatthefirstdiagnosisorconsultation，SS screening is necessary.

KeyWords：Primary Biliary Cholangitis；Sjogren’sSyndrome;Risk Factors

Research funding：Suzhou Basic Research Pilot Program（SSD2024033）；Suzhou Young Top Talent Program in Healthcare （GSWS2020018）

原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）是一種慢性膽汁淤積性肝病，特征為膽管上皮細胞肉芽腫性破壞及炎癥浸潤，最終引發膽汁淤積和肝纖維化[1-2]。干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）是主要累及淚腺和唾液腺等外分泌腺體的自身免疫性疾病。二者均屬于自身免疫性上皮炎范疇：前者多受累于膽管上皮細胞，而后者多受累于外分泌腺上皮[3-4]。

臨床預測模型用于評估疾病發生或預后風險。多因素邏輯回歸（multiLogisticregression，MLR）模型作為一種線性數學模型，對復雜的非線性相互作用建模效果有限；而人工神經網絡（artificialneuralnetwork，ANN）模型則是基于生物神經元信息處理機制構建的機器學習模型，可識別變量間非線性關聯及潛在交互作用一該技術最早應用于急性心肌梗死的診斷[5]。研究表明，ANN模型通過反饋自校正優化預測性能，其臨床預測精度優于MLR模型。

1資料與方法

1.1研究對象選取2012年1月—2023年4月在蘇州大學附屬第一醫院首次診斷為PBC的患者并進行隨訪，入組PBC患者診斷符合2009年美國肝病學會（AASLD）制定的診斷標準[6：（1）存在膽汁淤積的生化學證據，主要是ALP水平升高；（2）抗線粒體抗體（AMA）陽性；（3）組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞的表現。SS患者診斷符合2002年美國風濕病學會（ACR）制定的診斷標準7，同時滿足兩項標準者納入PBC合并SS診斷組。排除標準：（1）合并其他自身免疫性疾病的患者，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性硬化癥等；（2）其他肝損傷的患者，例如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、血吸蟲性肝病，以及藥物性肝損傷等疾病；（3）合并惡性腫瘤或心肺等其他系統嚴重疾病的患者；（4）臨床資料不全的患者。

1.2研究方法收集入組患者的臨床資料、臨床表現、實驗室檢查。根據是否合并SS對患者進行分組，分為PBC合并SS組和單純PBC組，分析兩組患者的一般資料、病史、臨床特征、實驗室檢查，以及PBC患者合并SS診斷的獨立影響因素。

1.3統計學方法選擇SPSS25.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以 表示，兩組間比較采用成組 Φ_t 檢驗，非正態分布的計量資料以 M（P₂₅～P₇₅） 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料兩組間比較采用 χ² 檢驗。篩選顯著因素后行多因素Logistic回歸分析。基于SPSS軟件構建ANN和MLR預測模型，通過MedCalc軟件繪制受試者操作特征曲線（ROC曲線），采用Delong檢驗比較兩模型ROC曲線下面積（AUC）差異。 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況及臨床特征比較共納入183例PBC患者，其中單純PBC患者96例，PBC合并SS患者87例。兩組患者的一般情況方面，單純PBC患者的病程長于PBC合并SS組（ Plt;0.001 ）；在臨床表現方面，PBC合并SS患者口干眼干、猖獗齲齒及腮腺腫大發生率顯著高于單純PBC組（ P 值均 lt;0.05 ），而單純PBC組皮膚鞏膜黃染、納差、失代償期肝硬化和消化道出血更常見（ P 值均 lt;0.05 ）。乏力、肝掌、蜘蛛痣等其余癥狀兩組間差異均無統計學意義（ P 值均 gt;0.05 ）（表1）。

2.2血清學抗體比較在PBC合并SS的患者中，其抗干燥綜合征A抗原（SSA）抗體及抗干燥綜合征B抗原（SSB）抗體陽性率高于單純PBC患者，差異均有統計學意義（ P 值均 lt;0.001 ），其余抗體的陽性率之間未見明顯差異（ P 值均 gt;0.05 ）（表2）。

表1PBC合并SS組與單純PBC組的一般情況及臨床特征比較 Table1Comparison of general and clinical characteristics betwen Group PBC combined with SS and Group PBC-only

2.3實驗室指標比較本研究中，單純PBC患者的血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（AIb）水平均低于PBC合并SS患者，差異均有統計學意義（ ξ_P 值分別為0.035、0.010）；在生化指標中，單純PBC患者的ALT、AST、ALP、GGT、血清總膽紅素（TBi）、C-反應蛋白（CRP）水平均高于PBC合并SS患者，差異均有統計學意義（ P 值分別為 0.009.lt; 0.001?0.001?0.043?lt;0.001?0.014） ；兩組患者相比，PBC合并SS患者血清免疫球蛋白 （Ig）G 水平明顯升高（ Plt; 0.001），而血清 IgM 水平明顯低于單純PBC患者（ P= 0.019），其余的實驗室指標均未見明顯差異（ P 值均gt;0.05）（表3）。

2.4多因素Logistic回歸分析通過單因素分析獲得PBC合并SS診斷的相關因素，排除具有診斷意義的變量及共線性較強的變量，排除混雜因素對實驗結果的影響。將上述各組比較差異具有統計學意義的因素作為自變量，以是否合并SS診斷為因變量，采用多因素Logistic回歸分析，結果表明，PBC合并SS診斷的獨立影響因素包括血清TBil及血清IgG（表4），其中血清TBil水平升高（ OR= 0.760，95%CI：0.700～0.811，P=0.005 為獨立保護因素，而血清IgG水平升高 OR=1.600，95%CI=1.364～1.876，Plt;0.001 為獨立危險因素。

2.5MLR模型及ANN模型的建立 根據多因素Logistic回歸分析，得到了與PBC合并SS診斷的相關因素并建立了MLR模型。研究以單變量邏輯分析篩選出的自變量為輸入層數據，以是否合并SS診斷為輸出層，同時建立了ANN模型。分析證實血清IgG水平升高是PBC合并

表2PBC合并SS組與單純PBC組的自身陽性抗體比較 Table2 Comparison of autoantibodies between Group PBC combined with SS and Group PBC-only

注：ANA，抗核抗體;CENP-B抗體，抗著絲粒蛋白B抗體;AMA-M2，抗線粒體抗體M2型;SP100抗體，抗核點蛋白100抗體；LKM1抗體，抗肝腎微粒體抗體1型；LC1抗體，抗肝細胞溶質1型抗體；GP210抗體，抗核孔復合體糖蛋白210抗體；SLA抗體，抗可溶性肝抗原抗體。

SS的獨立危險因素（Logistic回歸及ANN變量重要性均示首要影響因子）圖1）。

2.6MLR模型及ANN模型的效能比較使用MedCalc軟件繪制了2個預測模型的ROC曲線，并通過比較AUC和2個模型的基本參數（敏感度、特異度和約登指數）對模型預測效能進行評估（圖2）。結果顯示，2種診斷預測模型的預測價值都較高，其中MLR模型的AUC值為0.896，最佳切點處所對應的敏感度 75.90% ，特異度87.50% ，約登指數0.6336；ANN模型的AUC值為0.919，最佳切點處所對應的敏感度 83.90% ，特異度 87.50% ，約登指數0.7141（表5）。兩者AUC值均 gt;0.85 ，提示ANN模型和MLR模型在預測PBC患者是否合并SS診斷上均有較好的區分度。此外，本研究應用Delong檢驗來比較兩種預測模型的AUC的差異，2種模型的AUC值差異有統計學意義（ P=0.019 2 ），提示ANN模型的診斷效能優于MLR模型。

表3PBC合并SS組與單純PBC組的實驗室指標比較 Table 3Comparison of laboratory parameters between Group PBC combined with S

注：WBC，白細胞;PLT，血小板;LYM，淋巴細胞;NEUT，中性粒細胞;CRE，肌酐;TG，甘油三酯;TC，總膽固醇;LDL，低密度脂蛋白;ESR，血細胞沉降率;PT，凝血酶原時間;INR，國際標準化比率;C3，補體3;C4，補體4。

圖1ANN模型的自變量重要性分析

Figure1 Analysisof independent variable importancein ANN models

圖2ANN模型和MLR模型的ROC曲線 Figure2ComparisonofROCcurvesbetweenANNand MLRmodels

表4PBC患者合并SS的影響因素分析 Table 4Regressionanalysis of potential influencing factors forconcomitant SS diagnosis in patients with PBC

表5PBC患者合并SS的兩種預測模型的基本參數比較 Table 5Comparison of key parameters between two predictive modelsfordiseaseinpatientswithPBCwithconcomitantSS

3討論

本研究183例入組患者中，PBC合并SS者共87例（ （47.54%） ），與既往文獻報道比例相似[8]，提示兩種疾病臨床共現率較高。兩組患者均以女性為主，性別比差異無統計學意義。本研究男女發病比例分別為 1：20.8 和 1：12.7 ，較既往研究更低，可能與研究設計差異有關，具體體現在：（1）本研究為單中心橫斷面設計，樣本量限制可能導致比例波動；（2）亞洲人群自身免疫性疾病性別分布或存在地域特異性，需通過大樣本多中心研究驗證。

PBC患者的早期臨床表現包括乏力、瘙癢等癥狀。當出現膽汁淤積、肝酶升高等血清學指標改變時，患者往往出現皮膚鞏膜黃染、腹脹等表現[9]。對于已經進展至肝硬化的PBC患者，其臨床表現與其他病因導致的肝硬化癥狀類似；文振華等[10]研究證實合并SS的PBC患者的Child-Pugh分級更低，肝硬化的發生率也更低。本研究發現單純PBC的患者首次診斷時，皮膚鞏膜黃染、納差的發生率明顯高于合并SS的PBC患者。由于PBC的病程長且起病隱匿，部分患者直至出現消化道出血等失代償期肝硬化的臨床表現才入院就診，此時多已進展至晚期，生存期明顯縮短[1]。在PBC合并SS的患者中，相比于單純PBC患者，前者早期可能已經出現口干眼干、腮腺腫大等典型癥狀，病程早期即入院就診，可以及時地進行PBC的篩查，早期就診并使用熊去氧膽酸治療可使 PBC 的病程進展延緩，患者的預后更好[12]。Sun等[13]和Floreani等[14]研究認為，即使合并患有其他自身免疫性疾病，也并不能影響PBC的疾病進程。對于單純PBC患者，首次就診時更容易出現皮膚鞏膜黃染癥狀，這與血清TBil水平密切相關，提示其肝臟生化指標基線水平更高；既往研究多次證明PBC合并SS患者相較于單純PBC患者病情輕微，肝臟生化指標較低，不僅在合并SS患者中，在合并其他自身免疫性疾病的PBC患者中，研究也證實單純患PBC患者肝損傷更明顯[12-13];但有些研究與此結論相反，Liu等[15]研究認為同時合并其他自身免疫性疾病的PBC患者其肝損傷更嚴重，預后也更差。

肝穿刺活檢是PBC患者診斷的金標準，但鑒于其有創性及操作風險，臨床中多采用血清學生物標志物聯合生化指標進行無創診斷。血清學抗體包括AMA和ANA，其余包括GP210抗體和SP100抗體，GP210抗體比SP100抗體更具有特異性，后者可在不同的結締組織病中觀察到。Wesierska-Gadek等[16研究認為，GP210抗體和SP100抗體與疾病預后有關，但仍有待更大樣本、更多中心的研究證實。該研究同時也證實AMA-M2抗體的陽性率在PBC患者中可達 90%～95% ，且具有很強的特異性，而在普通人群中，AMA的陽性率 lt;1% 。HK1（抗已糖激酶1）和KLHL12（抗Kelch樣12）抗體是新近發現的針對PBC的自身抗體（特異性 gt;95% ），相較于GP210抗體和SP100抗體更敏感，但臨床上尚未推廣使用該類檢測[17]

PBC患者疾病嚴重程度的評估主要基于血清學指標、超聲結果和肝硬度測量，有時也可采用侵人性的檢查[18]。PBC患者的肝組織病理學表現為膽汁淤積，血清ALP與GGT水平可反映其嚴重程度，而AST和ALT水平高低則反映肝臟的炎癥程度。本研究中單純PBC的患者ALP、GGT、AST和ALT水平均高于PBC合并SS患者，反映了前者首次就診時膽汁游積程度常高于后者，提示了不良預后發生的可能[19]。在本研究中，人組患者的TBil水平是PBC患者合并SS的獨立保護因素，這證實單純PBC患者首次就診時血清TBil水平較PBC合并SS患者明顯增高，也反映了其首次就診時膽管梗阻癥狀可能更突出。Ig對于判斷PBC患者的病情輕重有重要意義，既往研究證實 IgM 水平升高是PBC患者的血清學特征之一，目前研究普遍認為機體免疫耐受的破壞以及免疫功能的紊亂，是患者出現 IgM 水平升高的可能機制[20，而血清 IgG 水平的升高則是SS患者的血清學特征之一，高IgG血癥在既往研究中被認為是SS患者預后不良的預測因素之一[2I]。本研究中，PBC合并SS的患者在首次診斷時，血清 IgG 水平較單純PBC患者明顯增高，提示臨床醫生對PBC患者進行診治時，可關注血清IgG水平，如果偏高，則有必要進行SS診斷的排除。

診斷預測模型可通過分析海量數據實現精準判斷，目前有多種預測模型獲得了臨床醫生的重視。MLR模型和ANN模型目前在臨床中受到了許多關注，其中ANN模型因自身的性能特點，在疾病診斷中具有更大的意義[22]。本研究展示了兩者對PBC合并SS診斷的ROC曲線：2種模型AUC均 gt;0.85 ，提示預測價值較高；而ANN模型的預測效能顯著優于MLR模型。基于此，建議臨床推廣ANN模型用于PBC合并SS的早期篩查。需注意的是，ANN模型的診斷效能受樣本量影響，本研究為單中心小樣本研究，且入組患者均為住院患者，數據分布過于單一，提示患者的選擇可能存在偏倚，未來需通過多中心大樣本研究進一步驗證。

倫理學聲明：本研究于2022年10月15日經由蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審批，批號：2023-097。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳樹、陳潔負責收集數據，資料分析和撰寫論文；常新負責指導論文撰寫；武劍負責課題設計及最后定稿。

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收稿日期：2025-02-24：錄用日期：2025-03-17本文編輯：王亞南

引證本文：CHENS，CHENJ，CHANG X，etal.Risk factorsandpredictionmodelsforprimarybiliarycholangitiscomorbidwith Sjogren’s syndrome[J].J Clin Hepatol，2025，41（7）：1344-1350.

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