炎癥性腸病合并自身免疫性肝病

Abstract：The coexistence of inflammatory boweldisease（IBD）andautoimmune liver disease（AILD）hasgained increasing atentioninclinical practice，andthereare significantincreasesintheprevalenceratesofautoimmune hepatis（AIH），priary sclerosing cholangitis（PSC），andAIH-PSCoverlapsyndrome among the patients with IBD.Several pathogenic mechanismsare shared between IBDandAILDs，including geneticsusceptibility，dysregulationofthegut-liveraxis，immune imbalance，and abnormalbileacidmetabolism.TheECCOguidelinesrecommendthatpatientswhoaresuspectedofIBDandreceivenotreatment shouldundergoaseriesof liver function tests，including alanineaminotransferase，alkaline phosphatase，gamma-glutamyl transferase，and totalserum bilirubin，aswellasregularrexaminations during follow-up.WhileIBD-AILDpatients haveunique clinicalfeatures，thereisstillalackofuifieddiagnosisand treatmentguidelinesforthiscomorbidity，andtheselectionof therapeuticgoaloftenentailsacarefulbalancebetweentheintestinaltractandtheliver，requiringinterdisciplinarycolabration andcombined therapiesbasedonpathogenesis.Futureresearchshouldfocusonthedynamicregulatorynetworksof thegut-liver axis to develop innovative intervention strategies that ensure both efficacy and safety.

KeyWords：Autoimmune Diseases;Inflammatory Bowel Disease; Therapeutics

Research funding：Health Research amp; Special Projects Grant of China（2O1502005）

1背景與流行病學

由遺傳、環境、免疫因素等相互作用引起的慢性復發性腸道炎癥性疾病[1]，主要包括克羅恩病（crohn disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC）。盡管IBD患者多在炎癥性腸?。╥nflammatoryboweldisease，IBD）是一組

20～35歲出現癥狀，但可見于老年人群[2]。根據全球疾病負擔研究，2021年，中國的IBD患者達到了168077例，其中新發病例數24941例，死亡病例數5640例。預計到2035年，中國IBD年齡標準化發病率將繼續上升[3]。

IBD不僅累及胃腸道，還可能累及全身多個其他器官。胃腸道外器官受累通常被稱為IBD的腸外表現（extraintestinalmanifestation，EIM）。高達 50% 的患者病程中可能出現腸外表現，包括肝膽疾病、關節病、代謝性骨病，以及眼、皮膚、神經疾病等[4]。不同器官EIM的發生率存在差異，這些表現可能在IBD確診前或確診后出現。EIM會顯著影響IBD患者的生活質量，有時甚至比腸道病變本身的影響更為嚴重[5]。

IBD與自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease，AILD）的共存現象在臨床中日益受到關注。AILD是一類以肝臟和膽道系統受累為主的慢性疾病，其發病機制被認為與自身免疫相關，主要包括以下3種類型：自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）6原發性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）[7]和原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）[8]。由于這類疾病具有發病率低、病因不明且符合相同診斷標準的患者間存在高度異質性等特點，在臨床診治方面面臨重大挑戰[9]。

在IBD的成人患者中，AIH的患病率低于 0.5% ，兒童和青少年的患病率較高。在患有IBD的青少年中，UC患者AIH的比值比（odds ratio，OR）為8，CD患者為 4^[10] 。有研究顯示， 1.5%（6/406） 的UC患者合并PSC，是最常見的EIM^[11] 。另一項基于磁共振胰膽管成像的研究發現，2.2%（7/322） 的 IBD 患者被診斷為合并 PSC^[12] 。在一項意大利兒童IBD患者隊列研究中， 6.8%（46/677） 合并AILD，其中單獨AIH、單獨PSC和AIH-PSC重疊綜合征的患病率分別為 0.44%.4.1% 和 2.2%^[13] 。PBC 與IBD關聯性相對較弱，但近年來也有越來越多的證據支持PBC與IBD之間存在相關性，PBC合并IBD的個案報道也呈增加趨勢[14]。在一項基于本院住院患者的隊列研究中，與沒有IBD的患者相比，IBD患者的 AIH（OR=4.87，95%CI：1.20～ 19.71， P=0.03 和PSC （OR=112.28，95%CI：53.88～233.98， Plt;0.01 ）的風險明顯增加，然而PBC的風險沒有顯著差異（OR=1.60，95%CI：0.67～3.86，P=0.29）^[15]_Ω 。同時，在PSC患者中，IBD患病率也顯著升高，在PSC診斷時合并IBD的比例高達50%，確診10年后IBD共病率升至80%[16]

2發病機制的交叉與共性

IBD與AILD在遺傳易感性、腸道-肝臟軸調控、免疫失衡及膽汁酸代謝異常等方面存在顯著的機制交叉。

人類白細胞抗原（humanleukocyteantigens，HLA）是啟動免疫反應的識別分子，HLA基因型的多態性可增加自身炎癥性疾病的發生風險。在CD患者中，攜帶HLA-A2、HLA-DR1和HLA-DQw5的個體EIM風險升高;在UC患者中，HLA-DR103、HLA-B58和HLA-B27與EIM風險增加相關[17];HLA-B8/DR3與PSC明確相關[18]。PSC與UC的遺傳相關性顯著高于PSC與CD的相關性[19]。全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS）是一種強大的工具，用于研究疾病之間在共享遺傳背景方面的相似性。正向孟德爾隨機化分析顯示，遺傳預測的IBD與PBC風險增加顯著相關[20]。IBD與PBC之間存在10個共享單核苷酸多態性和9個功能基因[14]。

腸道和肝臟之間存在緊密的雙向關系，門靜脈血從腸道流向肝臟，而膽汁和膽管則從肝臟通向腸道，這種雙向通訊使肝臟能夠影響腸道微生物群的組成，而微生物群同樣可以影響肝臟健康[2I]。IBD患者存在菌群失調現象，具體表現為細菌多樣性降低以及某些致病性細菌的組成增加，這可能會加劇免疫反應。PSC患者的菌群失調與僅患IBD的患者不同，其特征是腸球菌屬、梭桿菌屬和乳桿菌屬顯著富集[22]。PSC-IBD患者中韋榮球菌屬的豐度顯著增加[23]。另一項研究也描述了PSC-IBD患者與僅患UC的患者相比，細菌多樣性降低且微生物特征發生顯著變化[24]。PSC-IBD患者體內的羅斯菌屬、腸球菌屬和鏈球菌屬比僅患UC的患者更豐富[25]

腸道炎癥可能會導致隨后的肝臟炎癥。例如，肺炎克雷伯菌可能會破壞腸上皮屏障并引發細菌移位。將PSC-IBD患者的糞便微生物群移植到無菌小鼠體內后，會導致小鼠肝臟中的輔助性T細胞17（Thelpercell17，Th17）被激活。對小鼠腸系膜淋巴結進行細菌培養，分離出了肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌和雞腸球菌，這些細菌在PSC患者中經常被檢測到。因此，肺炎克雷伯菌可能在誘導肝臟Th17介導的免疫反應后，進而引發肝膽管損傷[26]。這些肝膽管損傷在經過抗生素治療后可以得到減輕，這表明致病性微生物群在腸道屏障功能障礙和肝臟炎癥中的作用[27]

IBD與AILD均屬于免疫介導的疾病，發病機制涉及先天免疫和適應性免疫的紊亂。膽管上皮細胞對于維持膽管黏膜穩態至關重要，膽管細胞擁有由Toll樣受體組成的先天免疫系統，并且不斷與從腸道循環而來的病原體相關分子模式相互作用[28]。在IBD患者中，膽管細胞可能會暴露于從發炎的腸道釋放出的更多脂多糖或其他抗原中，從而觸發Toll樣受體介導的信號傳導。IBD^[29-30] 與AILD[31]患者中均存在Th17過度活化及 Treg功能抑制。IBD與PBC也存在交叉自身抗體，如抗核抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體，PSC患者中存在核周抗中性粒細胞胞漿抗體可能反映了針對腸道抗原的重疊通路[32]

膽汁酸是代謝和免疫系統的重要調節因子。膽汁酸信號傳導涉及一系列受體，包括膜結合的G蛋白偶聯受體（membrane-bound G protein-coupled receptor 5，TGR5）33」和核受體法尼醇X受體（nuclear receptor farnesoid X receptor，FXR）[34]。膽汁酸可作為FXR和TGR5的配體，是膽汁酸穩態以及免疫調節的重要調節因子。TGR5單核苷酸多態性rs11554825與PSC和UC密切相關，提示TGR5參與PSC-IBD的發病機制[35]。FXR在調節膽汁酸、脂質和葡萄糖穩態以及調節腸道內的炎癥反應、屏障功能和防止細菌移位方面起著關鍵作用[36]。FXR的激活可預防化學物質誘導的腸道炎癥，改善結腸炎癥狀，抑制上皮通透性增加，并減少杯狀細胞的丟失。此外，FXR激活還可抑制體內小鼠結腸黏膜以及體外不同免疫細胞群體中促炎細胞因子的產生[37]（圖1）。

圖1IBD與AILD發病機制的交叉及共性示意圖 Figure1 Schematicdiagramoftheoverlapand commonalitiesinthepathogenesisof IBDand AILD

3臨床特征與診斷挑戰

歐洲克羅恩和結腸炎組織指南推薦，對于疑似IBD且未經治療的患者，應進行一組基本的肝功能檢查，包括ALT、ALP、GGT和總血清膽紅素檢查，并在后續隨訪期間定期復查。

AIH的表現形式多樣，從隱匿性、無癥狀的肝酶升高到暴發性肝衰竭不等。根據自身抗體情況，AIH分為1型和2型兩種類型。1型在成人中更為常見，尤其是女性，與抗核抗體、抗平滑肌抗體以及抗肌動蛋白抗體水平升高有關[38]。2型主要發生于兒童，臨床表現更為嚴重，需要長期治療。對于2型AIH，抗肝腎微粒體抗體1型和抗肝細胞質抗體較為常見[39]。此外，診斷依據包括氨基轉移酶、血清免疫球蛋白 G（IgG） 水平升高以及界面性淋巴漿細胞肝炎。目前常用的診斷標準是國際自身免疫性肝炎小組（IAHG）的AIH簡化診斷標準。根據自身抗體、IgG、組織下表現、肝炎病毒陰性，累計得分 ?6 分提示可能為AIH， 37 分可確診 AIH^[40] 。然而，該評分系統在IBD人群中尚未得到驗證，因為在IBD患者中，自身抗體經常被檢測到，而且在AIH和PSC患者中均存在，使得這些抗體的診斷價值降低[41]。有研究表明，與單純患有AIH的患者相比，AIH-IBD患者發病年齡更小，更有可能對治療產生耐藥性，死亡或接受肝移植的發生率更高[42]

對于IBD患者，如果膽汁淤積性肝功能指標持續升高，并伴有膽汁淤積癥狀，如瘙癢或明顯的肝門淋巴結腫大，應采用高質量磁共振胰膽管造影檢查以排查PSC。典型特征為膽管狹窄，并排除繼發性硬化性膽管炎的病因[43]。一項瑞士IBD隊列研究確定了UC患者合并PSC的危險因素，包括診斷時為非吸煙者、有闌尾切除史、男性以及廣泛結腸炎[44]。與普通IBD患者相比，PSC-IBD患者具有獨特的臨床特征。PSC-IBD患者通常以男性為主，更常出現廣泛結腸炎、直腸豁免和倒灌性回腸炎等特征，此外，右半結腸炎癥更為常見[45]。PSC-IBD患者患結直腸癌的風險顯著高于僅患IBD的患者，因此，強烈建議從PSC-IBD診斷時起，即使肝移植后，每年應嚴格進行結腸鏡檢查，以便早期發現結直腸癌[46]。

PBC通常無癥狀，或伴有非特異性癥狀，如疲勞和瘙癢。診斷依據是檢測到高度特異性的抗線粒體自身抗體。肝功能檢查通常顯示膽汁淤積模式，其特征是GGT和ALP水平升高，組織學特征為非化膿性破壞性膽管炎[47]

此外，部分AIH患者可能同時伴有PSC的特征，對于符合IAHG制定的AIH診斷標準的患者，若出現PSC特征性的膽管造影改變，即膽管樹呈局灶性狹窄和擴張，則應診斷為AIH-PSC重疊綜合征[48]。在IBD患者中，AIH-PSC或AIH-PBC等重疊綜合征可能比單純的IBD伴AIH更為常見。

4治療策略的協同與矛盾

AIH-IBD的治療建議按照歐洲肝病學會指南的推薦，使用糖皮質激素進行誘導緩解，硫唑嘌呤是標準維持緩解藥物，通常在生化指標有反應后2周開始使用。對于正在接受其他免疫抑制療法的IBD患者，應考慮改用或加用硫嘌呤類藥物進行治療。嗎替麥考酚酯或巰嘌呤是二線治療選擇，英夫利昔單抗對難治性疾病也可能有效[49]。熊去氧膽酸 15～20mg?kg^-1?d^-1 可能改善PSC患者的肝臟生化指標，但對疾病進展并無改善作用。多項回顧性研究對維多珠單抗進行了評估，但目前尚未證實其對PSC有明確益處。同樣，阿達木單抗和英夫利昔單抗對PSC的生化指標也無改善?？股睾涂估w維化藥物也未顯示出獲益。對于瘙癢的管理，可考慮使用苯扎貝特[5]。目前也有臨床研究表明，FXR受體激動劑能夠改善PSC患者膽汁淤積和細胞損傷相關的肝生化指標及生物標志物，具有良好的應用前景[50]。在兒童PSC-IBD患者隊列中，萬古霉素可顯著提高PSC-IBD患者的臨床及內鏡緩解率[51]。在一項IBD-PBC患者隊列研究中，6例IBD-PBC患者使用熊去氧膽酸1年，肝生化指標均得到改善[47]。AILD患者存在進展為終末期肝病的風險，也需要考慮肝移植評估。

5小結與展望

IBD患者AILD患病風險增加，需進行基本的肝功能檢查和監測。AILD患者IBD患病風險增加，建議篩查糞便隱血及鈣衛蛋白，必要時行結腸鏡評估。IBD與AILD的共存機制復雜，涉及遺傳、免疫和微生物組的交互作用等。IBD-AILD患者存在獨特的臨床特征，但目前缺乏針對共病的統一診療指南，治療目標常需在腸道和肝臟間權衡，亟需跨學科協作和基于發病機制的聯合療法。未來研究應聚焦于腸-肝軸的動態調控網絡，開發兼顧療效和安全性的新型干預策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：孫穎昊負責設計論文框架，起草論文；錢家鳴負責對文章內容作批評性審閱，指導文章方向及最后定稿。

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收稿日期：2025-04-21：錄用日期：2025-05-30本文編輯：王亞南

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